Protiinfekn imunita sliznin imunita aktivn a pasivn imunizace

Protiinfekční imunita, slizniční imunita, aktivní a pasivní imunizace Veronika Sýkorová Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol Praha

Vztah člověk - mikrob • komenzální až symbiotický (účast na trávení, tvorba vitamínů, kolonizační rezistence, rozvoj individuální imunitní reaktivity) short chain fatty acids: živiny pro epitel. bb, diferenciační podněty- regulace exprese genů kódujících tlumivé cytokiny IL 10, TGF ß a Treg, epigenetický vliv – inhibitory histonových deacetyláz • potencionálně patogenní (imunodeficience hostitele, porušené přirozené bariéry) • patogenní (faktory virulence, únikové mechanismy, infekční dávka)

Vztah člověk - mikrob rodíme se jako bezmikrobní individuální relativně stabilní mikrobiota jedince Vliv: typ porodu, kojení, strava, antibiotika, xenobiotika regulační osa mikrobiota- střevo- mozek (immune-mediated inflammatory diseases, deprese, obezita, autismus. . )

geny regulující imunitní funkce faktory virulence kondice hostitele- výživa, stres únikové mechanismy infekční dávka průběh: inaparentní, lokalizovaný, systémový, akutní, chronický

2 typy (vzájemně provázané) imunity Vrozená: nespecifická rychlá bez paměti Adaptivní: antigenně specifická tvorba paměťových buněk → rychlá odpověď a mobilizace v případě opakovaného kontaktu se stejným patogenem

Rozpoznání bezpečných x nebezpečných vzorů pathogen-associated molecular pattern- PAMP microbe-associated molecular pattern- MAMP x patern recognition receptor (TLR, NLR, CLR…) Abbas, Cellular and Molecular Immunology

Prezentace antigenu, polarizace imunitní odpovědi

Upraveno dle Sethi, Frontiers in genetics 2013

Patogenetické působení mikrobů • adheze a invaze do buněk, přímý cytopatický efekt • produkce toxinů (tetanus, difterie, botulismus, cholera. . ) • stimulace zánětlivé reakce a uvolnění cytokinů (sepse, SIRS →MOFS hl. LPS g– bakterií), superantigeny : př. toxic shock syndrome toxin 1 stafylokoků) • indukce imunopatologických reakcí (borelióza, poststreptokoková glomerulonefritida, revmatická horečka…)

Neimunologické obranné mechanismy na tělesných površích intaktní tělesné povrchy hlen pohyb řasinek, tok vzduchu a tekutin kyselé p. H žaludku a moči mastné kyseliny na kůži, enzymy a antibakteriální peptidy v tekutinách kompetice o místo s rezidentní flórou

Slizniční imunita MALT – mucosa –associated lymphoid tissue (GALT, BALT, NALT. . ) O-(organized) : Waldeyerův lymfatický patrový okruh, Peyerovy plaky D- (diffuse)

Slizniční imunita , /courses. lumenlearning. com

Sekreční Ig. A protilátky sekreční Ig. A protilátky x specifická proteáza (patogenní neisserie, Haemophilus influenzae) • rezistentní k proteolýze slizničními enzymy • brání adhezi mikrobů, neutralizace toxinů • neaktivují komplement mysunrisecenter. com na sliznicích se uplatňují i Ig. M a Ig. G protilátky

Transport sekrečních Ig. A na sliznici

Typy mikroorganismů extracelulární: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa… obligatorně intracelulární: viry, chlamydie, ricketsie, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Candida, Aspergillus, Pneumocystis jiroveci… fakultativně intracelulární: Listerie monocytogenes, Francisella tularensis, salmonely, neisserie, brucely, shigely , yersinie, legionely, nocardie, Bartonella henselae Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans…

Obrana proti extracelulárním bakteriím • opsonizace : složky komplementu lektiny, protilátky • fagocytóza: neutrofilní granulocyty, makrofágy Kuby J et al. , Immunology 2003 (funkční mikrobicidní systémy –NADPH oxidáza, lysozomální peptidy) • protilátky (neutralizační funkce u toxin produkujících bakterií)

