Correspondances en OncoHmatologie Correspondances en OncoHmatologie Correspondances en

Correspondances en Onco-Hématologie

Correspondances en Onco-Hématologie

Correspondances en Onco-Hématologie

Question 1 - La chimiothérapie dans la LLC est-elle toujours indiquée en 1 re ligne ? - Existe-t-il encore des indications à la chimiothérapie ? Correspondances en Onco-Hématologie

Étude CLL 14 (1) Schéma de l’étude Phase de run-in pour la tolérance Vénétoclax + obinutuzumab Patients avec LLC non traitée précédemment avec comorbidités CIRS > 6 et/ou Cr. Cl < 70 m. L/min 6 cycles Critère primaire : survie sans progression Critères secondaires : réponse, MRD, survie globale 1: 1 Chlorambucil + obinutuzumab 6 cycles Correspondances en Onco-Hématologie Vénétoclax + obinutuzumab 6 cycles Chlorambucil 6 cycles ASCO® /EHA 2020 - D’après Othman AS et al. , abstr. S 155, actualisé

Étude CLL 14 (2) Survie sans progression Temps médian d’observation : 39, 6 mois (%) 100 90 80 SSP médiane : VEN + OBI : NR CLB + OBI : 35, 6 mois 70 60 50 SSP à 3 ans : VEN + OBI : 81, 9 % CLB + OBI : 49, 5 % 40 30 HR = 0, 31 IC 95 : 0, 22 -0, 44 p < 0, 0001 20 10 0 0 Correspondances en Onco-Hématologie 6 12 18 24 Mois 30 36 42 48 ASCO® /EHA 2020 - D’après Othman AS et al. , abstr. S 155, actualisé

Étude CLL 14 (3) Survie sans progression : selon le statut IGHV (%) 100 90 SSP médiane : VEN + OBI IGHV muté : NR VEN + OBI IGHV non muté : NR 80 70 60 CLB + OBI IGHV muté : 42, 9 mois CLB + OBI IGHV non muté : 26, 3 mois 50 40 30 20 VEN + OBI & IGHV muté VEN + OBI & IGHV non muté CLB + OBI & IGHV non muté 10 0 0 6 12 Correspondances en Onco-Hématologie 18 24 Mois 30 HR = 1, 96 ; IC 95 : 0, 92 -4, 17 ; p = 0, 08 HR = 2, 98 ; IC 95 : 1, 93 -4, 61 ; p < 0, 001 36 42 48 ASCO® /EHA 2020 - D’après Othman AS et al. , abstr. S 155, actualisé

Étude E 1912 : comparaison ibrutinib + rituximab à FCR (1) Schéma de l’étude • Cycle 2 : Ibrutinib 420 mg/j p. o. , J 1 -28 Rituximab 50 mg/m 2 i. v. , J 1 Rituximab 325 mg/m 2 i. v. , J 2 E 1912 Éligibilité : • LLC non traitée précédemment • Nécessité d’un traitement (iw. CLL 2008) • ge ≤ 70 ans • ECOG 0 -2 • Cr. CL > 40 • Capable de recevoir FCR • Pas de délétion 17 p détectée par FISH • Cycle 3 -7 : Ibrutinib 420 mg/j p. o. , J 1 -28 Rituximab 500 mg/m 2 i. v. , J 1 R Recrutement prévu : 519 Stratification • ge • Stade • Performance status • del 11 q 23 Correspondances en Onco-Hématologie Bras B : FCR • Cycle 1 -6 : Fludarabine 25 mg/m 2 i. v. , J 1 -3 Cyclophosphamide 250 mg/m 2 i. v. , J 1 -3 • Cycle 1 : Rituximab 50 mg/m 2 i. v. , J 1, cycle 1 Rituximab 325 mg/m 2 i. v. , J 2, cycle 1 8 cycles jusqu’à progression : ibrutinib 420 mg/j p. o. , J 1 -28 Progression de la maladie Bras A : ibrutinib + rituximab • Cycle 1 : Ibrutinib 420 mg/j p. o. , J 1 -28 • Cycle 2 -6 : Rituximab 500 mg/m 2 i. v. , J 1, cycles 2 -6 ASCO® /EHA 2020 - D’après Shanafelt T et al. , N Engl J Med 2019, actualisé

Étude E 1912 : comparaison ibrutinib + rituximab à FCR (2) Survie sans progression : statut IGHV muté (%) IGHV non muté 100 (%) 100 80 80 FCR (8 évts/44 cas) Ibrutinib + rituximab (10 évts/70 cas) 60 40 60 FCR (29 évts/71 cas) Ibrutinib + rituximab (36 évts/210 cas) 40 HR = 0, 42 IC 95 : 0, 16 -1, 16 p = 0, 086 À 3 ans : 88 %, 82 % 20 HR = 0, 28 IC 95 : 0, 17 -0, 48 p < 0, 0001 À 3 ans : 89 %, 65 % 20 0 1 2 3 Années 4 5 Patients, n 44 70 0 1 2 3 Années 4 5 8 72 0 7 Patients, n 38 67 Correspondances en Onco-Hématologie 34 64 25 54 11 20 0 1 71 210 63 202 50 193 31 165 ASCO® /EHA 2020 - D’après Shanafelt T et al. , N Engl J Med 2019, actualisé

