DEFICITS IMMUNITAIRES SIGNE DAPPELS POUR UN DEFICIT IMMUNITAIRE

DEFICITS IMMUNITAIRES

SIGNE D’APPELS POUR UN DEFICIT IMMUNITAIRE ANOMALIE de FREQUENCE: • >1 pneumonie par décennie (>2/an pour les français) • > 2 sinusites/an • > 8 OMA/an si <4 ans • > 4 OMA/an si > 4 ans • OMA qui augmentent de fréquence après 2 ans ou persistante malgré DTT • Infection récurrentes à pyogènes (panaris, abcès) • Infection virales répétées (HSV, VZV, verrues) • Fièvres récurentes inexpliquées ANOMALIE DE SEVERITE: • • Méningite bactérienne Sepsis Sinusites chroniques Mastoïdite Pneumonie compliquée (avec empyème) Arthrite septique, ostéomyélite Infections sur multiples sites à la fois Infection nécessitant un traitement IV récurrentes ANOMALIE DE GERME • Infection sévères à germes encapsulés: Pneumocoques, Hib, Neisseria => pb de rate (corps de Howel-Jolly) ou du complément (CH 50, AP 50). Anomalies C 5 -C 9= infection surtout à Neisseria. Anomalies C 3, C 4, facteurs H et I= infections bactériennes récurrentes • Infection sévère par germes habituellement peu pathogènes : P. carinii, Candidose muco-cutanée persistante ou récidivantes après 1 an • Infection à germes opportunistes • Infection virale invasive (varicelle) ou post vaccin vivant (polio, BCG, fièvre jaune) AUTRES ANOMALIES SUGGESTIVES • Retard de croissance staturo-pondérale • Anamnèse familiale: consanguinité, pb auto-immuns, enfants décédés jeûnes. • Diarrhées chroniques, malabsorption (parasitoses) • Retard de chute du cordon (a. N des neurophiles) • Adénopathies, HSM • Mucoviscidose, dyskinésie ciliaire (50% sont des Kartagener) • Corps étrangers nasal, auriculaire, pulmonaire • Anomalies anatomiques: nez, palais, kyste bronchogénique, séquestre pulmonaire, compression sur arc aortique D, double arc aortique, scoliose. • Maladies auto-immunes: anémie hémolytique, thrombopénies, thyroïdites, lupus, ARJ, vasculites, vitiligo, gastrite de Biermer • Traits dysmorphiques en faveur de syndromes particuliers : • Di george (malformation cardiaque, tétanie-hypocalcémique, déficit immunitaire combiné) • Wiskott-Aldrich (eczéma, thrombopénie, purpura) • Ataxie telangiectasie (déficit mixte surtout humoral, risque de cancers) • Chediak-Higashi (albinisme, nystagmus et retard mental, organomégalie, infections) • Les allergies favorisent les infections (inflammation chronique, sécrétions, œdèmes, obstruction). NB: L’atopie n’est pas associées à un déficit immunitaire SAUF Sd de Job (hyper-Ig. E): eczéma surinfecté, bronchites et pneumonies, anomalies osseuses et dentaires • Granulomatoses • Néoplasies

DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMAIRES - DCIS =Déficit Immunitaire Combiné Sévère: 100% - LYMPHOCYTES T (immunité cellulaire= 20%) LYMPHOCYTES B (immunité humorale= 80%) hypogammaglobulinémie avec déficit de production d‘AC spécifiques après les vaccins) -Hypo-g transitoire du NNé Macrophages: -Chediak-Higashi (a. N adh. leuco) s PMN, macrophages Immunité ACQUISE 90% Complément Immunité INNEE 10% Symptômes attendus Infections sévères opportunistes récidivantes (virales, mycotiques, parasitaires et bactéries intra-cellulaires) Infections des muqueuses (ORL, pulmonaire, GI) Chaine gc IL 2 CMH II CD 3, CD 4, CD 7 RAG 1/RAG 2 ZAP 70 Maladie de Wiskott-Aldrich Ataxie-télangiectasie Neutrophiles: - Granulomatose septique chronique - Agranulocytose - Déficit en G 6 PD - Déficit en IRAK 4 - Neutropénies cycliques - Trisomie 21 - Hyper-Ig. E (infection froides récidivantes à pyogène ORL, pulm. et cutanée) -Hypo Ig. A -Déficit en sous-classes Ig. G -Hyper Ig. M (pb de switch) +↓CD 4 -A-/hypo-gammaglobulinémie (lié à l’X) -M. de Bruton (pas de LB ni de plasmocytes) -Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV): Def. en L. B ou L. T ou TNF ou autre avec 0 (atteinte des L. T et L. B: lié à l’X /CIDX 1/ def. en JAK 2, def. En adénosine désminase ) Infections cutanée, gg à germes extracellulaires (S. auréus, pyocaniques et fungique) Méningites à méningocoque - Déficit en C 3, C 5, C 6, C 7 - Déficit en facteur H, I, D - Déficit en properdine