Obrana proti extracelulárním bakteriím • T dependentní protilátková odpověď • T independentní protilátková odpověď opouzdřené bakterie: polysacharidy pouzdra agregují BCR, 0 paměť splenické lymfocyty marginální zóny (dozrává až ve věku cca 2 let)

Obrana proti intracelulárním baktériím a plísním • • • fagocytóza makrofágy Th 1 odpověď (produkce INF γ→ aktivace makrofágů) Th 2 odpověď – produkce Ig. G 2 (aktivace makrofágů) Th 17 odpověď Cytotoxické T lymfocyty u Listeria monocytogenes únikový mechanismus z fagolysozomu do cytoplazmy PPdictionary. com

Obrana proti virům • Interferony α, β: inhibice replikace viru, „antivirový“ stav • NK buňky • CD 8 + T lymfocyty (CTL) • Virus neutralizační protilátky Ig. G, Ig. M, u některých virů i aktivace komplementu – lýza • sekreční Ig. A-blok adheze na mukózní epitel – respirační viry, enteroviry

Ochrana proti parazitům Jednobuněční • Slizniční protilátky (extracelulární: Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) • Th 1 lymfo a aktivované makrofágy (intracelulární: Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma gondii, Trypanosoma) Mnohobuněční • Extracelulární baktericidní látky z granulí žírných buněk, bazofilů a eosinofilů- ECP, proteázy… • Th 2 odpověď - produkce Ig. E Efektorové mechanismy málo účinné→ chronické infestace

Aktivní imunita přirozená →infekce umělá →vakcinace proces, při kterém jsou do organismu aplikovány antigeny s cílem navodit specifickou imunitní odpověď a zabránit rozvoji infekčního onemocnění Pasivní imunita přirozená →mateřské protilátky umělá →imunoglobuliny →hyperimunní Ig (tetanus, VZV, HB, rabies) →monoklonální protilátky (palivizumab- proti RS viru)

Typy vakcín Živé Neživé • oslabené viry nebo baktérie • usmrcené viry vakcína proti planým neštovicím spalničkám, zarděnkám, příušnicím, rotavirům, žluté zimnici, japonské encefalitidě B proti tuberkulóze (BCG) • izolované složky mikroorganismů (subjednotkové vakcíny) vakcína proti klíšťové encefalitidě, obrně, vzteklině proti virové hepatitidě B, virové hepatitidě A pneumokokům, meningokokům, chřipce, tyfu apod. • toxoidy (inaktivované toxiny) vakcíny proti tetanu, záškrtu

Charakter postvakcinační imunity dle typu vakcíny • živé atenuované virové vakcíny – mírná, obvykle asymptomatická infekce, rozvoj silné buněčné (CD 8 + T lymfocytů) i protilátkové imunity • BCG vakcína- aktivace a proliferace specifických lymfocytů Th 1 a následně aktivace makrofágů • většina v současné době používaných vakcín vede k indukci tvorby specifických protilátek subjednotkové vakcíny jsou často málo imunogenní→ nutno přidat adjuvans a v určitých časových intervalech přeočkovávat

Adjuvantní systémy kvalitativní i kvantitativní ovlivnění imunitní reakce subjednotkové vakcíny a toxoidy x živé vakcíny • aluminium hydroxid, aluminium fosfát • kombinace s monofosforyl lipidem A – detoxikovaný lipopolysacharid ze Salmonella minnesota -ligand pro Toll- like receptor 4 • skvalen - emulze oleje ve vodě, prekurzor cholesterolu

prof. Janeway: „the immunologist´s dirty little secret“ (1989))