Étude de phase II ACE-CL-001 (1) Schéma de l’étude • Dans la phase d’expansion de l'étude ACE-CL-001 (NCT 02029443), les patients inclus atteints de TN LLC/SLL (n = 99) ont reçu de l'acalabrutinib 100 mg 2 fois/j ou 200 mg 1 fois/j • Inclusions : 15 août 2014 au 10 décembre 2015 • Suivi médian : 53 mois (1 -59) Phase d’expansion Acalabrutinib Traitement naïf LLC/SLL 100 mg BID (n = 62) ou 200 mg QD (n = 37) n = 99 Traitement jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Tous les patients sont passés à 100 mg 2 fois/j Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Byrd JC et al. , abstr. S 163, actualisé

Étude de phase II ACE-CL-001 (2) Survie sans événement (%) 100 80 60 40 20 SSE médiane, mois (IC 95) : NR (NR) SSE à 48 mois (IC 95) : 90 % (82 -94) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 Mois Patients, n 99 97 97 96 96 96 95 94 93 93 93 92 92 91 91 89 89 89 87 87 86 63 63 34 25 23 Correspondances en Onco-Hématologie 0 ASCO® /EHA 2020 - D’après Byrd JC et al. , abstr. S 163, actualisé

Étude ICLL-07 (1) Schéma de l’étude et objectifs • LLC de stade A/B actif ou C • Pas de délétion 17 p ni de mutation TP 53 Évaluation 1 • CIRS ≥ 6 • Fonction rénale normale • Capable de recevoir une chimiothérapie à base de FC Inclusion • Clinique • CT-scan • Biopsie moelle osseuse • MRD dans le sang et moelle osseuse Évaluation 2 RC avec MRD BM < 0, 01 % Partie II Partie I Obinutuzumab 1 000 mg × 8 Ibrutinib 420 mg/j FC + obinutuzumab q 4 w × 4 Ibrutinib 420 mg/j Sans RC ou MRD BM ≥ 0, 01 % Temps M 1 M 6 M 9 M 12 M 16 • Objectif principal : démontrer que cette stratégie expérimentale conduit à un taux ≥ 30 % de RC (critères iw. CLL 2008 ; évaluation par l'investigateur) et MRD dans la moelle osseuse < 0, 01 % à la fin du traitement (mois 16) • Critère principal de jugement : taux de RC avec MRD dans la moelle osseuse < 0, 01 % au mois 16 Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Michallet AS et al. , abstr. S 160, actualisé

Étude ICLL-07 (2) ITT (n = 135) Patients évaluables (n = 123) • ge médian : 62 ans • Stade Binet : B, 67 % et C, 26 % (%) 100 Évaluation D 1 M 9 (n = 130) RC + MRD BM < 0, 01 % (10 pts) MRD mesurable Réponse clinique 135 patients inclus RP ou RC + MRD BM ≥ 0, 01 % (120 pts) 80 80 40 40 18 % (12 -25) 20 % (13 -28) 20 FC + obinutuzumab et ibrutinib (n = 115) 4% (2 -9) 5% (2 -11) 0 0 Ibrutinib (n = 10) 79 % (71 -86) 60 60 20 95 % (89 -98) (%) 100 81 % (72 -87) 73 % (65 -80) ITT (n = 135) Patients évaluables (n = 113) Réponse complète partielle < 0, 01 ≥ 0, 01 Seuils de MRD (%) • Réponse globale : 100 % - RC (investigateurs) : 73 % (ITT) - MRD BM < 0, 01 % : 79 % (ITT) n = 10 n = 113 • Critère primaire : - RC (critère iw. CLL) avec MRD BM < 0, 01 % : 62 % (ITT) Évaluation D 1 M 16 (n = 123) Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Michallet AS et al. , abstr. S 160, actualisé

Étude ICLL-07 (3) Suivi longitudinal de la MRD dans le sang selon le statut IGHV muté (%) 100 IGHV non muté 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 -BM- ------- Blood -------16 40 16 16 16 22 22 28 28 34 34 40 Temps depuis l’inclusion (mois) n= 42 41 35 33 31 -BM- ------- Blood -------16 40 16 16 16 22 22 28 28 34 34 40 Temps depuis l’inclusion (mois) 29 n= MRD ≥ 0, 01 % Correspondances en Onco-Hématologie 65 63 53 53 51 40 MRD < 0, 01 % ASCO® /EHA 2020 - D’après Michallet AS et al. , abstr. S 160, actualisé