TIMING TYPIQUE SELON LE TYPE DE DEFICIT IMMUNITAIRE NOURRISSONS DEFICIT CELLULAIRE (Lympho. T) car nourrisson encore protégé par AC maternels (sauf si prématurés) ENFANTS PRÉ-SCOLAIRES DEFICIT HUMORAL (L. B et AC) car si déficit cellulaire aurait déjà fait des problèmes avant N’IMPORTE QUAND DEFICIT SUR LES MACROPHAGES, NEUTROPHILES OU COMPLEMENT (phagocytose/adhésion) ADULTES Déficits immunitaire communs variables

DEFICIT IMMUNITAIRE CELLULAIRE OU HUMORAL DEFICIT CELLULAIRE => Pb sur les Lymphocytes T = 90% des déficits immunitaires 1° Infections virales récidivantes ou sévères ou réactivations : HSV, VZV, BK-, JC-virus, CMV=> encéphalites, rétinites, cystite-pyélonéphrite Infections fongiques : Candida, cryptocoque, histoplasma => mycose cutanéo-muqueuse, ophtalmique, méningo-encéphalite, sepsis, Infections parasitaires: P. jirovecii : pneumopathie, dissémination Toxoplasmose: abcès SNC, rétinite, pneumopathie, dissémination Cryptosporidium/microsporidium/ isopore. S: Diarrhées, cholangites, sinusite, atteinte urinaire Giardia intestinalis, anguillose (S. stercoralis) => Diarrhées, malabsorption, dissémination Bactéries intra-cellulaires: Mycobactéries (M. tuberculosis, M. avium, Salmonelles, Listeria, Nocardia): Atteinte pulmonaire, GI, dissémination ↓CD 4 et INFECTION ATTENDUES • >500/mm 3: Candidose vaginale • 200 -500/mm 3: Zona Candidose oropharyngée et oesophagienne Pneumopathies bactériennes (pneumocoque, Hib, tuberculose…) • < 200/mm 3: HSV disséminé Cryptococose, histoplasmose, coocidiomycose P. jirovecii, Toxoplasmose, Cryptosporidium, microsporidium Tuberculose extrapulmonaire • < 50/mm 3 CMV disséminé Mycobactrium avium disséminé 20% DEFICIT HUMORAL => Pb sur Lymphocytes B et d’AC 3 fonctions principales des AC (Ig. G, A, M): - Blocage des toxines (ex: Di. Te) - Effet bactéricides sur BGN - Opsonisation des BGP et entérobactéries Infections sino-pulmonaires à bactéries encapsulés : Pneumocoque, Neisseria, Hib + Staph/Streptocoques puis avec l’apparition de bronchiectasies à Staphylocoque et Pseudomonas Infections GI: Salmonelles, Shigelles, Campylobacter, viral (entérovirus), parasitaire (Giardia intestinalis) + maladies inflammatoires GI (IBD) 80%

