YA ASTLERNN BETA OKSDASYONU Betaoksidasyon ya asitlerinin mitokondride

YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU • Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok önemli olan bir ana metabolik yoldur. • Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ asitlerinin mitokondriye taşınması gerekir. • Oniki ya da daha az sayıda karbona sahip yağ asitleri mitokondriye herhangi bir taşıyıcıya gerek duymadan doğrudan girebilirler.

• Onikiden fazla karbon sayısına sahip yağ asitlerinin mitokondriye taşınması ‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı sistem tarafından gerçekleştirilir. • Bunun için önce, mitokondri dış zarında bulunan ‘açil-Co. A sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asidine Co. A bağlanarak, açil-Co. A sentezlenir (yağ asidi aktifleştirilir).

• Açil-Co. A sentetaz enziminin farklı zincir uzunluklarındaki (kısa ve orta, uzun, çok uzun) yağ asitlerini aktifleştiren izoenzimleri vardır. • Bu ‘açil-Co. A sentetaz’ izoenzimlerinden uzun zincirli (12 -20 karbonlu) yağ asitlerine etki edenler; endoplazmik retikulum, mitokondri dış zarı ve peroksizom zarında, çok uzun zincirlilere (20’den fazla karbonlu) etki edenler; peroksizomlarda, kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler ise mitokondri matriksinde bulunurlar.

• Yağ asidinin aktifleştirilmesi işlemi için, ATP’den elde edilen 2 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılır. • Açil-Co. A, mitokondri iç zarını geçemez, buradan geçebilmesi için yağ asidinin Co. A’dan ayrılıp, karnitin’e bağlanması gerekir. • Bu işlem dış zarda bulunan ‘karnitin-açil transferaz I’ (KAT-I) enzimi aracılığıyla gerçekleştirilir.

• Oluşan ‘açil-karnitin’ mitokondri iç zarında bulunan ‘açil karnitin/karnitin taşıyıcısı’ aracılığıyla, kolaylaştırılmış difüzyonla mitokondri matriksine girerken, karnitin dışarı çıkar. • Bundan sonra mitokondri iç zarında bulunan ‘karnitin-açil transferaz II’ (KAT-II) enzimi aracılığıyla, karnitin molekülden ayrılır ve Co. A tekrar bağlanır (açil-Co. A tekrar oluşur).

• Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya eksojen olarak diyetle (özellikle et ve et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya da endojen olarak karaciğer ve böbrekte lizin ve metiyonin aminoasitlerinden sentezlenir. • Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak vücuttaki karnitin’in çok büyük kısmı kaslarda bulunur.

• Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin ihtiyacının arttığı kimi klinik tablolarda görülür. • Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden herhangi birinin eksikliğine yol açan genetik bazı hastalıklar da bildirilmiştir.

• Genetik olan ya da olmayan ve karnitin eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir yetersizlik ortaya çıkar. • Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik durumdur.

• Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve hipoglisemi ile seyreder. • Bu hastalarda hafif kas güçsüzlüğünden kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

• Mitokondri matriksine giren Co. A bağlı yağ asidi (açil-Co. A) beta-oksidasyon için hazırdır. • Beta oksidasyon işleminin bir turunda, peşpeşe gerçekleşen 4 enzimatik reaksiyon (oksidasyonhidrasyon-oksidasyon-tiyolitik bölünme) sonucunda yağ asidinden 2 karbonlu bir ünite ‘asetil-Co. A’ şeklinde ayrılır. • Ayrıca, bu reaksiyonlar esnasında 1 FADH 2 ve 1 NADH meydana gelir. • İki karbonu eksilen yağ asidi, tamamı 2 karbonlu asetil-Co. A’lara parçalanana kadar beta oksidasyon turlarına girmeye devam eder.

• Beta oksidasyonun birinci reaksiyonunda; açil. Co. A’nın alfa ve beta karbonlarından birer hidrojen FAD+’ye aktarılarak, bu karbonlar arasında bir çift bağ oluşturulur. • Reaksiyon, ‘açil-Co. A dehidrogenaz’ enzimi tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘trans-Δ 2 enoyl-Co. A’ ve FADH 2 meydana gelir. • Açil-Co. A dehidrogenaz’ın değişik uzunluktaki yağ asitlerine (kısa, orta, uzun, çok uzun) özgü izoenzimleri vardır.

• İkinci reaksiyonda; bir su molekülünün –OH grubu beta karbonuna, -H’i ise alfa karbonuna bağlanır ve ‘beta-hidroksiaçil-Co. A’ meydana gelir. • Reaksiyonu katalizleyen enzim ‘enoyl-Co. A hidrataz’dır.