Chapitre 2 Quid de P 53 en 1 re ligne ? Correspondances en Onco-Hématologie

Étude CLL 14 Survie sans progression selon le statut TP 53 del/muté (%) 100 90 SSP médiane : VEN + OBI sans TP 53 del/muté : NR VEN + OBI avec TP 53 del/muté : NR 80 70 60 CLB + OBI sans TP 53 del/muté : 19, 8 mois CLB + OBI avec TP 53 del/muté : 38, 0 mois 50 40 30 20 VEN + OBI & délétion. TP 53 et/ou mutation VEN + OBI & sans délétion. TP 53 et sans mutation CLB + OBI & délétion TP 53 et/ou mutation CLB + OBI & sans délétion TP 53 et sans mutation 10 HR = 3, 00 ; IC 95 : 1, 47 -6, 15 ; p = 0, 003 HR = 1, 78 ; IC 95 : 1, 03 -3, 07 ; p = 0, 04 0 0 6 12 Correspondances en Onco-Hématologie 18 24 Mois 30 36 42 48 ASCO® /EHA 2020 - D’après Othman AS et al. , abstr. S 155, actualisé

Étude CLL 2 -GIVE (1) Schéma de l’étude Consolidation Induction Entretien Schéma et éligibilité • Phase-II, 1 re ligne • 41 patients • del(17 p) et/ou TP 53 muté • Fonction organe adaptée Cr. CL > 50 m. L/min Obinutuzumab (C 1 -6) Vénétoclax (C 1 (D 22)/2 -12) Ibrutinib (C 1 -12, entretien jusqu’à C 36) (stop à C 15, si u. MRD (< 10 -4) après C 9 et 12 RC/RCi confirmé) MRD PB/BM MRD PB 1 3 Screening 6 9 Évaluation intermédiaire à C 3, 6, 9 Correspondances en Onco-Hématologie 12 Évaluation à C 12 15 36 1 cycle = 28 jours Évaluation finale à C 15/fin de ttt EOT ASCO® /EHA 2020 - D’après Huber H et al. , abstr. S 157, actualisé

Étude CLL 2 -GIVE (2) Résultats : réponse à C 15 u. MRD positive (%) 100 Indeterminé/ND NA : 7, 3 % 90 50, 0 % 71, 4 % 80 RP : 34, 2 % 70 28, 6 % 60 50 28, 6 % 21, 4 % 95, 8 % 87, 5 % 40 30 RC/RCi : 58, 5 % 20 10 8, 3 % 4, 2 % 0 Réponse Correspondances en Onco-Hématologie MRD PB 4, 2 % MRD BM ASCO® /EHA 2020 - D’après Huber H et al. , abstr. S 157, actualisé

Étude CLL 2 -GIVE (3) Fréquence des effets indésirables EI jusqu’à C 15 D 1 Tous grades (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 Infections 0, 0 % ≥ grade 3 43, 9 % ≥ grade 3 Neutropénie Céphalée Nausée 7, 3 % ≥ grade 3 2, 4 % ≥ grade 3 0, 0 % ≥ grade 3 Spasmes musculaires 0, 0 % ≥ grade 3 Grade 1 Grade 2 Thrombocytopénie 14, 6 % ≥ grade 3 Grade 3 Arthralgie Rash Fibrillation atriale Correspondances en Onco-Hématologie 90 19, 5 % ≥ grade 3 Diarrhée IRR 80 2, 4 % ≥ grade 3 0, 0 % ≥ grade 3 2, 4 % ≥ grade 3 Grade 4 Infections : EI 3 Infections urinaires 5 Aspergillose cérébrale 4 1 Épididymite 1 Infection fébrile 1 Gastro-entérite norovirus 1 Parotidite 1 Pneumonie 1 Infection des voies respiratoires 1 Septicémie staphylococcique 1 Infection virale 1 ASCO® /EHA 2020 - D’après Huber H et al. , abstr. S 157, actualisé

Question 3 - Au vu des résultats des congrès, au-delà de l’efficacité, comment intervient la toxicité dans nos choix ? Correspondances en Onco-Hématologie

Acalabrutinib dans les LLC naïves de traitement (1) Incidences de certains EI liés au traitement par an • L’incidence des EI a globalement diminué avec le temps (%) 50 ≤ 1 an (n = 99) 44 45 1 -2 ans (n = 96) 40 35 2 -3 ans (n = 93) 33 3 -4 ans (n = 89) 30 25 25 20 17 19 12 6 6 8 5 5 22 18 17 15 10 23 22 20 6 8 7 13 12 11 10 7 8 3 9 5 4 6 2 3 0 Diarrhée Céphalées Correspondances en Onco-Hématologie URTI Arthralgie Contusion Prise de poids Nausée Hypertension ASCO® /EHA 2020 - D’après Byrd JC et al. , abstr. S 163, actualisé