DEFICIT EN NEUTROPHILES Fonction des neutrophiles= protection contre germes extra cellullaires: chimiotactisme, phagocytose et « burst » oxydatif (myélopéroxydase) Définition de la neutropénie: • <1500 neutrophiles/mm 3 chez enfant > 1 an • <1000 entre 2 mois et 1 an (pic de neutrophile à 72 h de vie puis diminution ad 2 mois) • Chez 20% des Africains les neutrophiles circulants peuvent être physiologiquement <200 -600/mm 3 • Le taux fluctue constamment =>si neutropénie isolée asymptomatique, redoser tous les mois. • Neutropénie 1° (cf. plus haut) • Neutropénie 2°: • Sd myélodysplasique • Hypersplénisme • Médicamenteuse • Déficit en vitamine B 12 ou folate • Maladies métaboliques (Gaucher, glycogénose) Risque infectieux (bactérien surtout et fongique après 20 jours de neutropénie) il est : • Faible au dessus de 1000/mm 3 • Modéré entre 500 -1000/mm 3 • Fort en dessous de 500/mm 3 • Inéluctable en dessous de 100/mm 3 - Les infections par la flore saprophyte qui n’est plus contenue => infections cutanées, ORL, pulmonaire, GI (œsophage, grêle-côlon, périné) + stomatite dès 2 ans - Infections sont pauci symptomatiques car il n’y a plus de réaction inflammatoire locale => pas de rougeur, pas de pus !!! : • BGP: Streptocoques, Staph aureus, Staph. épidermidis, • BGN: E. Coli, Klebsliella, Entrerocoques, Pseudomonas, anaérobes ORL, autres bactéries entériques. • Infection mycotique systémique (Candida, aspergillus) • Nb: comme les neutrophiles ne tuent pas les germes INTRA cellulaires (Salmonelles, Listeria, Nocardia), ces infections ne sont PAS plus à craindre.

PRISE EN CHARGE DES NEUTROPÉNIES Nouveau né Pas d’’autres problème associé Neutropénie modérée 500 -1000/mm 3 -HELLP -Fœtopathie virale (CMV) -Allo -immunisation -Infections à GBS (cause fréquente) -Déficit immunitaire combiné sévère -Neutropénie congénitale précoce -Surveillance clinique +FSC 1 x/mois ad résolution ou 1 an -Consultation en urgence si EF Atteinte des autres lignées ou hépato-splénomégalie -Myélogramme en urgence Infections sévère ou stomatologiques Autres pathologies associées ? -Dosage des immunoglobulines -Typisation lymphocytaire -Dosage des AC anti-membranaire des polynucléaires Neutropénie sévère <500/mm 3 ou chronique -Agammaglobulinémie -Neutropénie auto-immune Bilan négatif Persistance ou aspect intermittent Autres pathologie associé ou dysmorphisme -Myélogramme -Cytogénétique: ELA 2, HAX 1, G 6 PC 3, WAS, SBDS, … Réalités pédiatriques avril 2010

DEFICIT IMMUNITAIRE NEUTROPHILES, MACROPHAGE ET COMPLEMENTS DEFICIT IMMUNITAIRE MACROPHAGES ET DES NEUTROPHILES Fonctions: -Neutrophiles: chimiotactisme, phagocytose et « burst » oxydatif (myéloperoxydase) -Macrophage: idem+présentation aux L. T et réaction d’hypersensibilité (granulomes) • En général, lorsque le déficit est double, il s’agit d’une anomalie du pouvoir bactéricide ( « burst » oxydatif) ou plus rarement du chimiotactisme • Le chef de file de ce type d’anomalie est la granulomatose septique chronique => atteinte granulomateuse pseudo-tuberculeuse multi viscérale. • Les infections se font par les germes catalases positives: Staphylocoques, E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Serratia, Salmonella non typhii, Candida, Aspergillus => les streptocoques qui sont catalases négatifs sont normalement détruits. DEFICIT DU COMPLEMENT et ASPLENIE Rôle essentiellement dans protection par bactéries encapsulées (Pneumocoque, Hib, Méningocoque) => Méningite, pneumonie, péritonite Diminué par : -Consommation: LED, maladies à complexes immuns, vasculites -Perte: brûlure, entéropathies exsudatives -Pb de production: insuffisance hépatique Asplénie dans: infarctus splénique (malaria, hémoglobinopathies), inflammation chronique (coeliaquie, LED, HIV), envahissement /destruction (amyloïdose, sarcoïdose, tumeur de la rate)

DEFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES • Déficit en protéines (perte complément et AC): Manque d’apport: malnutrition Problème de production: Insuffisance hépatique Pertes: Sd néphrotique, grand brûlés, entéropathies exsudatives • Infections virales: EBV HIV => si CD 4 bas < 500/mm 3 => cf. prophylaxie • Hémopathies malignes: Leucémie aigüe Lymphome non Hodgkinien Myélome multiple • Médicamenteux, chimiothérapies et greffes Atteinte L. B: Cyclophosphamide, inhibiteurs des bases puriques et pyrimidiques, sulfasalazine, AC polyclonaux antilymphocytaires, sirolimus Atteinte L. T: Corticoïdes, inhibiteurs des bases puriques et pyrimidiques, inhib. de la calcineurine, AC polyclonaux antilymphocytaires, sirolimus, altemtuzulab Atteinte de neutrophiles: chimio aplasiante, IFN-a, , inhibiteurs des bases puriques et pyrimidiques Déficit monocytes-macrophages: altemtuzulab

1 er BILAN POUR SUSPICION DE DEFICIT IMMUNITAIRE o FSC Numération des GB (Nb: la valeur varie en fonction de l'âge) => chez le nourrisson le Nb de GB plus hauts que chez l’adultes => un enfant de < 1 an avec valeurs d'adulte s= leucopénie ou lymphopénie !!! Si lymphopénie => probable anomalie des L. T car 2/3 des lymphocytes circulants sont des L. T => redoser après qq jours et si la lymphopénie persiste, faire un test lymphocytaires => phénotypisation lymphocytaire et TTL o La répartition et le phénotype (CD. . . ) en 2ème intention => o normalement on a la règle des 2/3 : • 2/3 de lymphocytes parmi les GB • 2/3 de CD 3 parmi les lymphocytes • 2/3 de CD 4 parmi les lymphocytes T Frottis sanguin • Si thrombocytose ou corps de Howel-Joly, penser asplénie • Si micro plaquettes penser Wiskott-Aldrich • Si grosses granulations neutrophiliques, penser Chediak. Higashi o Neutropénie : o o < 500/mm 3=risque majeur ; <100/mm 3= infection inéluctable ! DD: malnutrition, immunosuppresseurs, virus, neutropénie cyclique (doser 1 x/sem car fluctuant), leucémie, radiothérapie, Schwachmann-Diamond, maladie autoimmune. Infection au début à germes commensaux puis avec les ttt AB sélection de germes résistants (Pseudomonas) ou champignon (Aspergillus 90%) CAVE : comme pas de neutro, il n’y a pas de réaction inflammatoire => peu de symptômes hormis la T°=> traître !!! Neutrophilie (LAD) Thrombopénie (Wiskott-Aldrich) ou maladies immunitaires (souvent anémie associée) Cellules atypiques (tumeurs, drépanocytose, LB atypiques (EBV), hémolyse auto-immune, lysosomes géants dans Chediak-Higashi), Corps de Howel-Jolly si splénectomie-asplénie (bonne VPP, mauvaise VPN). Rôle de la rate= clairance bactérienne et production rapide d’AC contre Ag de surface (bactéries encapsulées) => risque de sepsis fulminant surtout dans les 2 ans post splénectomie et chez enfant de < 2 ans ! => vaccination pneumococcique et Hib. Auto-splénectomie dans drépanocytose, coeliaquie, sarcoïdose, lupus, amyloïdose, HIV DOSAGE DES IG Dès 4 -6 mois car avant les Ig. G sont essentiellement maternels (risque de faux positifs)… • Le dosage des Immunoglobulines est anormal dans 80% des cas de déficits immunitaires primaire car pour avoir des taux d’Immunoglobulines normales, il faut une coopération LT, LB, macrophages. • Si 1 er dosage anormal => (re)vacciner et redoser après 4 -6 semaines. Si toujours anormal => test lymphocytaires (phénotype et TTL) • Nb: nadir des Ig. G physiologique vers 4 mois puis augmentent progressivement jusqu'au valeurs adulte à l'adolescence. Examen QUANTITATIF des Ig => dosage des Ig totales => Ig. G, A, M, E: o Rôles des Ig => Bactéricides sur BGN Opsonisation des BGP et entérobactéries Neutralisation des toxines (ex : SSSS) o si Ig. E > 5000 IU/ml => hyper-Ig. E o si Ig. G, A, M < 400 mg/dl => Déficit en Ig. A = fréquent mais rarement symptômatique => exclure un pb lymphocytaire => phénotype et TTL et exclure un déficit en Ig. G 2 et 4 o Si Ig. M normal ou élevé et Ig. G et A bas => Sd hyper-Ig. M probable: anomalie de switch des Ig. A dans les autres classe d’AC => infections parasitaires : Toxoplasmose, Cryptosporidium, Pneumocystis Examen QUALITATIF des Ig. G : 1) Réponses vaccinales (dès 3 doses) => capacité de produire des Ig. G spécifiques: Dosage AC antiprotidiques (= type Ig. G 1): Di ou Te (polio, Hib) Pneumovax® (Ag pneumocoque sur base protéique) => si présents cela signe une bonne coopération L. T-L. Dosages des AC anti-polysaccharidiques (type Ig. G 2): Prevenar® (pneumocoque) dès 18 -24 mois Hémagglutines (anti-A, anti-B car les Ag des groupes sanguins A ou B qui sont des 2) polysaccharides), NB pas dosable chez patient AB). => sont produit par les L. B seuls. Nb: Déficit physiologique souvent avant 2 ans Sous-classes Ig. G (rarement utile) se dose dès 4 -6 ans (dès 18 mois pour les français) en cas déficits en Ig. G modéré 2 -5 g/L (inutile de doser cela dans les déficit sévères < 2 g/L) et infections ORL/pulmonaires surtout. NB les proportions varient avec l’âge => Ig. G 1 et 3 avec taux adultes vers 5 ans et Ig. G 2 et 4 vers 10 ans : 1) Ig. G 1 (60 -70%): antibactérien 2) Ig. G 2 (20 -30%): antibactérien contre Ag polysaccharidique (infection respiratoires si diminué) 3) Ig. G 3 (5 -8%): antiviraux 4) Ig. G 4 (1 -3%): anti-allergène ARGUMENTS EN FAVEURS D’UNE ANOMALIES DES L. T o Lymphopénie (lymphocytes tot. <1, 5 G/L) o Rapport CD 4/CD 8 < 1, 0 o Prick test déficient o Absence de gg ou de thymus MAIS se méfier car la silhouette thymique la Rx peut involuer après un stress… o Réponse anormale de prolifération à mitogène/Ag ou production anormale de cytokine

