Smyslupln indikace molekulrngenetickho vyeten PS Kardiogenetiky pi SLG

Smysluplná indikace molekulárněgenetického vyšetření PS Kardiogenetiky při SLG Interaktivní seminář k další diskusi

Dědičná kardiovaskulární onemocnění Risiko komorových arytmií/náhlé srdeční smrti (SCD) Kardiomyopatie Arytmogenní syndromy Onemocnění aorty/chlopenní vady/vvv

Dědičnost : nejčastěji AD 50% riziko přenosu mutace Nezávisle na pohlaví

Specifika dědičnosti kardiovaskulárních onemocnění Neúplná penetrance NE všichni nosiči patologické mutace onemocní („kvalitativní“ aspekt choroby) Různá expresivita Členové rodiny nesoucí identickou mutaci mají různě vyjádřené znaky onemocnění díky vlivům genetického pozadí (genomový kontext) a/nebo dosud neznámé vlivy prostředí („kvantitativní“ aspekt choroby)

X chromosomálně dědičné Mitochondriální dědičnost (HCM/DCM, nedoslýchavost/malá postava/DM 1) AR dědičnost?

Kdy je smysluplné indikovat genetické vyšetření • Jste si jisti, že pacient má jistě/velmi pravděpodobně dědičnou formu onemocnění • Genetická stratifikace by pomohla individualizovat jeho péči? ! • Pacient má příbuzné, kteří mají zájem se nechat vyšetřit a později znát své riziko/nechat se léčit? ! Event. rodiče zvažují narození dalšího potomka, zvažují PID

Kardiolog - Genetik Kardiolog správná diagnóza Vyšetření příbuzných Ověření genetiky q Klinický genetik q molekulární genetik (zátěžové testy, EFV) Individualizovaná péče (léky/invasivní terapie/ICD)

Potenciálně dědičné příčiny srdečního selhání HCM RCM DCM LVNC ACM Dědičná forma?

Ackerman et al. 2011

Etiologie kardiomyopatií: Lopes et al. 2013

HCM/RCM – syndromální formy • Fabryho choroba • X chromosomálně dědičné, postižené ženy! • OA/RA Multiorgánové postižení (chronické bolesti, akroparestezie, hypohidróza, renální selhání, předčasná CMP, cornea verticilata, angiokeratomy, hypoakusis • Danonova choroba • X-chromosomálně dědičné, postižené ženy • Muži mají multiorgánové postižení (jaterní onemocnění, retinitis pigmentóza, lehká mentální retardace, myopatie) • Zkrácený PR interval, v EKG významná hypertrofie

Amyloidóza

Amyloidóza Nejčastější formy amyloidózy srdce Transthyretinová amyloidóza (ATTR) Senilní (ATTRwt) Muži > 60 let Dědičná (h. ATTR) Muži i ženy > 50 let Imunoglobulinová - lehké řetězce (AL)

Symptomy h. ATTR a ATTRwt Srdce Aortální stenóza HFp. EF (hypertrofie) afib Únava Námahová dušnost Otoky Měkké tkáně Stenóza lumbálního kanálu Spontánní ruptura šlachy bicepsu Gastrointestinální trakt Průjem Obstipace Nevolnost Časná sytost Nervový systém Syndrom karpálního tunelu Periferní neuropatie Orthostáza Slabost • Možnost terapie: TAFAMIDIS (ATTR-AC study 2018)

Diagnostika: DPD- 99 m. Tc IKEM: prim. MUDr. M. Buncová

Mayo Score u HCM

CAVE Rasopatie

CAVE: MELAS syndromy • • Malá postava Nedoslýchavost DM 1. typu Extrémní variabilita fenotypu • Metabolické centrum VFN, Doc. Honzík

Ackerman et al. 2011

DCM případy 1. Jasně dědičné formy onemocnění (jasná rodinná anamnéza srdečního selhání, náhlého úmrtí, neuromuskulární onemocnění) 2. V případě, že srdečnímu selhání předcházela symptomatická AV Blokáda 3. V případě, že diagnóze předcházela KPR a/nebo jsou opakovaně dokumentovány komorové arytmie 4. Děti s DCM?