Acalabrutinib dans les LLC naïves de traitement (2) Événements cliniques d’intérêt • Aucun patient n’a arrêté l’acalabrutinib en raison d’événements hémorragiques, d’hypertension ou de fibrillation auriculaire ECI Tous patients traités (n = 99), n (%) Tous grades Grade ≥ 3 20 (20) 50 (5) 0 4 (4) 2 (2) 0 Anémie 8 (8) 2 (2) Leucopénie Neutropénie Autres leucopénies 9 (9) 1 (1) Thrombocytopénie 3 (3) 1 (1) 65 (66) 4 (4) 3 (3) Hépatotoxicité 4 (4) 2 (2) Hypertension 22 (22) 11 (11) Infections 83 (84) 15 (15) 1 (1) 0 26 (26) 11 (11) 5 (5) 0 0 Événements cardiaques Fibrillation atriale Tachyarythmies ventriculaires Hémorragie majeure Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie Tumeurs malignes secondaires, à l’exclusion des tumeurs de la peau en dehors du mélanome Syndrome de lyse tumorale Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Byrd JC et al. , abstr. S 163, actualisé

Étude ASCEND (1) Schéma de l’étude Acalabrutinib (n = 155) 100 mg p. o. BID LLC R/R (n = 310) Stratification : • Présence de del(17 p) • ECOG PS 0 -1 vs 2 • 1 -3 vs ≥ 4 lignes antérieures R 1: 1 Idélalisib + rituximab (n = 119) Idélalisib 150 mg p. o. BID + rituximab ou Critère primaire : • SSP Critères secondaires : • Réponse globale • Survie globale • Tolérance Bendamustine + rituximab (n = 36) Bendamustine 70 mg/m 2 i. v. + rituximab Cross-over du bras Id. R/BR autorisé après une progression confirmée de la maladie • Cut off pour cette analyse : août 2019 Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Ghia P et al. , abstr. S 159, actualisé

Étude ASCEND (2) Survie sans progression • Après une médiane de 22 mois, l'acalabrutinib a prolongé la SSP par rapport au traitement choisi par l'investigateur (SSP estimée à 18 mois : 82 % et 48 %, respectivement) Survie sans progression : acalabrutinib versus Id. R/BR Survie sans progression : acalabrutinib versus Id. R ou BR (%) 100 Acalabrutinib, SSP médiane : NR 80 80 60 60 SSP médiane : 16, 8 mois 40 40 20 Acalabrutinib : Id. R/BR HRa = 0, 27 (IC 95 : 0, 18 -0, 40) p < 0, 0001 b 20 Acalabrutinib Id. R/BR 0 BR, SSP médiane : 18, 6 mois Acalabrutinib : Id. R HRa : 0, 27 (IC 95 : 0, 18 -0, 41) p < 0, 0001 d Acalabrutinib : BR HRa : 0, 29 (IC 95 : 0, 17 -0, 50) p < 0, 0001 d Id. R, SSP médiane : 16, 2 mois Acalabrutinib Id. R BR 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Mois Patients, n Acalabrutinib 155 154 153 151 148 147 143 142139 138 137 133 131 129 128 127 122 119119 79 77 73 34 34 16 5 Id. R/BR 155 150 147 146 145 138 129 128118 109 107 95 94 86 76 74 167 65 62 47 42 38 18 13 6 1 Correspondances en Onco-Hématologie 5 0 Patients, n Acalabrutinib 155 154 153 151 148 147 143 142 139 138 137 133 131 129 128 127 122 119 79 77 73 34 34 16 5 Id. R 119 116 114 113 112 106 99 99 90 82 81 73 72 66 57 56 51 49 47 37 33 30 14 9 3 0 0 BR 36 34 34 33 33 33 32 30 29 28 27 26 22 22 20 19 18 16 16 15 10 9 8 4 4 3 1 5 0 ASCO® /EHA 2020 - D’après Ghia P et al. , abstr. S 159, actualisé 0

