1 ALK company presentation Depigoid Anlisis documentacin clnica

1 ALK company presentation Depigoid Análisis documentación clínica Medical Affairs ALK-Abelló, S. A.

2 ALK company presentation Concepto Productos Estandari zación Conclusio nes Documen tación EU CTR Publicacio nes

3 ALK company presentation Concepto Vacuna terapéutica individualizada estandarizada biológicamente en unidades HEPL/ml equivalente (DPP: 1 DPP es el resultado de depigmentar y polimerizar un HEPL). Se prepara con extractos alergénicos despigmentados (patente de LETI) polimerizado con glutaraldehído* y adsorbido en hidróxido de aluminio. *La despigmentación es un proceso previo a la polimerización, consistente en un tratamiento suave con ácido posterior diálisis para remover el material no alergénico y purificar el extracto. Posteriormente se realiza la polimerización con glutaraldehído, de forma que se reduce la alergenicidad y se mejora la seguridad

4 ALK company presentation Productos Depigoid+ Amplio rango de alérgenos: Ácaros, pólenes, epitelios, hongos Depigoid FORTE Incluye 3 extractos: mezcla de gramíneas a 3000 DPP en Depigoid+ este extracto está a 1000 DPPD. pteronyssinus Dermatophagoides mezcla a 300 DPP - en Depigoid+ estos 2 extractos están a 100 DPP- Sin estudios dosis-respuesta se pueden subir y bajar concentraciones sin criterio científico Depigoid Duo Mezclas de 2 alérgenos 2 pólenes 2 ácaros "1 polen +1 ácaro" La EMA contraindica la mezcla de alérgenos perennes y estacionales sin matices Depigoid 3 Mezcla de 3 alérgenos: Gram + Olea + Cupressus Gram + Olea + Parietaria Gram + Olea + Salsola Gram + Olea + Chenopodium Ningún estudio demuestra eficacia en mezclas de más de 2 alérgenos

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6 ALK company presentation Estandari zación No valoran: • Contenido proteico • Perfil alergénico • Alérgenos individuales Esta dosis-respuesta no se refiere a respuesta clínica, sino a respuesta cutánea (tamaño pápula) como explican luego De acuerdo a la información contenida en la Guía Farmacoterapéutica de Inmunoterapia (SEAIC): Los estándares biológicos de referencia se basan en la actividad alergénica total de acuerdo a los criterios de la EMA y la Academia Americana. Con este fin se estandariza sus extractos de referencia in vivo mediante bioensayos dosis-respuesta y las nuevas preparaciones de extractos alergénicos se comparan con estos extractos de referencia mediante ensayos de bioequivalencia in vitro. Depigoid está estandarizado biológicamente en unidades HEPL/ml equivalente (DPP/ml). “Se define que la actividad de un extracto es 10 HEP (Histamine Equivalent in Prick testing) por ml cuando produce una reacción cutánea del mismo tamaño que la que produce una solución positiva de referencia constituida por histamina 54, 3 mmol/l (dihidroclorhidrato de histamina a 10 mg/ml), cuando ambas soluciones se administran usando la misma técnica (prick test) en un mínimo de 20 individuos clínicamente alérgicos frente al extracto alergénico correspondiente” La unidad 10 HEPL se basa en la cantidad de preparación de referencia interna (PRI) que produce in vitro el 50% de inhibición de unión a Ig. E específica, usando el método REINA-competición, y en la experiencia de su uso clínico” Estandarización biológica. Admisible en los años 80, inadmisible hoy día Esto es incompatible con la Medicina Basada en la Evidencia (EBM). Sólo compatible con la Medicina Basada en la Experiencia (Ex. BM)

7 ALK company presentation Documen tación El análisis de la documentación se basa en dos puntos: Base de datos de EECC europea (EU Clinical Trials Register) Publicaciones El análisis en ambos casos se basa en estudios DCP, dado que serían los únicos relevantes para demostrar eficacia. En algún caso se ha incluido algún EPA si se considera relevante (por ejemplo, por tamaño muestral). Un dato importante a considerar es que muchos EECC se hicieron por NOVARTIS en la época en que esta compañía comercializó Depigoid (sobre todo en Alemania)

