TBBSZRS REGRESSZIS SZMTSOK II TBBSZRS LOGISZTIKUS REGRESSZI A
TÖBBSZÖRÖS REGRESSZIÓS SZÁMÍTÁSOK II TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS REGRESSZIÓ
A többszörös elemzés a klinikai orvostudományban, egy példa Volpato, S et al: Cardiovascular Disease, Interleukin-6 and Risk of Mortality in Older Women. The Women’s Health and Aging Study. Circulation, 103, 947, 2001 620 >65 éves nő, anamnézis, orvosi vizsgálat, vérvétel, különböző gyulladásos markerek meghatározása: IL-6, CRP, albumin 3 éves követés (PROSPEKTÍV VIZSGÁLAT), a halálozás és ennek okának regisztrálása
Az alap szérum IL-6 szint és a 3 éves mortalitás
A különböző IL-6 szérumszintű betegek demográfiai és egészségügyi jellemzői
Kérdés • Mennyivel nagyobb kockázatuk (relatív rizikó) a magas IL-6 szintű egyéneknek a közepes és az alacsony IL-6 szintű egyénekhez viszonyítva arra, hogy 3 éven belül meghaljanak? • Prospektív vizsgálat, RR számolható.
• A feladat az, hogy matematikai módszerekkel kiküszöböljük az egyéb tényezőket, amelyek a három IL-6 szintű csoportban különböznek és így adjunk választ a fenti kérdésre • Ebből a célból különböző modelleket építünk fel, és a logisztikus regresszió módszerével végezzük el a számítást.
A 3 éves mortalitás nyers és adjusztált relatív rizikója (95% CI) az IL-6 szérumszint szerint
Kiechl, S. et al. : Chronic Infections and the Risk of Carotid Atherosclerosis. Circulation, 103, 1064, 2001 • Bruneck tanulmány: 1990, 826 40 -79 éves egyén, carotis duplex scan: carotis atherosclerosis foka, plakkok száma). • A vizsgált egyéneknél rögzítették, hogy szenvednek-e valamilyen krónikus légúti, húgyúti, fogászati vagy egyéb infekcióban. • A vizsgált egyének vérében megmértek egyes a krónikus infekcióra jellemző laboratóriumi markereket)
KÉRDÉSEK • 1) VAN-E ÖSSZEFÜGGÉS A KRÓNIKUS FERTŐZÉSEK KLINIKAI ÉS LABORATÓRIUMI JELEI ÉS A CAROTIS ATHEROSCLEROSIS MÉRTÉKE KÖZÖTT A VIZSGÁLAT IDŐPONTJÁBAN (keresztmetszeti vizsgálat) 2) VAN-E ÖSSZEFÜGGÉS A KRÓNIKUS FERTŐZÉSEK KLINIKAI ÉS LABORATÓRIUMI JELEI ÉS AZ ÚJ CAROTIS PLAKKOK KIFEJLŐDÉSE KÖZÖTT (prospektív vizsgálat) • Számítás módja: többszörös lépcsőzetes logisztikus regressziós analízis
500 egyénben a kezdeti vizsgálatkor nem találtak carotis plakkot, közülük 125 -ben fejlődött ki carotis plakk az 5 éves megfigyelési idő alatt. Mi jelezte ezt előre? OR: kategorikus: igen/nem, folyamatos: 1 SD növekedés
Tsobuno Y et al. Green Tea and the Risk of Gastric Cancer in Japan. NEJM 344, 632, 2001. • 1984, 26311 > 40 éves Miyagi tartomány, kérdőív: zöldtea fogyasztás mértéke • Követési idő: 1999 748 személy-év 1982 dec. -ig. 419 gyomorrák, diagnózis időpontja • Kérdés: befolyásolja-e a zöldtea fogyasztás a gyomorrák kifejlődésének az esélyét? • Számítás: Cox regressiós analízis, reletív rizikó (prospektív vizsgálat): alap: <1 csésze/nap. A gyomorrák kimenetelét esetleg még befolyásoló változók (confounding variables): életkor, nem, ulcus az anamnézisban, dohányzás, alkohol, rizs, hús/zöldség fogyasztás
A zöldtea fogyasztás és a gyomorrák kifejlődésének relatív rizikója
Kimenetel (függő Példa a változó) kimenetelre Folyamatos Dichotóm (igennem) Az igen eseményig eltelt idő A használandó többszörös analitikai módszer Többszörös lineáris regresszió Vérnyomás, testsúly, hőmérséklet Halál, rák, felvétel Többszörös intenzív osztályra logisztikus regresszió A halálig, a rák dg Cox regresszió -ig eltelt idó (proportinal hazard analízis)
