Interaes Farmacolgicas entre os antiretrovirais e os imunosupressores

Interações Farmacológicas entre os antiretrovirais e os imunosupressores Fabio Luis Nascimento Nogui Medico Infectologista UNIFESP/EPM fabioluis@crt. saude. sp. gov. br

Imunosupressores utilizados em transplante l l Glicocorticóide Agentes antilinfoproliferativo Azatioprina Mofetil de Micofenolato Inibidores de calcineurina Ciclosporina A Tacrolimus Outros Anticorpos antilinfocitários policlonais Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT 3) Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2 Sirolimus

Interação entre Drogas l ARV inibidores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos) l ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↓ [imunosupressores] e podem provocar rejeição (lenta, levando dias a semanas) l IP: principal/e inibidores CYP 3 A 4(componente do citocromo P-450), elevando os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via metabólica)

Interação entre Drogas l Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras; l Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo indutores, diminuindo os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus. |zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004 Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005

Glicocorticóides l Propriedades imunomoduladoras l Prednisolona: eleva CD 4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos. l CE – metabolizados e podem induzir o CYP 3 A 4 Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995

Glicocorticóides • CE e ARV: Ø da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP; Ø Inibição do CYP 3 A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona; Ø Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd coadministrado com ITRNN; Ø CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas, risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur. De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003

Ciclosporina l Metabolizada no figado pela CYP 3 A; Substratos para transportadores p-gp e MRP 2; l IP: inibem CYP 3 A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP 2 induzir CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.

Ciclosporina l Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t, independente de seu efeito imunosupressor l CSA A: absorção de IP; l In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

Experiência Clínica l CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para CD 8 e CD 4 no subgrupo-não AIDS; Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988 l Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD 4 manteve-se inalterada; Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995 l 4 relatos de casos e uma revisão de literatura relatam: incidência de aids significativa/e menor nos HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993

Experiência Clínica l l Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer benefícios a longo prazo Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD 4 e sem elevação de célula-T total. Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002

Interações Farmacocinéticas SQV x CSA: s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150 mg 2 x/d (150 -200 µg/L); l l l após 3 dias do uso c/ SQV (1200 mg 3 x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd para SQV 600 mg 3 x/d e ciclosporina 75 mg/d cessaram os sintomas. l [SQV] foi 4. 3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA. Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998 EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175 mg 2 x/d (203 µg/L), após 7 d de iniciar EFZ 80 µg/. l l Tseng et al, AIDS 16 – 2002

TACROLIMUS (TAC) l Macrolideo metabolizado no figado pela CYP 3 A; l IP inibem CYP 3 A e podem induzir níveis de TAC devido alterações metabólicas. Mecanismo de ação: l Semelhantes a CSA; l Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.

Experiência Clínica l HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001; l 06 tx hepáticos (LTx) tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV); l 4 tx renais (KTx) tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN; Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Experiência Clínica l Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART; l KTx não houve alteração na dose de tacrolimus; l Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle; l Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido. Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Interações Farmacocinéticas l l l Terapia combinada com SQV e RTV: ↑ tacrolimus >120 x, podendo levar mais que 10 dias até sua normalização NFV: baixo inibidor do CYP 3 A, qnd junto ao tacrolimus necessita reduzir dose do imunosupressor de 4 mg 2 x/d para 0. 5 mg a cada 3 -5 dias. Análogos nucleosídeos (d 4 T, 3 TC, DDI): excretados pelo rim, não eleva tacrolimus

SIROLIMUS Mecanismo de Ação: l Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com outros imunossupressores; Experiência Clínica e Interação Farmacocinética: l Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) significante elevação sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram NFV l IP/delavirdin inibe CYP 3 A e eleva a concentração de sirolimus. l Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998

Azatioprina e MMF l Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV; l MMF reduz replicação do HIV in vitro l AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis. Anstey A et al, Bio Drugs - 9, 1998

MMF l Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados; l Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos; l MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). l In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV); l MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente; l Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular; l MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina. Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002 Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000

MMF l Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica l Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação M 184 V l Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e considerada l Associado aos análogos de timidina (AZT ou D 4 t) deve ser evitada pelo antagonismo entre eles

Experiência Clinica l Estudo c/ MMF 250 mg 2 x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs; l Não houve mudança significativa de CD 4 (117 no inicio 139 na 24ª sem); l Média de queda de CV 0, 15 log na 24ª sem; l MMF 500 mg 2 x/d declinio de CV 1. 09 log; l Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana. Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001

CONSIDERAÇÕES l l 1. 2. Risco de toxicidade renal de alguns ARVs Txs de rejeição aguda Hipóteses: Problema farmacodinâmico de interação Síndrome de reconstituição imune Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a transplante de orgãos sólidos: ABV e DDI para terapia ARV Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como imunossupressores. Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004

CONSIDERAÇÕES l Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e tacrolimus) a longo prazo na sobrevida do pcte, replicação viral e progressão da doença é desconhecido e deve ser estudado em estudos controlados e randomizados l Monitorização sistematica l Reduzir a CV l Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e farmacologistas