Étude ASCEND (3) Survie sans progression chez les patients à haut risque SSP chez les patients avec del(17 p) et mutation TP 53 SSP chez les patients avec IGHV non muté (%) 100 80 80 60 60 40 40 20 0 Avec del(17 p) et mutation TP 53 Acalabrutinib : Id. R/BR HR = 0, 11 (IC 95 : 0, 04 -0, 34) 20 Sans del(17 p) et mutation TP 53 Acalabrutinib : Id. R/BR HR = 0, 29 (IC 95 : 0, 19 -0, 45) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Patients, n Mois Acalabrutinib avec del(17 p) 22 22 21 21 20 20 20 19 19 et mutation TP 53 Id. R/BR avec del(17 p) 13 13 13 11 10 10 10 8 8 5 5 3 2 2 1 1 et mutation TP 53 Acalabrutinib sans del(17 p) 132131 130 28 28 124120 120 118117 120 113 111109 108107 102 99 et mutation TP 53 Id. R/BR sans del(17 p) 141136 133133131126 118 117 107101 126 90 89 83 74 72 66 64 et mutation TP 53 19 10 9 1 3 0 0 99 68 67 63 31 31 16 5 5 61 47 42 38 18 13 6 1 0 Acalabrutinib avec del(17 p) et mutation TP 53 Id. R/BR avec del(17 p) et mutation TP 53 Acalabrutinib sans del(17 p) et mutation TP 53 Id. R/BR sans del(17 p) et mutation TP 53 Correspondances en Onco-Hématologie 9 3 Avec IGHV non muté Acalabrutinib : Id. R/BR HR = 0, 28 (IC 95 : 0, 18 -0, 43) Avec IGHV muté Acalabrutinib : Id. R/BR HR = 0, 30 (IC 95 : 0, 12 -0, 76) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Mois Patients, n Acalabrutinib avec IGHV 118117 116 114112111106 107 105104 103 100 96 97 97 non muté Id. R/BR avec IGHV 125120 118117116111 105 104 95 87 86 75 74 65 59 non muté Acalabrutinib sans 33 33 32 32 31 31 31 30 30 30 29 29 28 27 0 IGHV muté Id. R/BR sans 26 26 26 25 25 25 24 21 21 20 19 18 17 17 17 14 IGHV muté 96 92 89 89 59 57 55 23 23 13 5 5 0 57 52 50 47 34 32 29 13 1 5 0 27 26 25 26 18 18 16 9 9 3 0 14 14 13 10 9 5 2 1 1 0 Acalabrutinib avec IGHV non muté Id. R/BR avec IGHV non muté Acalabrutinib avec IGHV muté Id. R/BR avec IGHV muté ASCO® /EHA 2020 - D’après Ghia P et al. , abstr. S 159, actualisé

Étude ASCEND (4) Incidence des EI cliniques d’intérêt • Parmi les EI cliniques d’intérêt pour l’acalabrutinib, les saignements (de tout grade) étaient plus fréquents avec l’acalabrutinib ; cependant, l’incidence des événements hémorragiques majeurs était faible et similaire dans tous les bras Acalabrutinib (n = 154) AE, n (%) Id. R (n = 118) Aucun Grade ≥ 3 9 (6) 2 (1) 5 (3) 2 (1) 44 (29) 4 (3) 12 (8) 4 (3) 5 (3) 4 (3) 7 (5) 4 (3) 6 (4) 1 (1) 97 (63) 30 (20) 99 (65) 38 (25) Tumeurs malignes secondaires, à l’exclusion des tumeurs cutanées en dehors du mélanome 8 (5) 6 (4) 3 (2) 2 (1) Syndrome de lyse tumorale 1 (1) Fibrillation atriale Hémorragie majeure Hypertension Infections Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Ghia P et al. , abstr. S 159, actualisé

Étude de phase III VENICE-I (1) Critère primaire : taux de réponse des patients atteints de LLC R/R traités par vénétoclax en monothérapie à la semaine 48 Réponse complète (RC + CRi) (%) 100 85 % 90 80 % 80 Réponse globale a (RC + CRi + RPm + RP) 70 50 % 60 47 % 35 % *** 50 40 Réponse partielle (RPm + RP) 33 % 30 20 10 0 n= 67 96 BCRi-naïve (n = 191) Correspondances en Onco-Hématologie 163 84 122 206 Total (n = 258) ASCO® /EHA 2020 - D’après Kater A et al. , abstr. S 156, actualisé

Étude de phase III VENICE-I (2) Survie sans progression selon le nombre de lignes de traitement antérieures (%) 100 + Censuré 80 60 Nbre de lignes SSP estimée de traitement à 2 ans, antérieures % (IC 95) 82, 6 (72, 6 -89, 2) 1 2 79, 5 (65, 2 -88, 4) 3+ 68, 9 (57, 3 -78, 0) 40 20 0 0 Patients, n 1 106 2 64 3+ 88 Correspondances en Onco-Hématologie 6 12 18 24 72 48 62 39 22 35 Mois depuis la 1 re dose 101 58 78 96 55 72 ASCO® /EHA 2020 - D’après Kater A et al. , abstr. S 156, actualisé

Étude de phase III VENICE-I (3) SSP exploratoire pour les patients en échec à un i. BTK en raison d’une toxicité ou d’une progression + Censuré (%) 100 80 60 40 SSP estimée à 2 ans, % (IC 95) 20 BTKi-toxicité 76, 2 (57, 9 -87, 3) BTKi-progression 48, 7 (22, 7 -70, 5) 0 0 6 Correspondances en Onco-Hématologie 18 24 27 11 18 5 Mois depuis la 1 re dose Patients, n BTKi-toxicité 35 BTKi-progression 20 12 31 14 28 12 ASCO® /EHA 2020 - D’après Kater A et al. , abstr. S 156, actualisé

