1 2 3 4 Ya asitlerinin biyosentezi 1

1

2

3

4

Yağ asitlerinin biyosentezi 1 Yağ asitleri, çeşitli lipidlerin yapısında esterleşmiş halde vücuda alınmaktadırlar; ayrıca asetil Co. A haline dönüşebilen karbohidrat, amino asit, etil alkol gibi maddelerden de gerektiğinde kullanılmak üzere de novo yağ asidi biyosentezi olur. 5 5

KC ne zaman ki glukozun fazlasından TG yapacak olursa YAĞ ASİDİ OKS. DURUR. 6

Yağ asitlerinin biyosentezi 2 Sitoplazmada yağ asitlerinin de novo biyosentezi olur; mikrozomlarda malonil Co. A eklenmesi suretiyle, mitokondrilerde ise asetil Co. A eklenmesi suretiyle yağ asidi zinciri uzar. Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu gibi birçok organ ve dokuda yağ asidi sentezi gerçekleşir. Bunun için, asetil Co. A ile birlikte NADPH, ATP, Mn 2+, CO 2 kaynağı olarak HCO 3 ve biotin gereklidir. 7 7

GLUKOJEN Dolu Glukoz ATP PFK-1 ATP ATP ATP NADPH Fruktoz 1, 6 -Bi. P ATP ATP Pirüvat ATP Malonil Ko. A HMY Glukoz 6 -P ATP Yağ asidi ADP Ko. A OAA Asetil Ko. A Sitrat liyaz AKo. A OAA Sitrat 8

1. aşama: Mitokondriyal AKo. A’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat Malik enzim NADPH Yağ sentezi AKo. A Sitrat Liyaz NADP+ Malat dehidrogenaz OAA AKo. A Sitrat Sentaz sitrat Sitrat OAA Ko. A ADP ATP 9

10

Yağ asitlerinin biyosentezi 3 Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil Co. A’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil Co. A’ya karboksilasyonudur. Asetil Co. A karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil Co. A tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır. Malonil Co. A, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta 1111 oksidasyon bloke olur.

12

13

14

Aynen piruvat karboksilazda olduğu gibi prostetik gruba(biyotin) 1 ATP harcanarak CO 2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha sonra CO 2 malonil. Co. A oluşturmak üzere asetil. Co. A’ya aktarılır. Karboksibiyotin ara bileşiğinin karboksil grubu biyotinin 1 nolu azot atomuna bağlıdır. Enzim yapısındaki lizin rezidüsünün e –amino grubuna amid bağıyla bağlanan karboksibiyotinin karboksil ucu CO 2 transferinden sonra biyotin ve malonil COA oluşturur. 15

16

17

18

19

20

21

22

Yağ asitlerinin biyosentezi 4 Sitoplazmada asetil Co. A’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil Co. A’ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir. -Önce asetil Co. A’nın asetil grubu ve malonil Co. A’nın malonil grubu, açil taşıyıcı proteine (ACP) transfer edilir. 23 23

Yağ asitlerinin biyosentezi 5 Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve zincir uzaması proçesi için aktiflenmişlerdir. Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur. CO 2, evvelce HCO 3 ’tan malonil-Co. A’ya giren CO 2’tir 24 24

Yağ asitlerinin biyosentezi 6 ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı butiril grubu oluşur. 25 25

Yağ asitlerinin biyosentezi 7 Yağ asidi zincirini 2 karbon daha uzatacak sonraki dört reaksiyon döngüsünü başlatmak için, bir başka malonil Co. A’daki malonil grubu, ACP’in boşalmış olan 4 fosfopantotein SH grubuna bağlanır; reaksiyonu, malonil transferaz (MT) katalizler. Malonil Co. A’nın yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde dört reaksiyonluk döngüye girişiyle yağ asidi zinciri 2 karbon uzamaktadır. 26 26

Yağ asitlerinin biyosentezi 8 27 27

Yağ asitlerinin biyosentezi 9 Yedi malonil Co. A’nın bu döngüye girişi sonunda, halen ACP’ye bağlı, 16 karbonlu doymuş palmitoil grubu oluşur. 28 28