A többszörös modellek feltételezései (assumptions) TÖBBSZÖRÖS LINEÁRIS TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS PROPRCIONÁLIS HAZARD ANALÍZIS MIT MODELLEZÜNK? A függő változó átlaga A függő változó egyik értéke bekövetkezése esélyének (odds) temészetes logaritmusa (logit) A relativ kockázat (hazard) logaritmusa A FOLYAMATOS FÜGGETLEN VÁLTOZÓK VISZONYA A FÜGGŐHÖZ (KIMENETELHEZ) A függő változó átlaga lineárisan változhat több független változóval is A függő változó logitja lineárisan változhat több független áltozóval is A relatív hazard logaritmusa lineárisan változhat több független áltozóval is A SKALARIS FÜGGETLEN VÁLTOZÓK VISZONYA A FÜGGŐHÖZ (KIMENETELHEZ) A függő változó átlaga lineárisan változhat több független változó egységnyi változásával is A függő változó logitja lineárisan változhat több független változó egységnyi változásával is A relatív hazard logaritmusa lineárisan változhat több független változó egységnyi változásával is A FÜGGŐ VÁLTOZÓ ELOSZLÁSA Normális Binomiális Nincs meghatározva
Többszörös logisztikus regresszió • Számszerűen (odds ratio formájában) fejezi ki az összefüggést egy független változó és egy dichotóm (beteg/nem beteg, férfi/nő, magas/nem magas, stb) függő változó között úgy, hogy ezt az összefüggést a többi független változóhoz illeszti (adjusted) tehát matamatikai módszerekkel a többi független változó hatását kiküszöböli. A cél általában a predikció.
Relatív rizikó (relative risk) , esélyarány (odds ratio) • Példa: Az AIDS definiciójának megfelelő opportunista infekciók vagy tumorok előfordulása (továbbiakban röviden és helytelenül AIDS) előrehaladott HIV betegségben szenvedő betegekben. A betegeket folyamatosan két reverz transzkriptáz gátló szerrel kezelték, és két csoportra randomizálták. Az egyik csoport egy proteáz inhibitort (Ritonavir) is kapott, a másik csak placebot az alapkezelés mellett. 16 hétig regisztrálták az AIDS definiciójának megfelelő opportunista infekciók vagy tumorok előfordulását. (Cameron et al. Lancet 351, 543, 1998)
Relatív rizikó • Relatív rizikó: A/A+B osztva C/C+Dvel: a példában 119/543 osztva 205/547 -el: 0. 22/0. 37=0. 59 (95% CI: 0, 48 -0. 71), tehát az AIDS kiejlõdésének a relatív kockázata a Ritonavírral kezelt csoportban csaknem a fele a szokásos kezelést kapott betegek kockázatának
Esély-arány (OR) • Először mindkét csoportban kiszámítjuk az esélyét annak, hogy esemény, példánkban az AIDS kifejlődése, bekövetkezzen. Ez A/B, ill C/D, tehát példánkban 119/424=0. 28, ill. 205/342=0. 60. A két esély arány tehát A/B osztva C/D-vel, 0. 28/0. 60=0. 47 (95% CI 0. 33 -0. 67). Tehát a ritonavírrel is kezelt betegeknek az esélye arra, hogy bennük AIDS fejlõdjön ki. kevesebb, mint fele annak, amely a ritonavirrel nem kezelt betegek esetében áll fenn. • EZ AZ ÖSSZEFÜGGÉS AZONBAN CSAK AKKOR IGAZ, HA A KÉT CSOPORT MÁS SZEMPONTBÓL NEM KÜLÖNBÖZIK EGYMÁSTÓL. HA IGEN: TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS REGRESSZIÓ VAGY MÁS HASONLÓ ELJÁRÁS ELVÉGZÉSE SZÜKSÉGES
A TÖBBSZÖRÖS LOGISZTIKUS REGRESSZIÓ • Matematikai-statisztikai eljárás, amelyet akkor alkalmazunk, ha egy dichotóm változó bekövetkezésének valószínűsége és az egyes független változók közötti kapcsolatot szeretnénk kiszámítani. Ha a független változó nominális, akkor ezt 0 -val, ill 1 -el jelőljük, ha folyamatos, akkor egy bizonyos egységnyi növekedésre pl. 1 SD növekedésre vonatkozik a kapcsolat, az OR.