Étude de phase III VENICE-I (4) Tolérance Tous patients (n = 258) n (%) Tous les EI 252 (97, 7) Tous les EI de grade 3 + 192 (74, 4) EI de grade 3+ possiblement liés à VEN 152 (58, 9) EI courants de grade 3+ (≥ 10 % des patients) Neutropénie 96 (37, 2) Anémie 32 (12, 4) Thrombocytopénie 31 (12, 0) Tous les EI graves 121 (46, 9) EI graves possiblement liés à VEN 58 (22, 5) EI courants graves (≥ 5 % des patients) Pneumonie 19 (7, 4) Neutropénie fébrile 15 (5, 8) Tout EI entraînant l'arrêt du traitement Tout EI avec issue fatale 37 (14, 3) 9 (3, 5) • Aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé • 67 (25, 9 %) patients ont arrêté le vénétoclax en raison d’un EI ou d’une progression – 37 (14, 3 %) patients en raison d’EI – 30 (11, 6 %) patients en raison d’une progression • 6 (2, 3 %) patients avaient un syndrome de lyse tumorale de laboratoire (SLT) (1 grade 3, pas de grade 4 -5) ; pas de SLT clinique – 5 impliquaient des anomalies au phosphate et à l’acide urique sans intervention, 1 cas impliquait une intervention pour augmentation du potassium – Aucun patient n’a arrêté le vénétoclax en raison de SLT • 42 (16, 3 %) patients sont décédés au cours de l’étude – 16 (6, 2 %) patients sont décédés dans les 30 jours suivant la dernière dose de vénétoclax, dont 9 sont décédés d’EI et 7 de progression de la maladie Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Kater A et al. , abstr. S 156, actualisé

Étude CLL 14 Tumeurs secondaires Vénétoclax + obinutuzumab (n = 212) Chlorambucil + obinutuzumab (n = 214) Nombre de patients avec SPM, n 36 (17) 22 (10) NMSC-type, n (%) 17 (47) 15 (68) Mélanome, n (%) 7 (19) 3 (14) Tumeur d’organe solide, n (%) 10 (28) 3 (14) Adénocarcinome du côlon 1 (3) 1 (5) Adénocarcinome du poumon 2 (6) 1 (5) Cancer de la vessie 2 (6) 0 (0) Carcinome hépatocellulaire 0 (0) 1 (0) Carcinome du sein invasif 2 (6) 0 (0) Carcinome métastatique du pancréas 0 (0) 1 (5) Cancer de la prostate 3 (8) 0 (0) 3 (8) 1 (5) Leucémie aiguë myéloïde 0 (0) 1 (5) Syndrome myélodysplasique 1 (3) 0 (0) Arrêt maturation myéloïde 1 (3) 0 (0) Lymphome à cellule T 1 (3) 0 (0) Hémopathies malignes, n (%) Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Al-Sawaf O et al. , abstr. S 155, actualisé