• Üçüncü reaksiyonda; beta karbonundaki iki hidrojen NAD+’ye aktarılır ve bu karbona bağlı bir keton grubu oluşur. • Reaksiyon, ‘beta-hidroksiaçil-Co. A dehidrogenaz’ enzimi tarafından katalizlenir ve sonucunda ‘beta-ketoaçil-Co. A’ ve NADH meydana gelir.

• Tiyolaz (açil-Co. A asetil transferaz) enzimi tarafından katalizlenen dördüncü reaksiyon sonucunda; 2 karbonlu bir ünite asetil-Co. A şeklinde ayrılır ve geriye kalan 2 karbonu eksilmiş yağ asidine Co. A bağlanarak açil-Co. A meydana gelir.

• Beta oksidasyonun son üç enzimi mitokondri matriksinde 2 farklı takım halinde bulunur. Bunlardan ilki üç-fonksiyonlu proteindir. • Bu protein mitokondri iç zarının iç tarafına bağlı olarak bulunur, her üç enzimin aktivitesine de sahip olan bir multienzim kompleksidir.

• Diğer takım ise mitokondri matriksinde birbirinden bağımsız şekilde görev yapan 3 enzimden oluşur. • Üç fonksiyonlu protein, açil-Co. A’lardaki karbon sayısını 12 ya da daha aza indirdikten sonra, oksidasyonun geri kalan kısmı matriksteki enzimler tarafından tamamlanır.

• Yukarıda anlatılan beta oksidasyon reaksiyonları, tamamı doymuş bağlardan oluşan ve çift sayıda karbon atomuna sahip bir yağ asidinin oksidasyonu için geçerlidir. • Örneğin, 16 karbonlu bir doymuş yağ asidi olan palmitik asitin tam oksidasyonu 7 tur beta oksidasyon işlemi sonucunda gerçekleşir.

• Palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda; 8 tane asetil-Co. A, 7 tane FADH 2 ve 7 tane de NADH meydana gelir. • Asetil-Co. A’lar ‘sitrik asit döngüsü’ne, FADH 2 ve NADH’lar ise ‘elektron taşıma zinciri’ne (ETZ) girerek ATP sentezinde kullanılırlar.

• FADH 2’nin verdiği elektron çiftinin ETZ’de O 2’ye aktarılması ile 1, 5 ATP, NADH’nin verdiklerinin aktarılması ile 2, 5 ATP sentezi gerçekleşir. • Asetil-Co. A’nın sitrik asit döngüsünde metabolize edilmesi sonucunda ise 10 ATP elde edilir. • Buna göre, palmitik asitin tam oksidasyonu sonucunda 108 ATP elde edilir [(7 x 1, 5)+(7 x 2, 5)+(8 x 10) =108].

• Başlangıçta yağ asidini aktifleştirmek için kullanılan 2 yüksek enerjili fosfat bağını hesaptan düşersek, palmitik asitin tam (beta) oksidasyonu sonucu elde edilen net ATP kazancı 106’dır. • FADH ya da NADH’den ETZ’de O 2’ye aktarılan her elektron çiftine karşılık bir H 2 O molekülü oluşur.

• Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu gerçekleşmez, dolayısıyla bu dokular/hücreler yağ asitlerini enerji ihtiyaçları için kullanamazlar.

• Orta zincirli açil-Co. A dehidrogenaz enzimi eksikliği, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. • Yağ asidi katabolizmasını ilgilendiren genetik hastalıklar içinde en sık görülenidir. • Hastalığın daha çok görüldüğü kuzey Avrupalılarda görülme sıklığı yaklaşık 10. 000’de 1’dir. • Hastalar yağ asitlerini ancak orta zincir uzunluğuna kadar okside edebilirler.

• Bu nedenle orta zincir uzunluğundaki yağ asitleri birikir, idrarda dikarboksilik asitler görülür (ω-oksidasyon). • Yağ asitlerinden enerji temini maksadıyla yeterince yararlanamadıkları için, glukoz kullanımı artar ve glikojen depoları tükenir, sonuçta ciddi hipoglisemi ortaya çıkar. • Hastalık tekrarlayan nöbetler şeklinde ortaya çıkar; uyku hali, kusma, koma görülür. • Hastaların yarıya yakını erken çocukluk döneminde kaybedilir.

• Eğer, hastalık yeterince erken teşhis edilebilirse, hastanın karbonhidrat ağırlıklı ve yağdan fakir bir diyetle beslenmesi sağlanarak prognoz düzeltilebilir. • Bu hastaların beslenmesiyle ilgili olarak, öğün aralarının uzun olmamasına da dikkat etmek gerekir. • Uzun öğün aralarında ortaya çıkabilecek açlık nedeniyle, yağ asidi oksidasyonu indüklenebilir.