Mechanismus účinku aluminiových solí • indukce prozánětlivého mikroprostředí: ↑ cytokinů, chemokinů, akumulace buněk, ↑ prezentace antigenu, podpora fagocytózy • signalizace přes NLR receptory s formací a aktivací NALP 3 inflamazomu (in vivo ? ) • vazba aluminia na lipidy plazmatické membránypřeskupení a agregace tzv. lipid rafts (signalizační membránové mikrodomény) a aktivace signalizačních kaskád • indukce sekrece IL 1α dendritickými buňkami • aktivace komplementu • nepřímý účinek- uvolnění intracelulárních molekul při poškození buněk - alarminy

NALP 3 inflamazom Inflammasomes Review 2012, Invivogen

Adjuvantní systémy ve vakcínách intenzivní výzkum a klinické testování v oblasti nových adjuvantních systémů požadavek na nízkou toxicitu, bezpečnost, dostatečnou účinnost zajištění účinnosti u různých věkových skupin pacientů požadavek dostatečné stimulace i buněčné složky imunity

Autoimmune inflammatory syndrome induced by adjuvans (ASIA) definován prof. Shoenfeldem v roce 2011 Silikonóza (silikony používané ve stavebnictví, lékařství, kosmetických výrobcích) Syndrom války v Perském zálivu (1991) (bolesti hlavy, celého těla, únava, vyrážky, průjmy, poruchy kognitivních funkcí až u 200 000 amerických vojáků) Syndrom nemocných budov Makrofágová myofasciitída (systémové příznaky, lokální infiltrace makrofágů s cytoplazmatickými krystaly aluminia hydroxidu) Postvakcinační fenomény (bolesti kloubů, svalů, hlavy, únava, přechodný průkaz různých typů autoprotilátek) Linneberg A, et al. Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 413 -419

Očkovací kalendář v České republice Od 4. dne do 6. týdne Očkování proti tuberkulóze (pouze u rizikových dětí s indikací) Od 9. týdne (2. měsíc) Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 1. dávka) * očkování proti pneumokokům * *(1. dávka) 4. měsíc Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 2. dávka) očkování proti pneumokokům * * (2. dávka) 11. -13. měsíc Očkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli, dětské obrně, Haemophilus influenzae typu b, virové hepatitidě typu B (hexavakcína, 3. dávka) očkování proti pneumokokům ** (3. dávka) 13. – 18. měsíc Očkování proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám (1. dávka) 5. - 6. rok Očkování proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám (2. dávka) 5. - 6. rok 10. -11. rok 13. rok Každých 10 -15 let Přeočkování proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli Přeočkování proti záškrtu, tetanu, dávivému kašli a dětské obrně Očkování proti lidským papilomavirům 2 dávky ** Přeočkování proti tetanu * u nedonošených dětí očkování třemi dávkami očkovací látky v intervalech nejméně jednoho měsíce mezi dávkami a čtvrtou dávkou podanou nejméně šest měsíců po podání třetí dávky ** nepovinné očkování hrazené ze zdravotního pojištění

Dostupné vakcíny v České republice vakcína proti rotavirům Rotarix (GSK) 2 dávky kojenci od 6 -24. týdne věku Rotateq (MSD), 3 dávky, kojenci od 6 -32. týdne věku vakcína proti viru planých neštovic Varilrix (GSK), od 9. měsíce věku, 2 dávky Priorixtetra (GSK) kombinovaná vakcína proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím Zostavax (SP) od 50. roku věku, proti pásovému oparu Shingrix (GSK) -neživá

Dostupné vakcíny v České republice vakcína proti virové hepatitidě A Havrix (GSK) od 1 roku věku 2 D, Havrix junior 720, Havrix 1440 Vaqta (MSD) od 1 roku věku 2 D Pediatric/adolescent, Adult Avaxim (SP) od 16 let Twinrix Adult (GSK) –proti hepatitidě A i B proti klíšťové meningoencefalitidě Encepur (GSK) FSME (Pfizer) Od roku věku, zákl. očkování 3 dávkové, přeočkování (3) á 5 let

Dostupné vakcíny v České republice Vakcíny pro cestovatele Proti žluté zimnici Stamaril Proti tyfu Typhim Vi Proti choleře Dukoral Proti japonské encefalitidě Ixiaro Proti vzteklině Rabipur, Verorab

