VPLIV FIZIKALNOKEMIJSKIH LASTNOSTI UINKOVINE NA BIOLOKO UPORABNOST Pripravil

VPLIV FIZIKALNO-KEMIJSKIH LASTNOSTI UČINKOVINE NA BIOLOŠKO UPORABNOST Pripravil: Anže Štabuc

BCS KLASIFIKACIJA Deli ZU na podlagi topnosti in permeabilnosti na štiri razrede Dobra topnost: v 250 ml medija se raztopi najvišji odmerek v p. H območju 1 -7, 5. Dobra permeabilnost: po peroralni aplikaciji se absorbira več kot 90% odmerka.

HITROST RAZTAPLJANJA Količina raztopljene ZU na časovno enoto pri standardnih pogojih. Možnosti za izboljšanje hitrosti raztapljanja: � Povečanje površine � Stanjšanje difuzne plasti � Zagotavljanje “sink” pogojev � Izboljšanje topnosti

TOPNOST je največja količina topljenca, ki z dano prostornino tvori homogeno disperzijo pri določeni temperaturi. Označuje razmerje med topljencem in topilom v nasičeni raztopini. Pri dani temperaturi je konstantna. Odvisna je od fi-ke lastnosti topljenca in topila ter od temperature in tlaka. Vpliva na hitrost raztapljanja ter posledično na hitrost absorpcije.

TOPNOST Pri razvoju novih farmacevtskih oblik je podatek o topnosti pri različnih p. H vrednostih nujno potreben. Širok razpon p. H vrednosti je povezan z možnostjo obarjanja učinkovine v prebavnem traktu, kar posledično vpliva na učinkovitost absorpcije.

TRDNE DISPERZIJE disperzija ene ali več aktivnih komponent v inertnem nosilcu, ki je v trdnem agregatnem stanju. Tvorba trdne disperzije je ena izmed najbolj uspešnih strategij za izboljšanje sproščanja slabo topnih ZU. Izboljšanje hitrosti raztapljanja in posledično topnosti je lahko posledica: � Solubilizacijskega učinka nosilca v mikrookolju � Odsotnosti agregacije in aglomeracije med kristali čiste hidrofobne ZU. � Dobrega močenja dispergiranih delcev � Večje poroznosti, ki je odvisna od polimernega nosilca

TRDNE DISPERZIJE prednosti slabosti Povečana hitrosti raztapljanja Povečana hitrost in obseg absorpcije ZU Možna izdelava FO z upočasnjenim sproščanjem Slaba ponovljivost izdelave Težave pri izdelavi ustrezne FO Fizikalna in kemijska nestabilnost Omejitve pri povečevanju serije proizvodnje

PRETVORBA V DRUGO KRISTALNO ALI AMORFNO OBLIKO Veliko ZU lahko tvori številne kristalne in amorfno obliko. Kristalne trdne snovi, ki vsebujejo enako snov ter imajo različno kristalno obliko imenujemo polimorfi Polimorfi se med seboj razlikujejo v stabilnosti, kar vpliva tudi na topnost

TVORBA SOLI omogoča izboljšanje fizikalno-kemijskih, biofarmacevtskih in procesnih lastnosti ZU, ne da bi s tem bistveno spremenili kemijsko strukturo Najpogostejše so kloridne soli bazičnih spojin ter natrijeve soli kislih spojin.

TVORBA SOLI Slabosti: Vedno ne izboljša topnost, � Soli močnih kislin ali baz so zelo higroskopne � Uporaba močnih kislin ali baz lahko vpliva na inkompatibilnost ovojnine � Primer: Na primeru šibko kisle spojine diklofenak je prikazan vpliv tvorbe soli na topnost in intrinzično hitrost raztapljanja � topnost diklofenaka v vodi je 6 x 10 -2 m. M �

PRAVILO PETIC Preučevali so molekulsko maso, lipofilnost (na podlagi porazdelitvenega koeficienta) ter število donorjev in akceptorjev vodikovih vezi nekaj tisočih spojin. pravilo petic predvideva, da obstaja večja možnost za slabo absorpcijo ali permeabilnost ZU kadar ima ZU: več kot 5 donorjev vodikovih vezi � več kot 10 akceptorjev vodikovih vezi � molekulsko maso, ki je večja od 500 � izračunan log. P večji od 5 � Porazdelitveni koeficient je merilo lipofilnosti in nam pove, v kolikšni meri je spojina sposobna prehoda membrane.

PREHOD BIOLOŠKIH MEMBRAN Pasivni transport Aktivni transport Majhne hidrofobne molekule prehajajo intracelularno membrano z difuzijo majhne hidrofilne molekule prehajajo preko tesnih stikov Vpliv p. Ka, topnost, porazdelitvenega koeficienta, naboja in velikosti ZU vključuje receptorje in transporterje molekule lahko potujejo proti koncentracijskem gradientu

IZBOLJŠANJE PERMEABILNOSTI Poznavanje prehoda učinkovin preko bioloških membran je omogočilo razvoj številnih metod za izboljšanje permeabilnosti in sicer: � Dodajanje funkcionalnih skupin za povečanje lipofilnosti � dodajanje funkcionalnih skupin, ki so potrebne za vezavo na receptorje prenašalnih proteinov � uporaba pospeševalcev absorpcije � uporaba ustreznih dostavnih sistemov ( liposomi, hidrogeli, …)

KEMIJSKE MODIFIKACIJE Dodajanje določenih funkcionalnih skupin lahko izboljša permeabilnost ZU, ne da bi s tem spremenil njeno vezavo na receptor ali pa njeno aktivnost. Dodane funkcionalne skupine se odstranijo med ali po absorpciji. različni pristopi: glikozilacija, PEGiliranje, aciliranje z različno dolgimi maščobnimi kislinami, ter konjugacija z različnimi polimeri. Poznavanje membranskih transporterjev, receptorjev ter njihovih specifičnih ligandov je omogočilo razvoj dostavnih sistemov s konjugacijo ZU Pomembnejši celični transportni sistemi: glukozni transporterji, transporterji žolčnih kislin, receptorji za vitamin B 12, receptorji za Fc domeno Ig. G Transport z uporabo membranskih transporterjev se uporablja predvsem za absorpcijo manjših molekul

POSPEŠEVALCI ABSORPCIJE Pri vrednotenju pospeševalcev je potrebno upoštevat ali je pospeševalec absorpcije sposoben povečati absorpcijo ZU do ravni učinkovitosti ter ohranjati kemijsko stabilnost ZU. Sam pospeševalec ne sme imeti farmakološkega učinka ter mora biti specifičen, hitro delujoč s predvidljivim časom delovanja in kompatibilen z vsemi komponentami farmacevtske oblike. lahko izboljšajo paracelularno absorpcijo z odprtjem tesnih stikov ali pa izboljšajo transcelularno absorpcijo z inhibicijo sekretornih prenašalcev Najpomembnejši faktor pri izboru pospeševalcev absorpcije pa je njihova toksičnost