Farmacogenmica Gentica aplicada a la optimizacin de la

Farmacogenómica Genética aplicada a la optimización de la terapia farmacológica. gennets. com. ar

Fármaco • Sustancia que presenta eficacia en el tratamiento de una enfermedad. 11/21/2020 gennets. com. ar 2

Metabolismo Administración masiva 11/21/2020 gennets. com. ar Efectos: • Terapéuticos • Parciales o insuficientes • Adversos 3

Falta de respuesta suficiente a los fármacos • 30 -60% pacientes no responde a los fármacos en trastornos como: enfermedad de Alzheimer, depresión, incontinencia, arritmias cardíacas, hipertensión arterial, esquizofrenia, osteoporosis y artritis reumatoidea. 11/21/2020 gennets. com. ar 4

Reacciones Adversas Farmacológicas (RAF) (Meta-análisis de 39 estudios prospectivos en hospitales de USA. 1998) • • • 2. 000 pacientes hospitalizados/año. 100. 000 (0, 32%) fatales. Quinta causa de muerte. 7% del total de hospitalizaciones. Costo: cien millones de dólares anuales Causa más común de que se retire un medicamento del mercado 11/21/2020 gennets. com. ar 5

Factores de variación en la respuesta a fármacos • Ambientales: dieta, edad, tabaquismo, enfermedades pre-existentes, consumo de alcohol y farmacoterapias concomitantes. • Genéticos: Genes individuales codifican para determinantes farmacocinéticos y farmacodinámicos. 11/21/2020 gennets. com. ar 6

Factores genéticos Dan cuenta de: • 30 % de las diferencias individuales en el metabolismo y la respuesta a los fármacos. • 20 a 95% de la variabilidad observada en la disposición y los efectos de los fármacos. 11/21/2020 gennets. com. ar 7

Farmacogenética • Estudia las variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a los fármacos. • Analiza los efectos de genes individuales sobre la respuesta a los medicamentos. 11/21/2020 gennets. com. ar A. Garrod (1902) 8

Enfoque farmacogenético: Información genética – Respuesta previsible Medicina personalizada 11/21/2020 gennets. com. ar Optimiza efectos: • Terapéuticos • Adversos 9

Sistema enzimático de detoxificación • Protege al cuerpo contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente y metabolizan una variedad de sustancias endógenas, como esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas biogénicas. • Convierten los fármacos en metabolitos más polares para que se eliminan del organismo. 11/21/2020 gennets. com. ar 10

Vías del metabolismo de Fármacos Fase I: catalizan reacciones de biotransformación como oxidación, reducción e hidroxilación. Fase II: efectúan reacciones de conjugación, como acetilación, metilación y glucuronidación. Excreción vía urinaria 11/21/2020 gennets. com. ar 11

Citocromos P 450 • Existen desde antes de la división entre organismos eucariotas y procariotas. • Se han descrito 74 familias (14 en mamíferos). Las familias 1, 2 y 3 participan en el metabolismo de substancias exógenas. • Se expresan en diferentes tejidos (hígado, riñones, cerebro, testículos, mucosa intestinal, membrana nasal, etc. ) 11/21/2020 gennets. com. ar 12

Fase I: Citocromos P 450 • 90% del metabolismo oxidativo de los fármacos • Más importantes por el número de fármacos que metabolizan son CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6 y CYP 3 A 4. • Más relevantes en farmacogenética: CYP 2 D 6, CYP 2 C 9 y CYP 2 C 19 (polimórficos). 11/21/2020 gennets. com. ar 13

CYP-2 D 6 • Metaboliza el 25% de los fármacos. • Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, betabloqueantes, antiarrítmicos, inhibidores de recaptación de la serotonina y opiáceos. • 40 variantes alélicas, 5 frecuentes y significativas. • entre el 6 -10% en las poblaciones de origen europeo presenta variaciones relevantes para la respuesta a fármacos. . 11/21/2020 gennets. com. ar 14

Fenotipos del CYP-2 D 6 Metabolizador Genes Ultrarrápido (U) genes funcionales multiplicados. Heterozigotas ú homocigotas “normales” homocigotas para los alelos nulos de CYP 2 D 6 Normal Pobre (P) 11/21/2020 gennets. com. ar 15

Psicofármacos y CYP 2 D 6 • Fármaco ejemplo: Nortriptilina. • La mayoría de los pacientes (aproximadamente un 90%): requieren una dosis 75 -150 mg/día. • Metabolizadores lentos: 10 -20 mg/día • Metabolizadores ultrarrápidos: 300 -500 mg/día. Riesgo: sobredosificación y toxicidad para los (P), o de respuesta insuficiente para los (U). 11/21/2020 gennets. com. ar 16

CYP-2 C 9 • Metaboliza: fluoxetina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tetrahidrocanabinol, fenitoína, tolbutamida y S-warfarina. • frecuencia de metabolizadores pobres de CYP 2 C 9 es del 0, 2 -1% en los europeos. • Fármacos de ventanas terapéuticas estrechas. 11/21/2020 gennets. com. ar 17

CYP-2 C 19 • 9 alelos no funcionales, 1 frecuente. • omeprazol, pantoprazol, proguanilo, diacepam, R-warfarina, propanolol, mefenitoína y hexobarbital. • El fenotipo (P) comprende al 2% de la población caucásica, (6% en la mexicana). 11/21/2020 gennets. com. ar 18

CYP-3 A 4 • Metaboliza 60% de los fármacos: (agentes inmunosupresores, antimicóticos, antibióticos, testosterona progesterona y el cortisol). • Grandes variaciones interindividuales en la eficacia y toxicidad de fármacos, habíendose registrado casos fatales. • Gran variación de biodisponibilidad por influencias ambientales (jugo de pomelo). 11/21/2020 gennets. com. ar 19

Fase II: NAT 2 • Participa en la acetilación es la principal ruta de biotransformación de varios fármacos. • Fármacos: procainamida, hidralacina, endralacina, la dapsona y varias sulfonamidas. • Los acetiladores lentos tienen una frecuencia del 50% en poblaciones europeas. 11/21/2020 gennets. com. ar 20

Tiopurina metiltransferasa (TMPT) • Cataliza la S-metilación (fase II). • Las tiopurinas se usan para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatoria intestinal y en los receptores de trasplantes de órganos. • Indice terapéutico relativamente estrecho. 11/21/2020 gennets. com. ar 21

Tiopurina metiltransferasa (TMPT) • Individuos con actividad enzimática deficiente o intermedia presentan un gran riesgo de toxicidad que incluye mielosupresión fatal en dosis estándar de tiopurinas. • Pacientes con una actividad de (TMPT) muy alta pueden presentar una eficacia terapéutica disminuida. • Algunos genotipos de TMPT se han asociado con el riesgo de desarrollar neoplasias secundarias. 11/21/2020 gennets. com. ar 22

Conclusión • El uso de información genética para las enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos permite optimizar la acción terapéutica. • El citocromo P 450 es hoy el marcador biológico fundamental analizable: sus diferentes polimorfismos determinan la susceptibilidad individual al desarrollo de diferentes patologías. 11/21/2020 gennets. com. ar 23