Étude ASPEN (1) : zanubrutinib versus ibrutinib dans la MW MYD 88 MUT Schéma de l’étude Bras A : zanubrutinib (n = 102) 160 mg BID jusqu’à MP Patients éligibles Patients MUT WM MYD 88 • Diagnostic histologique de la MW Cohorte 1 n = 201 (164 R/R) • Ayant ≥ 1 critère pour l’instauration du traitement • Si patient en première ligne (TN *), doit être considéré comme inadapté à recevoir la chimio-immunothérapie standard Cohorte 2 • Aucun inhibiteur BTK au préalable Stratification Bras B : ibrutinib (n = 99) 420 mg QD jusqu’à MP • Statut CXCR 4 (CXCR 4 WHIM vs CXCR 4 WT vs manquant) • Nombre de lignes de traitement antérieures (0 vs 1 -3 vs > 3) Patients MYD 88 WT WM n = 28 (23 R/R) Abstract : e 20056 Correspondances en Onco-Hématologie R 1: 1 Bras C : zanubrutinib (n = 28) 160 mg BID jusqu’à MP EUDRACT 2016 -002980 -33; NCT 03053440 ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Étude ASPEN (2) : efficacité Réponse par IRC (cut off : 31 août 2019) • La supériorité du taux de RC + TBRP par rapport à l'ibrutinib dans la population en R/R (objectif primaire) n'était pas significative Réponse globale en ITT 100 Meilleure réponse globale (%) 90 2, 0 3, 0 2, 9 15, 2 16, 7 80 70 MRR 77, 8 % 60 MRR 77, 5 % MP MS 58, 6 50 49, 0 RP 40 TBRP 30 RC 20 10 RM TBRP 19, 2 % 19, 2 TBRP 28, 4 % 28, 4 0 Ibrutinib Zanubrutinib Différence entre le taux de RC + TBRP : 10, 2† (– 1, 5 ; 22, 0) p = 0, 0921 Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Étude ASPEN (3) Survie sans progression et survie globale en ITT Survie sans progression (%) 100 Survie globale (%) 100 90 90 80 80 SSE à 12 mois 89, 7 % versus 87, 2 % 70 SSE à 12 mois 97, 0 % versus 93, 9 % 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 Zanubrutinib Ibrutinib + Censuré 10 0 0 Zanubrutinib Ibrutinib + Censuré 10 3 6 Patients, n 96 Zanubrutinib 102 92 Ibrutinib 99 93 86 Correspondances en Onco-Hématologie 9 Mois 89 82 12 15 18 84 77 63 62 43 42 0 0 3 Patients, n 100 Zanubrutinib 102 96 Ibrutinib 99 6 97 93 9 Mois 12 96 92 95 91 15 86 83 18 62 61 ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Étude ASPEN (4) ASPEN : EI d'intérêt (classe des EI par i. BTK) Tous grades Grade ≥ 3 Catégories EI, n (%) (termes regroupés) Ibrutinib (n = 98) Zanubrutinib (n = 101) Fibrillation atriale/flutter 15 (15, 3) 2 (2, 0) 4 (4, 1) 0 (0, 0) Diarrhée (PT) 31 (31, 6) 21 (20, 8) 1 (1, 0) 3 (3, 0) Hémorragie 58 (59, 2) 49 (48, 5) 8 (8, 2) 6 (5, 9) 9 (9, 2) 6 (5, 9) 8 (8, 2) 6 (5, 9) Hypertension 17 (17, 3) 11 (10, 9) 12 (12, 2) 6 (5, 9) Neutropénie 13 (13, 3) 30 (29, 7) 8 (8, 2) 20 (19, 8) Infection 66 (67, 3) 67 (66, 3) 19 (19, 4) 18 (17, 8) Cancer secondaire 11 (11, 2) 12 (11, 9) 1 (1, 0) 2 (2, 0) Hémorragie majeure Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Étude ASPEN (5) ASPEN : temps jusqu’à EI Analyse des risques sur la durée du traitement Courbe de Kaplan-Meier : temps jusqu’à hypertension Courbe de Kaplan-Meier : temps jusqu’à FA/flutter 50 p < 0, 05* 40 + Taux d’événements cumulés 50 Zanubrutinib Ibrutinib Censuré 30 20 10 0 p = 0, 16* 40 + Zanubrutinib Ibrutinib Censuré 30 20 10 0 0 3 6 9 12 94 83 92 78 89 74 15 18 Mois 21 24 27 30 81 66 34 28 15 13 7 3 1 1 Patients, n Zanubrutinib 101 Ibrutinib 98 95 87 33 0 3 6 9 12 15 18 Mois 21 24 27 30 33 88 80 84 75 81 71 73 61 28 24 14 11 7 3 1 1 0 0 Patients, n Correspondances en Onco-Hématologie 57 46 0 Zanubrutinib 101 0 Ibrutinib 98 90 84 51 42 ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Étude ASPEN (6) : taux de réponse des patients MYDD 88 non muté Réponses en fonction du temps sous traitement Meilleure réponse globale selon un comité indépendant (%) 100 3, 8% 4, 8% 15, 4% 14, 3% 30, 8% 28, 6% 20, 0% 80 40, 0% 60 MP MS RM RP 40 20 23, 1% Correspondances en Onco-Hématologie TBRP 20, 0% MRR 52, 4%a MRR 50, 0%a 0 23, 8% MRR 40, 0%a 26, 9%b 28, 6%b Tous (n = 26) R/R (n = 21) 20, 0% TN (n = 5) ASCO® /EHA 2020 - D’après Tam C et al. , abstr. 8007, actualisé

Question 4 - Et demain ? Plus court/plus fort ? Correspondances en Onco-Hématologie

CLL 14/MRD par NGS : vénétoclax + obinutuzumab SCRN C 7 D 1 C 9 D 1 12 14 16 C 12 D 1 FUM 3 FUM 6 FUM 9 FUM 12 FUM 15 13 11 12 5 2 FUM 18 FUM 24 (%) 100 0 5 1 2 80 5 0 2 20 5 0 2 5 1 2 5 0 3 5 1 6 8 9 15 26 5 2 10 5 3 18 60 35 32 29 31 40 34 13 33 31 88 19 40 50 34 39 38 30 25 22 16 31 20 13 7 0 10 2 5 1 5 5 0 3 6 4 10 10 4 5 6 8 MRD élevée H-MRD basse L-MRD (< 10 -6) u. MRDindétectable (<10 -6) MRD (<10 -4) indétectable (< 10 -4) u. MRD Manquant (MP/décès de MP) Missing (PD/Death of PD) Missing (Death of MP) PD) Manquant (décèsnot non Withdrew Sortie de l’étude Non-evaluable/sample missing Non évaluable/échantillon manquant Correspondances en Onco-Hématologie 15 11 9 ASCO® /EHA 2020 - D’après Al-Sawaf O et al. , abstr. S 155, actualisé

u. MRD : vénétoclax et obinutuzumab Survie sans progression Statut MRD, ASO-PCR (%) 100 80 VEN + OBI (n = 216) Sang périphérique indétectable (< 10 -4*) 76 % Moelle osseuse indétectable (< 10 -4*) 57 % VEN + OBI 88 % CLB + OBI 60 64 % 40 20 HR = 0, 35 (IC 95 : 0, 23 -0, 53) ; p < 0, 001 0 0 6 12 18 24 30 36 Mois Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Soumerai JD et al. , abstr. S 162, actualisé