A logisztikus regresszió során alkalmazott számítási mód • A lineáris regresszióval ellentétben, amelynél a számítás az ún. legkisebb négyzetek módszerén alapszik, a logisztikus regresszió számítási módja az un. maximum likehood ratio kiszámítása. Ez, mint minden valószínűségarány számítás, exponenciális, tehát a természetes logaritmus alapra vonatkozik. Ezt átalakítjuk úgy, hogy az egyenlet mindkét oldalán ln-t számítunk.
A logisztikus regresszió egyenlete • odds (bekövetkezik/nem következik be, A/B= P/1 -P. Ha a ln-át vesszük, ln (odds) = ln (P/1 P) = ßo + ßII • Ha ezt az egyes független változók szerint részeire bontjuk, akkor ln (odds) = ßo + X 1ß 1 + X 2ß 2. . • A ßo azt jelenti, hogy a ln(odds) mennyivel egyenlő, ha minden független változó = 0. A ß 1 érték egyenlő az X változóra vonatkozó OR ln-ával, stb.
A logisztikus regresszió egyenlete (folyt. ) • A 0 hiptézisünk az, hogy a vizsgált változók által meghatározott esély-arány (OR) nem különbözik 1 -től, tehát ezek a változók nem növelik az adott esemény bekövetkeztének valószínűségét. Ennek az OR-nek vesszük a lnát, majd az egyenletet úgy alakítjuk át, hogy ezt az OR-t felbontjuk az egyes változók által meghatározott OR-ekre, pontosabban ezek ln-ára ln (OR) = X 1(ln. OR 1) + X 2(ln. OR 2). . • Az egyes komputer programok vagy a ß vagy az OR értékeket adják meg, átszámíthatók: ß = ln(OR)
Modell felépítés a logisztikus regresszióban • Hasonló a lineáris regresszióhoz manuális automatikus: forward selection backward elimination stepwise selection • A számítógépes programok mérőszámot adnak (vö R 2 a lineáris regressziónál), amely az egyes modellek „jóságát” (goodness of fit) fejezik ki.
A többszörös logisztikus regresszióval kapcsolatos legfontosabb kérdések • Elegendő a megfigyelések száma? (5 -10 -szer több eset, mint változó) • A modell megfelelő-e? Ha van interakció az egyes változók között, ezt a modell felépítésnél figyelembe kell és lehet is venni. • Van-e az eredményeknek biológiai értelme? (automatikus modellfelépítés!) • Ha váratlan összefüggés jön ki, lehet véletlen, de lehet értelme is: hipotézis felállítás, de ellenőrzés új vizsgálatban!!!
Példa a többszörös logisztikus regresszióra (Burián et al, Circulation, 2001)
Kérdés • A négy paraméter előre képes-e jelezni, hogy egy adott egyén az ISZB-s beteg vagy kontrollcsoportba tartozik? • Számítás többszörös logisztikus regresszió független változók: HDL-koleszterin, a triglicerid és az anti-hsp 60 szintek (folyamatos változók, 1 SD változás) és a Chl, pneumoniae (nominális 0 (szeroneg), 1 (szeropoz) Függő változó: csoport 0: kontroll, 1: ISZB
STATISTICA OUTPUT Model: Logistic regression (logit) N of 0's: 48 1's: 241 Dep. var: CSOPORT Loss: Max likelihood (MS-err. scaled to 1) Final loss: 115, 14789192 Chi˛(4)=29, 591 p=, 00001 Const. B 0 Estimate -, 74 SE , 68 t(284) -1, 08 p-level , 28 -95%CL -2, 08 +95%CL , 61 Wald's khi 2 1, 16 p-level , 28 OR (unit ch) , 48 -95%CL , 12 +95%CL 1, 84 LOGHSP 60 HDL_CHOL TRIGLICE CHL_PNEU , 9383 -, 186086 , 51 , 71548 , 2997 , 284498 , 18 , 36015 3, 1305 -, 654084 2, 81 -1, 98662 , 0019 , 513587 , 01 , 04792 , 3483 -, 746078 , 15 -1, 42439 1, 5282 , 373907 , 86 -, 00658 9, 8000 , 427826 7, 88 3, 94668 , 0017 , 513062 , 00 , 04697 2, 5556 , 830202 1, 66 , 48896 1, 4167 , 474223 1, 16 , 24066 4, 6101 1, 453402 2, 37, 99344
SPSS output
Milyen jó a modell? (Goodness of fit) SPSS A measure of how well the model fits the data. It is based on the squared differences between the observed and predicted probabilities. A small observed significance level for the goodness-of-fit statistic indicates that the model does not fit well.