Ostatní KMP • AC vždy, pokud splněny základní zásady smysluplnosti • RCM vždy, pokud splněny základní zásady smysluplnosti (CAVE překryv s HCM, Fenotypizace – hodně získaných forem) • LVNC, vždy, pokud……. .

Genetika v arytmologii: AAA Wilde, A. Amin 2017

Idiopatická komorová tachykardie • Nutná přesná diagnostika indikujícího centra

q Nutné podrobné vyšetření po KPR q Kaskádový rodinný screening vhodný q Opatrnost v hodnocení výstupů NGS! Cheung, Krahn, 2018

Doporučené postupy vyšetření

NV 18 -02 -00237 • Diagnostika příčin náhlé srdeční smrti u lidí ve věku 0 -35 let pomocí molekulárně-genetických metod – pilotní studie

Dědičné aortální syndromy

SMC/extracelulární prostor/ TGFβ Extracelulární prostor (FBN, elastin, colagen) SMC (actin, myosin, TGFβ) Gilis et al. 2013

Molekulárně genetická diagnostika u Ao. S? 20% jasných genetických výstupů a příčin! § Indikaci ke genetickému vyšetření pečlivě zvážit! Negativní výsledek nevylučuje přítomnost dědičného onemocnění!

Aortální syndrom • Zásadní roli hraje kardiologický kaskádový rodinný screening!!! (lze ve zkušeném centrum dobře rozeznat…) • Genetika v případě: • Splněna Ghentská kritéria (za splnění zásadních podmínek) • Akutní disekce < 55 rok života (za splnění zásadních podmínek)

NGS a přechod k celoexomovému sekvenování • Smysluplné, aby u mnohých diagnóz AD dědičných onemocnění byli k diagnostice indikováni alespoň dva postižení rodinní příslušníci • Nejlépe druhostupňoví • 3 prvostupňoví postižení příbuzní

Koho vyšetřovat? ! Rodiny

Musí mít každý molekulárněgenetické vyšetření? NE Každý s jasně dědičným kardiovaskulárním onemocněním by měl být informován o dědičnosti (klinicko-genetická konzultace) Jsme povinni nabídnout kaskádový rodinný screening, (CAVE: v případě neznámé příčinné varianty nutno opakovat do 50. – 60. roku života)

Klinické situace, kdy genetika jistě vhodná • Dědičný arytmický syndrom (LQT, SQT, CPVT) • Jasná dg. ACM, fam. DCM/DCM+CCD/HCM… • Možná úprava kritérií se zavedením celoexomového sekvenování!!! • Náhlé úmrtí < 45 let bez/s jasným strukturálním nálezem post mortem • Idiopatická fibrilace komor (hlavně pečlivé kardiologické vyšetření + příbuzní)

Dohoda/standardizace genetického vyšetření • Dohoda/standardizaci o indikaci k mol-gen vyšetření Nutná multidisciplinární spolupráce, • • Dohoda o základním povinném panelu pro komunikace dědičná KVO • Dohoda o interpretaci variant • Standardizace pitevních nálezů • Dohoda o referování variant • Kardiogenetika je pro motivované pacienty, ale i motivované lékaře

Kaskádové vyšetření v rodině Informace a genetické poradenství pro příbuzné v riziku (důležitá role informačního dopisu pro příbuzné) Kardiologické vyšetření jedinců v riziku Onemocnění přítomno • Kardiologická dispenzarizace s kompletní multidisciplinární péčí • Nabídnout vyšetření potomků (vyšetření od cca. 10. roku života) (kaskáda) Onemocnění není přítomno • Pokračování v pravidelných kontrolách (2 -5 let) kvůli možnosti opožděného rozvoje onemocnění

Děkuji za pozornost! alice. krebsova@ikem. cz