Ya asitlerinin oksidasyonu l l l Ya asitleri

Yağ asitlerinin oksidasyonu l l l Yağ asitleri TG halinde depo edildiklerinden lipaz enzimleri ile hidrolize edilirler. 1904 yılında Franz Knoop oksidasyon mekanizması hk ilk bilgileri ortaya koydu. 1949 da Kennedy ve Lehninger oks. Mitekondria 1951 de ise aktifleşme basamağı yağlar kh verdiği enerji ile yanar Kc ne zamanki glukozun fazlasından TG yapacak olursa yağların enerjisi azalır 1

2

Yağ asitlerinin oksidasyonu Depo yağları devamlı olarak mobilize olurlar ve yerlerine yenileri depo edilir. Lipidlerin adipoz doku depolarından oksidasyon için karaciğere ve diğer dokulara yağ asitleri şeklinde mobilize edildiklerine inanılır. Yağ dokuda trigliseridlerin hidrolizi lipoliz olarak tanımlanır. 3

Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir. 4 4

PERİLİPİN yağ damlacıklarının yüzeyini kaplayarak onları hormona duyarlı lipazdan korur. Eğer Protein Kinaz A tarafından fosforlanırsa, Perilipin A'nın yapısı değişir ve artık yağ damlasını örtmez. Bunun üzerine lipaz, yağ damlacığını yüzeyine bağlanıp trigliseritleri hidrolizlemeye başlar. Depolanmış triaçilgliserollerin mobilizasyonu: Azalan kan glukoz düzeyi glukagonun salınmasınını tetikler. Bu durumda (1 -8) numaralı reaksiyonlar aktif hale gelir ve triasilgliserollerdenelde edilen yağ asitleri dolaşıma verilir. Albumine bağlanarak taşınan yağ asitleri kas dokuda β-oksidasyona uğrar. Perilipin: Nötral lipidler yağ dokuda perilipin adı verilen bir protein 5 tarafından sarılarak kaplanırlar.

6

Stage 3 7

Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir. 8

Yağ asitlerinin oksidasyonu Kandan sitozole giren yağ asitleri, mitokondriyal membranları doğrudan geçemezler; ancak bir seri enzimatik reaksiyona uğradıktan sonra oksidasyon için mitokondri matriksine alınırlar. Bunun için önce yağ asidi, dış mitokondriyal membranda bulunan yağ açil-Co. A sentetaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda aktiflenir; yağ açil-Co. A oluşur. 9

CAPILLARY Lipoproteins (Chylomicrons or VLDL) FA FA albumin FA [1] from fat cell L P L [2] FA FABP FA MITOCHONDRION acetyl-Co. A TCA [7] cycle A [3] [4] C -oxidation [6] S FA acyl-Co. A FABP [5] carnitine CYTOPLASM transporter cell membrane FA = fatty acid LPL = lipoprotein lipase FABP = fatty acid binding protein ACS = acyl Co. A synthetase 10

Yağ asitlerinin oksidasyonu Dış mitokondriyal membranda oluşan uzun zincirli yağ açil-Co. A bileşikleri, iç mitokondriyal membrandan geçemezler; bunların mitokondriyal matrikse alınmaları karnitin gerekir. 4 -12 Karbonlu yağ asitlerinin mitokondri matriksine taşınımları için karnitine ihtiyaç yoktur. 11

12

Yağ asitlerinin oksidasyonu 13 13

Yağ asitlerinin oksidasyonu Yağ açil-Co. A mitokondriyal l matrikse alındıktan sonra oksidasyon denen yolda yağ asitlerinden, karboksilli uçtan başlayarak asetil-Co. A şeklinde iki karbonlu üniteler art arda çıkarılır. Yağ asitlerinin oksidasyonundan başka ve oksidasyon denen oksidasyon yolları da vardır. Karnitin biyosentezinden veya böbreklerden geri emiliminden kaynaklanan karnitin yetersizliği, kas krampları, halsizlik ve ölüme kadar değişen klinik belirtiler ortaya çıkarır. Kaslarda patolojik miktarda TAG depolanır. Tedavi karnitin+ orta zincirli yağ asitleri diyeti uygulamaktır. 14