BILAN 2ème INTENTION (sur avis spécialisé) TYPISATION LYMPHOCYTAIRE (+FSC pour la valeur absolue) • CD 2, CD 3 => L. T total • CD 4 => L. T helper • CD 8 => L. T cytotoxique => Di George avec diminution CD 3, 4, 8 => HIV avec diminution CD 4 seuls => Pas de L. T ni d’Ig= déficit immunitaire combiné sévère (SCID) avec infection récurrentes à tout type de germe dès la naissance STIMULATION LYMPHOCYTAIRE/TEST DE TRANSFORMATION LYMPHOCYTAIRE (TTL) • Incubation de lymphocytes du patient avec mitogène (mitogènes: PHA, anti CD 3) ou Ag à tester (Ex: Te, Pol, VZV, . . . )=> But: voir si l'ont déjà rencontré => si le reconnaissent et se divisent) et en présence de thymidine tritiée • Mesure après 3 -5 jours de la prolifération lymphocytaire par l'incorporation de thymidine-H 3 => comparaison incorporation entre lymphocytes stimulés et non stimulés par l'Ag • Souvent mauvaise sensibilité avec test interprétable seulement dans l’année suivant la vaccination et nécessitant sinon un booster vaccinal avant de refaire le test TEST DE LA FONCTION DES PMN (surtout pour infection mycotiques ou bactériennes graves) • Fonction phagocytaire (mouvement et adhésion): Spontané ou en présence de chémo-attractants • Fonction réductrice = test au NBT (Nitro-Bleu-de-Toluène) • Mesure la réponse oxydative des neutrophiles et monocytes • Essentiellement pour faire le diagnostic de la maladie granulomateuse chronique (CGD) AUTRES Sérologies virales (HIV, EBV) mais "période de latence" avant apparition des AC parfois de plusieurs mois (ex HIV) et possible non production d'AC justement à cause de l'immunodéficience induite Test au NO nasal qui est très abaissé en cas de dyskinésie ciliaire Test à la sueur (N: Cl 40 mmol/l et Na<60 mmol/l) et élastase fécale +/recherche mutation delta-F 509 TESTS DU COMPLEMENT Dosage CH 50 (mesure de l'activité du complément hémolytique => explore la voie classique) => complément avec fonction d’opsonisation, de chimiotactisme et de formation du complexe d’attaque membranaire. • Vérification de la voie "classique" du complément: Dosage C 3, C 4: si anormal, on peut doser chaque composant du complément (C 1 à C 9) séparément pour trouver celui qui est abaissé. • Vérification de la voie « alterne » du complément • Dosage CH 50 • Si CH 50 anormal => dosage des facteurs D, H, I et properdine (C 3 bas et CH 50 normal) => souvent problème sur H et I • Vérifier qu’il n’y a pas une cause acquise: sur consommation : vascularite, lupus, SN, brûlure, entéropathie exsudative ou manque de production : insuffisance hépatique Détails : • Voie classique : CH 50: (C 1 q, r, s C 2, C 4)=> 20% infection à germes encapsulés (Pneumo, Hib, Neisseria) • Voie alterne: AD 50: (C 3, B, D, P) => 70% infection Neisseria • Facteurs tardifs (C 5 -9) => 70% Infections disséminées récidivantes à Neisseria et gonocoque • Facteur H et I => 40 -100% infection à germes encapsulés • CR 3 (protéine d’activation du complément comme H et I) => 100% infection à Staph. et Pseudomonas