MIHEZ SZÁMÍTSUK AZ ODDS RATIOT? • Ha a független változó kategorikus, főleg, ha bináris, akkor OK (beteg/nem beteg, dohányzik/nem dohányzik, férfi/nő, stb. ). • Ha viszont a független változó folyamatos, akkor koncepcionálisan nehéz felfogni, hogy egység pl. 1 SD változás mit jelent. Megoldások: értelmes kategóriákat állítok fel: pl. életkorban 10 év, binárissá teszem a független változót ( alacsony/nem alacsony, magas/nem magas labor. lelet, IQ, stb. )
HOL HÚZZUK MEG A HATÁRT? A binárissá átalakítandó független változó minden adatát (a függő változó eredményétől függetlenül!!!) sorba rendezzük és megállapítjuk, hol van a 90. percentilis, a legfelsőbb (legalsóbb) kvartilis, tercilis, esetleg a medián határa. (legtöbb program megcsinálja) Ezután megvizsgáljuk, hogy a függő változóhoz tartozó két csoportban a magas/nem magas stb. kategóriába tartozó független változó hány esetben fordul elő Végül a logisztikus regressziós egyenletbe bevisszük mint bináris változót (nem magas: 0, magas: 1) ezt a független változót, és kiszámítatjuk az OR-t
Anti-hsp 60 legfelső kvartilis vs. többi • Példánkban az anti-hsp 60 legfelső kvartilisának határa: 183, 24 AU/ml. • Ezután átkódoljuk a változót, úgy, hogy 0: <193. 24, 1: >183. 24. • Megszámoltatjuk a géppel, hogy a beteg, ill kontroll csoportban hány 0 és 1 anti-hsp 60 antitest szintű egyén van. • HSP 60 KV Row alacsony magas Totals KO 51 3 54 PS 175 73 248 All Grps 226 76 302 Végül elvégezzük a logisztikus analízist a folyamatos változót a binárissal helyettesítve
STATISTICA OUTPUT Const. B 0 HDL_CHOL TRIGLICE HSP 60_M_ CHL_PNEU Estimate 2, 06560 -, 79768 , 1339 2, 00283 -, 92184 SE , 54187 , 34038 , 1409 , 62255 , 36728 t(287) 3, 81201 -2, 34351 , 9505 3, 21714 -2, 50987 p-level , 00017 , 01979 , 3426 , 00144 , 01263 -95%CL , 99906 -1, 46764 -, 1434 , 77749 +95%CL 3, 13214 -, 12773 , 4112 3, 22817 -, 19892 Wald's khi 214, 531405, 49206 , 9035 10, 35002 6, 29946 p-level , 01911 , 3419 , 00130 , 01208 OR(u. ch) 7, 89002 , 45037 1, 1433 7, 40998 2. 34 -95%CL 2, 71574 , 23047 , 8664 2, 17600 1. 18 1, 5086 25, 23339 4. 66 , 00014 +95%CL 22, 92288 , 88009 -1, 64475
SPSS output
A logisztikus regressziós számítással megoldható problémák • Az egyes vizsgált változók hatásának számszerűsítése esély-arány (95% CI) formájában • Ha két változó egymástól független és nem befolyásolják egymás hatását, akkor vizsgálni lehet, hogy van-e együttes hatásuk (joint effect) • A két független változó egymástól független, de befolyásolják egymás hatását a függő változóra, számszerűsíteni lehet ezt a kölcsönhatást (interakciót) is
A multicollinearitásból adódó problémák megoldása • Multicollinearitás: egymással korreláló független változók • Pneumonia – ápolási idő - láz (Celsius – Fahrenheit). Vagy születési súly – fogantatástól eltelt idő • Hogyan tudom megállapítani? Mi a határ? R>0. 9: ne, R=0. 8 -0. 9: bizonytalan, R<0. 8: mehet • És, ha több a független változó? Tolerance és reciproka a variance inflation factor. Tolerance: <0. 25 kétes, <0. 10 tilos, variance inflation factor 4, ill 10 • Mit csináljunk az egymástól függő változókkal? Hagyjuk ki, de melyiket? ; és/vagy (pneumonia izzadás-hidegrázás); skálát készítünk a korreláló változókból