Vakcíny proti meningokokům proti séroskupinám A, C, W 135, Y proti séroskupině B Menveo (GSK) od 2 let věku 1 dávka (v USA již od 2 měsíců věku) Nimenrix (Pfizer) od 6 týdnů věku Bexsero (GSK) od 2 měsíců věku, dle věku 2 -3 D Trumenba (Pfizer) od 10 let (2 -3 dávky)

Vakcíny hrazeného ze zdravotního pojištění vakcína proti pneumokokům kojenci, osoby ve věku 65+ let (PVC 13) vakcína proti chřipce (senioři, rizikové skupiny 2 A (H 1 N 1, H 2 N 3) + 2 B (Victoria, Yamagata) vakcína proti lidským papilomavirům (13. -14. rok věku, dívky i chlapci) Prevenar 13 (Pfizer) od 6 týdnů Synflorix (GSK) - 10 valentní od 6 týdnů do 5 let věku Vaxigrip tetra (SP) od 6 měsíců věku Influvac tetra (Mylan) od 18 let Gardasil (MSD) - 4 valentní Gardasil 9 (MSD) Cervarix (GSK) - 2 valentní HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6, 11

Úhrada vybraných vakcín ze zdravotního pojištění u rizikových skupin pacientů proti meningokokům, pneumokokům, Haemophilus influenzae typu b, chřipce • pacienti s porušenou nebo zaniklou funkcí sleziny • pacienti po transplantaci kmenových hematopoetických buněk • pacienti se závažnou primární nebo sekundární imunodeficiencí • pacienti po prodělané invazivní meningokokové nebo invazivní pneumokokové infekci Novela zákona č. 48 o veřejném zdravotním pojištění, od 1. 1. 2018

Očkování pacientů s protilátkovými imunodeficiencemi CVID, XLA očkování neúčinné pro neschopnost indukce protilátkové odpovědi, dg. kritérium , neočkovat živé vakcíny Ig. A deficience neživé bez omezení, neočkovat živou orální poliovakcínou (není registrována v ČR) selektivní imunoglobulinové defekty, přechodná hypogamaglobulinémie očkování neživými vakcínami bez omezení Cave: imunoglobulinová terapie –interference s MMR, VZV vakcínami (3 -11 měsíců)

Očkování pacientů s buněčnými a kombinovanými imunodeficiencemi kontraindikace očkování živými vakcínami (varicella, zoster, morbilli, parotitis, rubeola, BCG, rotaviry) Očkování pacientů s defekty fagocytózy CGD -možno očkovat všemi dostupnými vakcínami s výjimkou BCG (v ČR očkování jen rizikových skupin), orální vakcíny proti tyfu (není registrována v ČR)

Očkování pacientů s poruchami komplementu • očkování hlavně proti Neisseria meningitidis Men B + Men A, C, W 135, Y přeočkování á 5 let • pneumokokům - 13 valentní konjugovaná vakcína (PCV 13) • hemofilu skupiny b

Očkování pacientů po splenektomii, s hyposplenismem • očkování proti pneumokokům (PCV 13) • očkování proti meningokokům (Men. B, Men A, C, W 135, Y) přeočkování každých 5 let po dobu rizika • očkování proti hemofilu skupiny b (v rámci kombinovaných vakcín nebo konjugovaná polysacharidová monovakcína) • každoroční očkování proti chřipce

Mateřským mlékem nedochází k přenosu specifické imunitní odpovědi ! Z SPC vakcíny proti tetanu: lze během kojení podávat. Protilátky proti tetanu jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou tak být přeneseny na novorozence. Z poradny očkovacího centra : K přenosu protilátek proti pertusi pak dochází také při kojení mateřským mlékem. (MUDr. K. B. ) lidé: unikátní aktivní přenos Ig. G protilátek transplacentárně hlodavci, skot, kočky, fretky aj. : aktivní přenos Ig. G protilátek z mléka přes enterocyty Orth et al. European Journal of Medical Research 2013