PROPHYLAXIES DEFICIT EN IMMUNOGLOBULINES Antibioprophylaxie au +/-long court selon tendenance aux infections=> selon antibiogramme des infections précédentes et avec but de couvrir les 2 germes les plus fréquents (Hib et Pbneumocoque) • Bactrim® 20 -25 mg/kg/j • Clamoxyl® • Zinat® • Zithomax® Vaccination: • De stimulation L. T (grippe, varicelle. Per) si hyper-Ig. M, agammaglobulinémie • De stimulation réponse polysaccharide (Prevenar® , Hib, méningocoque) dans DICV • Revaccination (Di. Te. Pol. Hib, méningocoque, Prevenar®, Pneumovax®) dès 6 mois post transplantation et ROR dès 2 ans après si immunité reconstruite Immunoglobulines si a-/hypogammaglobulinémie, hyper-Ig. M, déficit isolé en fonction d’AC (ex: Ig. G 2 ou 3), Wiskott-Aldrich, Ataxietelangiectasie. Inutile dans déficit en Ig. G 4 et Ig. A. : IV 0. 4 -0. 6 g/kg 1 x/mois avec mesure taux résiduel. S-CUT: 1 x/sem. DEFICIT IMMUNITE CELLULAIRE • Bactrim® 20 -25 mg/kg/j 3 x/sem. pour couvrir P. jirovecii selon gravité (toujours dans SCID) • Ivermectine pour prévenir infection à anguillose NEUTROPENIES • Bactrim® de ces patients est nécessaire • +/- traitement par G-CSF (5 mcg/kg/j) MAIS risque de transformation leucémique. => réservé pour cas graves ou sepsis DEFICIT PHAGOCYTOSE • Bactrim® 20 -25 mg/kg/j 3 x/sem. + itraconazol (5 mg/kg/j) le S. Aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus et Candida ASPLENISME Antibioprophylaxie=> avec pénicilline V au long court CD 4 et INFECTION ATTENDUES • >500/mm 3: Candidose vaginale • 200 -500/mm 3: Zona • < 200/mm 3: • < 50/mm 3 Candidose oropharyngée et oesophagienne Pneumopathies bactériennes (pneumocoque, Hib, tuberculose…) HSV disséminé Cryptococose, histoplasmose, coocidiomycose P. jirovecii, Toxoplasmose, Cryptosporidium, microsporidium Tuberculose extrapulmonaire CMV disséminé Mycobactrium avium disséminé