Étude BOVen (1) Schéma Cycles : C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 C 7 C 8 C 9+ (si besoin) Vénétoclax : ramp-up to target 400 mg QD BOVen arrêté si : • point final u. MRD préspécifique • Min. 8 cycles, max. : 24 cycles Zanubrutinib : 160 mg BID Obinutuzumab 1 000 mg cycle 1 D 1 b/8/15, et cycles 2 -8 D 1 MRD sang : X X MRD moelle : X X CT imaging Correspondances en Onco-Hématologie X Xc Xc Xc X ASCO® /EHA 2020 - D’après Soumerai JD et al. , abstr. S 162, actualisé

Étude BOVen (2) Effets indésirables Non hématologiques Hématologiques Grade 1 Neutropénie Thrombocytopénie Anémie Réaction liée à l’injection Écchymoses Diarrhée Nausée Fatigue Myalgie Rash Sinusites GERD Infection pulmonaire Douleur abdominale Arthralgie Constipation Œdèmes Petechies 0% Grade 2 Grade 3 Grade 4 51, 3 % (G 3+ : 15, 4 %) 46, 2 % (G 3+ : 5, 1 %) 18 % 41 % (G 3+ : 2, 6 %) 41 % 23, 1 % 20, 5 % 15, 4 % 12, 8 % (G 3+ : 2, 6 %) 12, 8 % 10, 3 % 7, 7 % (G 3+ : 5, 1 %) 7, 7 % 7, 7 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 % Les événements indésirables hématologiques survenus chez ≥ 5 % des patients sont présentés Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Soumerai JD et al. , abstr. S 162, actualisé

Étude BOVen (3) BOVen : MRD rapide et indétectable • Suivi : 11 mois (2 -14+) • Temps médian avant u. MRD dans la moelle : 6 mois (2 -14 +) • 62 % (23/37) ont atteint le point final u. MRD et ont arrêté le traitement à la médiane 8 mois (6 mois de triplet) (%) 100 90 77, 1 % (27/35) 80 70 83, 8 % (31/37) 73 % (27/37) 55, 6 % (20/36) 60 50 40 27, 8 % (10/36) 30 20 10 2, 7 % (1/37) 0 2 mois 4 mois 6 mois 8 mois PB u. MRD BM u. MRD Total Correspondances en Onco-Hématologie ASCO® /EHA 2020 - D’après Soumerai JD et al. , abstr. S 162, actualisé

MRD CLARITY % de leucocytes dans le sang périphérique IBR VEN 100 Le traitement se poursuit jusqu'à ce que MRD < 0, 01 % pour 6 M dans sang périphérique confirmé dans moelle osseuse 10 1 0, 01 ≤ 0, 001 0 4 8 12 Mois 16 20 24 Réponse iw. CLL et statut MRD < 2 log déplétion (n = 25/50) 25 • 5/25 (20 %) arrêtent Rx avec MRD < 0, 01 % • 2/25 arrêt dû à la toxicité • 6/25 (24 %) BM MRD < 0, 01 % à M 26 • 1/25 PD (MRD en hausse jusqu'à la 2 e année) • 17/25 (68 %) arrêtent Rx avec MRD < 0, 01 % • 0/25 arrêt dû à la toxicité • 19/25 (76 %) BM MRD < 0, 01 % à M 26 • 1/25 PD (MRD en hausse 1 an après Eo. T) 15 10 Nombre de patients > 2 log déplétion (n = 25/25) 20 RC avec MRD < 0, 01 % 5 RP avec MRD < 0, 01 % 0 M 14 M 26 RC avec MRD 0, 01 -1 % RP avec MRD 0, 01 -1 % 25 MS ou RC/RP avec MRD > 1 % 20 15 10 5 0 Correspondances en Onco-Hématologie M 14 M 26 ASCO® /EHA 2020 - D’après Rawstron A et al. , abstr. 164, actualisé

Suivi MRD dans le sang par bras de traitement Bras FC-obinutuzumab + I MRD < 0, 01 % Bras I MRD < 0, 01 % MRD ≥ 0, 01 % (%) 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 -BM 16 ------------Blood-----------16 22 28 34 40 0 -BM 16 Temps depuis l’inclusion (mois) n= 104 107 Correspondances en Onco-Hématologie 88 86 82 MRD ≥ 0, 01 % ------------Blood-----------16 22 28 34 40 Temps depuis l’inclusion (mois) 69 9 10 8 8 9 7 ASCO® /EHA 2020 - D’après Michallet AS et al. , abstr. S 160, actualisé