Malonil Ko. A oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKo. A-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını Co. A’dan KS’nin sistein kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil Ko. A-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını Ko. A’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACPdehidrataz (HD) -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Enoil-ACP redüktaz (ER) Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger 29

Yağ asitlerinin biyosentezi 10 İyice anlaşılmayan nedenlerle zincir uzaması bu noktada durur ve yağ asidi sentaz kompleksindeki bir hidrolitik aktivitenin etkisiyle ACP’den serbest palmitat ayrılır. Palmitatın C-16 ve C-15 atomları asetil grubundan gelir; diğer karbon atomları ise malonil Co. A’dan gelir. 3030

7 acetyl Co. A + 7 CO 2 + 7 ATP 7 malonyl Co. A + 7 ADP + 7 Pi Acetyl Co. A + 7 malonyl Co. A + 14 NADPH palmitate + 14 NADP+ + 8 Co. ASH + 7 CO 2 31

Yağ asitlerinin biyosentezi 11 Malonil-Co. A’nın da asetil Co. A karboksilaz tarafından katalizlenen irreversibl bir reaksiyonda biotin varlığında bikarbonattan sağlanan CO 2 ile asetil Co. A’nın karboksilasyonu sonucu oluştuğunu ve kondensasyon basamağında bikarbonattan sağlanan CO 2’in elimine edildiğini düşünürsek, “palmitat, asetil Co. A’dan sentezlenir. ” diyebiliriz. 3232

Yağ asidi sentezi için gerekli asetil Co. A, glukoz, bazı amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler sitozolde bulunur. Mitokondride oluşan asetil Co. A’nın yağ asidi sentezine katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil Co. A, mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik mekanizmasıyla geçer. 33 33

Sitratın mitokondriden sitoplazmaya geçmesi ve oksaloasetatın sitoplazmadan mitokondriye çekilmesiyle mitokondride tekrar oluşması BALL döngüsü olarak 3434 tanımlanır.

Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır. İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur. 35 35

Yağ asitlerinin biyosentezi 12 Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir. 36 36

Yağ asitlerinin biyosentezi 13 Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, malonil Co. A asetil vericisi olarak ve NADPH indirgeyici olarak kullanılır; de novo sentezdeki gibi sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri rol alır. Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir uzun zincirli açil Co. A ile asetil Co. A’nın tiyolaz tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve malonil Co. A kullanılmaz; asetil Co. A kullanılır. 37 37

Yağ asitlerinin biyosentezi 14 Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16: 1( 9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18: 1( 9) oluşur. 38

Yağ asitlerinin biyosentezi 15 Memelilerde linoleat 18: 2( 9, 12) ve -linolenat 18: 3( 9, 12, 15) sentez edilemezler. Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir. 39

Yağ asitlerinin biyosentezi 16 Diyetle alınan linoleat, özellikle -linolenat 18: 3( 6, 9, 12), eikozatrienoat 20: 3( 8, 11, 14) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20: 4( 5, 8, 11, 14) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür. 40

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 1 Yağ asidi sentezi, asetil Co. A karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil Co. A karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil Co. A tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil Co. A karboksilaz’ı inhibe eder. 41 41

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 2 Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar. İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar. 42

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 3 Palmitoil-Co. A, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder; glukoz-6 -fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar. Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır. 43

Enzim Asetil Ko. A karboksilaz YA sentaz Düzenleyici ajan Etki Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Sitrat Allosterik aktivasyon 16 -18 C’lu yağ asidleri (palmitat. . . ) Allosterik inhibisyon Glukagon (c. AMP aracılı fosforlasyon) İnhibisyon Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Yüksek diyet Enzim sentezini uyarır İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon karbonhidratlı Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır Yüksek yağ içeren diyet Enzim sentezi inhibe edilir Açlık Enzim sentezi inhibe edilir Glukagon Enzim sentezi inhibe edilir 44

45

46

47

48

49