A szükséges mintaszám • Többszörös regressziónál, nem lehet kevesebb, mint ami az egyszeri regressziónál kijön • 10 x független változók száma • De, ha az outcome vagy a dichotóm független változó előfordulási gyakorisága kicsi, akkor nagyon sok beteg kellhet
Hogyan lehet a független változók számát csökkenteni? • Néhány változót kihagyunk – Elméleti megfontolásból – A mérési körülményeket figyelembe véve • Két változó erősen korrelál. Melyiket hagyjuk ki? – Amelyikben több a hiányzó adat – Ahol nagyobb a mérési hiba valószínűsége – Amelyik orvosilag kevésbé jelentős – Empirikus megfigyelések alapján • A változó nem függ össze az outcome-al az egyszeri vagy a többszörös analízisban • A változó minimális mértékben befolyásolja csa a modell eredményét • A változók egy részét kombináljuk egy változóvá vagy skálává – És/vagy – Szummációs skálák – Faktor analízis
Hogyan kódoljunk? • 0 és 1 jobb, mint 1 és 2 stb • Nő – ffi, a kérdéstől függ • Mi legyen a referencia kategória? Pl életkor, rassz. Kérdésfeltevéstől függ, más eredmények más interpretáció • Életkor: ha lineáris a változás: legöregebb vagy legfiatalabb kategória • De ha U-alakú az összefüggés (alkohol-fogyasztás – szívbetegségek) a középső kategória is lehet referencia
Független egymást nem befolyásoló változók • Mind a magas anti-hsp 60 szint, mind a Chl. pneum. fertőzöttség összefüggésben van az ISZB-vel (OR: 7. 47 (2. 18 -25. 2), ill. 2. 17 (1. 18 -4. 66). • A két változó között nincs korreláció: Spearman r: 0. 007 (p=0. 91) • Számítsuk ki a magas anti-hsp 60 szint OR-át, a Chl. pneum. szeronegatívoknál (2. 06 (1. 12 -3. 78)) és a Chl. pneum. szeropozitívoknál (3. 85 (2. 63 -5. 62). Tehát az ISZB és a magas anti-hsp közötti összefüggés fennáll a Chl. pneumoniae fertőzéstől függetlenül, a két változó nem (gyengén? ) befolyásolja egymást
Két változó együttes hatása
Az alap szérum IL-6 szint és a 3 éves mortalitás
A korábbi cerebrovascularis betegség (CVB) hatása az IL-6 és a mortalitás közötti összefüggésre (interakciót találtak, p=0. 09)
A 6. 1 kiterjesztett haplotípus és a colorectalis carcinoma Haplotípus LTA 252 G+TNF -308 A +HSP 70 1267 G + RAGE -429 C non carrier heterozygote Egészséges kontrollok Egyének száma (%) Colorectalis P érték carcinomások Egyének száma (%) 0. 006 108 (92. 3) 9 (7. 7) 148 (80. 9) 35 (19. 1)
Interakció • 8. 1 haplotípus*nem p=0. 0489 • 8. 1 haplotípus*életkor p=0. 009
<67 éves (A) and >=67 éves (B); nők (C) and férfiak (D)
Table 4 Gender-adjusted risk of carriers vs non carriers of the LTA 252 A+TNF -308 A+ HSP 70 1267 G + RAGE -429 T haplotype belonging to different age groups at diagnosis to have colorectal cancer Group Odds ratio (95% confidence interval) P values < 67 years old 5. 878 (1. 300 -26. 571) 0. 021 > 67 years old 1. 858 (0. 655 -5. 266) 0. 244 All patients 2. 870 (1. 316 -6. 263) 0. 008
Table 5 Age-adjusted risk of females and male carriers vs non carriers of the LTA 252 A+TNF -308 A+HSP 70 1267 G + RAGE -429 T haplotype to have colorectal cancer Group Odds ratio (95% confidence interval) P values Females 4. 208 (1. 338 -13. 232) 0. 024 Males 1. 828 (0. 564 -5. 929) 0. 315 All patients 2. 870 (1. 316 -6. 263) 0. 008
- Slides: 54