8 ALK company presentation Gram/Phleum: 1 estudio: el informe no corresponde con el EC 2 estudios: resultados no disponibles a pesar de ser de 2007 y 2010 EU CTR 3 estudios: no diferencias significativas en el end-point 1 estudio: RL (Málaga). Publicado Abedul: 1 estudio: el informe no corresponde con el EC f e de ia c ica 2 estudios: diferencias significativas en el end-point l e niv 1 estudio: a 5 años (3 tratamiento +2 seguimiento) m /a 17 EECC DCP registrados ar os Ac ta ria a le O G ra Pa rie be du lm ix ul ed Ab /P hl eu m Estudios DCP ra m G jo a Dividen la muestra , b en 2 grupos para ver mejores resultados: d a diferencias años 2 y 3. No en el 1 ni en 4 y 5 id. Mono. S: l i ab Co. S: no diferencias ningún año. r e l No diferencias significativas en los años 4 y 5 8 7 6 5 4 3 2 1 0 to a Gram/Abedul en mix: 1 estudio: el informe no corresponde con el EC u B Olea: 2 estudios. Resultados no disponibles a pesar de ser de 2006 y 2007 Parietaria: 1 estudio. Resultados no disponibles a pesar de ser de 2007 Acaros: 2 estudios: 1 rechazado por el CEIC y otro en DA no significativo (publicado)

9 ALK company presentation EU CTR 2 estudios abiertos randomizados 1 de seguridad pauta rush 1 con Depigoid 3 (Gra/Ol/Sal), prematuramente finalizado. No se sabe la causa Estudios observacionales: 7 estudios Estandarización biológica: 18 estudios

ALK company presentation 10 Seguridad: 1 estudio Dpt (modificado vs no modificado) 1 estudio: Phleum (2 concentraciones) Publicaciones Eficacia: 4 estudios ácaros: 2 con 66 y 64 pacientes: diferencias significativas en el end-point (síntomas y medicación). Hechos en España. 1 estudio sobre DA (168 pacientes): diferencias no significativas en el SCORAD. Solo hay diferencias en el subgrupo con SCORAD > 50 (más graves). 12 10 8 6 4 2 0 1 asociado a Omalizumab (140 pacientes) diferencias en el score combinado gracias a los síntomas, no hay diferencias en medicación 6 estudios pólenes: 1 de abedul con 61 pacientes. Diferencias en el is ná lis da Vi -a al M et a C ac ia ic Ef Se gu rid ad score combinado gracias a medicación, no diferencias en síntomas. 1 de mezcla árboles (184 pacientes): Diferencias en el score combinado gracias a medicación, no diferencias en síntomas. 2 Phleum: 1 de 195 pacientes con diferencias en ela 1ª EP pero no en la 2ª EP. Otro en RL (Málaga) con buenos resultados. Estudios DCP 1 Gram/Abwedul mix: 285 pacientes, diferencias significativas en score combinado. 1 Salsola con diferencias variable principal. Hecho con el grupo de Zaragaoza

ALK company presentation 11 Publicaciones Cal. Vida: 1 estudio (53 pacientes, Dactylis+Olea). Diferencias en 5 de 7 dominios del RQLQ. Meta-análisis: Resultado significativo en el score combinado pero: Heterogeneidad del 97% 12 10 8 6 4 2 0 i s on te n ste is ná lis da Vi -a al M et a C ac ia ic Ef Se gu rid ad El score combinado que usan no es el recomendado por la EAACI Estudios DCP c n i 1 estudio observacional retrospectivo en 2927 niños iyaadolescentes. RS en el 1, 6% de los niños y el ac 0, 8% de los adolescentes c i ef , d a d ili b ra e l to a en u B

12 ALK company presentation Conclusiones Se trata de un producto con buen perfil de seguridad, pero con un nivel bajo de eficacia o, al menos, con resultados inconsistentes. Parece que, salvo los EECC realizados por NOVARTIS, publican sólo aquellos estudios con buenos resultados y omiten aquellos con resultados deficientes.