Yağ asitlerinin oksidasyonu Doymuş yağ asitlerinin oksidasyonunda, dört temel basamak vardır: -İlk oksidasyon ile trans- 2 -enoil-Co. A oluşur -Hidrasyon ile L-3 -hidroksiaçil-Co. A oluşur -İkinci oksidasyon ile -ketoaçil-Co. A oluşur -Tiyolaz ile orijinal yağ asidinin karboksil ucundaki iki karbon parçası, asetil-Co. A olarak ayrılır ve geriye karbon sayısı orijinal yağ asidinden iki eksik yağ açil. Co. A kalır. 15

Yağ asitlerinin oksidasyonu 16

Yağ asitlerinin oksidasyonu 17

Yağ asitlerinin oksidasyonu 18

Yağ asitlerinin oksidasyonu 19

Yağ asitlerinin oksidasyonunun açıklanan bu dört reaksiyonunun tekrarlanmasıyla yağ asidi tamamen asetil. Co. A’lara yıkılmış olur. 20 20

21

ATP yield from the oxidation of palmitate: Palmitate (C 16) - 2 ATP Palmitoyl-Co. A 7 x -oxidation N. B. in the mitochondria: NADH = 2. 5 ATP FADH 2 = 1. 5 ATP Each turn of TCA = 10 ATP 7 NADH 7 FADH 2 17. 5 ATP 10. 5 ATP 8 Acetyl-Co. A TCA 24 NADH 8 FADH 2 8 GTP 60 ATP 12 ATP 8 ATP 108 ATP -2 ATP 106 ATP Go’ = 9, 800 k. J/mole 22

-Yağ asitlerinin oksidasyonu ile oluşan asetil-Co. A’lar; 1) Başka yağ asitlerinin sentezinde kullanılır. 2) Keton cisimlerinin yapımında kullanılır. 3) Kolesterol sentezinde kullanılır. 4) Steroidlerin ön maddesi olarak kullanılır. 5) N-asetilglukozamin gibi maddelerin oluşumu için bazı maddelerin asetillendirilmesinde kullanılır. 6) Sitrik asit döngüsünde yıkılarak organizmaya gerekli olan enerjinin sağlanmasında kullanılır. 23

Aktiflenmiş yağ asidinin (yağ açil-Co. A) mitokondriyal matrikse taşınması süreci, yağ asitlerinin oksidasyonunun düzenlenmesinde hız sınırlayıcıdır. 24

25

Oleoil-Co. A ( 9) gibi bir monoansatüre yağ açil-Co. A’nın oksidasyonu, çift bağa kadar, doymuş yağ asitlerinin oksidasyonundaki gibi olur. Daha sonra enoil-Co. A izomeraz enzimi çift bağı cis- 3 -izomer durumundan trans - 2 -izomer durumuna dönüştürür. Trans- 2 -izomer durumundan sonra oksidasyon devam eder. 26

Poliansatüre yağ asitlerinin oksidasyonu, enoil-Co. A izomerazdan başka NADPH’ye bağımlı 2, 4 -dienoil-Co. A redüktaz enzimini de gerektirir; bu iki enzimin etkisiyle trans- 2, cis- 4 -dienoil-Co. A ara ürünü, trans- 2 -enoil. Co. A haline dönüştürülür. Bundan sonraki olaylar da oksidasyondaki gibi devam eder. 27

ATP yield from the oxidation of Oleate: - 2 ATP Oleate (C 18) Oleil-Co. A 8 x -oxidation N. B. in the mitochondria: NADH = 2. 5 ATP FADH 2 = 1. 5 ATP Each turn of TCA = 10 ATP 8 NADH 7 FADH 2 20 ATP 10. 5 ATP 9 Acetyl-Co. A TCA 27 NADH 9 FADH 2 9 GTP 67. 5 ATP 13. 5 ATP 9 ATP 120. 5 ATP -2 ATP 118. 5 ATP 28

Tek karbon sayılı yağ asitleri, oksidasyon ile propiyonil-Co. A’ya kadar çift karbon sayılı yağ asitleri gibi yıkılırlar. Propiyonil-Co. A da propiyonil-Co. A karboksilaz, metilmalonil. Co. A epimeraz ve metilmalonil-Co. A mutaz enzimlerinin etkisiyle sitrat döngüsünün ara ürünü olan süksinil-Co. A’ya çevrilir. 29

ATP yield from the oxidation of 17 C Fatty acids: - 2 ATP (C 17) C 17 -Co. A 7 x -oxidation 7 NADH 7 FADH 2 17. 5 ATP 10. 5 ATP 7 Acetyl-Co. A + 1 Propionil Co. A N. B. in the mitochondria: NADH = 2. 5 ATP FADH 2 = 1. 5 ATP TCA 21 NADH 7 FADH 2 Each turn of TCA = 10 ATP 7 GTP Süksinil. Co. A +5 ATP 98 ATP -2 ATP 96 ATP +5 ATP= 101 ATP 52. 5 ATP 10. 5 ATP 7 ATP 30

Yağ asitlerinin oksidasyonu mitokondrilerden başka peroksizomlarda da gerçekleşir: -Peroksizomlarda 24 -26 karbonlu veya dallı zincirli veya hidroksillenmiş yapıya sahip yağ asitleri okside edilir. -Yağ açil-Co. A’ların peroksizoma girmeleri için karnitine gerek yoktur. -Yağ asitleri tümüyle asetil-Co. A’ya yıkılmaz; zincir kısalması olur. -İşlem sırasında yüksek enerjili bağlar elde edilmez. Isı oluşur. -Çoğu enzimler farklıdır. FAD bağımlı Açil Co. A dehidrogenaz tarafından alınan elektronlar moleküler oksijene aktarılarak H O oluşturulur. 31

Yağ asitlerinin oksidasyonu • Yağ asitlerinin oksidasyonu, mikrozomlarda gerçekleşir. Molekülün karboksil ucundan her seferinde 1 karbon ayrılır. Co. A SH ve yüksek enerjili fosfatlar oluşmaz. Her seferinde 1 NADH elde edilir ve 1 karbon eksik yağ asidi oluşur. Özellikle dallanmış yapıdaki yağ asitleri için bu yol kullanılır. • Moleküler oksijen, demir ve vitamin C gereklidir. • Beyinde fosfolipidlerin yıkılışında izlenebilmektedir; sfingolipid sentezi için gereklidir. • Refsum hastalığında fitanik asit birikmektedir. Az klorofilli diyet tedavi amaçlı kullanılır. 32

Yağ asitlerinin oksidasyonu • Yağ asitlerinin oksidasyonu, birçok dokuda endoplazmik retikulumda, karaciğerde mikrozomlarda gerçekleşir. Metil uçtaki karbon atomu oksitlenerek karboksil grubuna dönüşmektedir. • Moleküler oksijen, NADPH ve sitokrom P-450 gereklidir. • Önce karbonu oksitlenerek dikarboksilik asit oluşur; oluşan dikarboksilik asit de her iki uçtan oksidasyonla yıkılır. 33

34

Yağ asid oksidasyon bozuklukları l l l l Karnitin eksikliği(Plazma serbest yağ asitlerinde artış) tedavide oral karnitin verilir. Karaciğer karnitin palmitoiltransferaz eksikliği Kas karnitin palmitoiltransferaz eksikliği(kas zayıflığı ve myoglobinüri) Jamaika kusma hastalığı (Akne ağacı meyvesinde bulunan hipoglisin açil. Co. A dehidrogenazı inaktive eder ve beta oksidasyon durur) Dikarboksilik asidüri (mitekondrial orta zincire spesifik açil. Co. A dehidrogenaz eksikliğinde görülür. ) hekzonoilglisin birikimi Refsum hastalığı (fitanik asit katabolize edilemez dokularda birikir) Zellweger(serebrohepatorenal) sendronu(peroksizom eksikliği-uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonu gerçekleşmez dokularda birikir) 35

36