lomkrtl az APOL 1 nephropathiig Dr Tory Klmn

Álomkórtól az APOL 1 nephropathiáig Dr. Tory Kálmán egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest

Álomkórtól az APOL 1 nephropathiáig Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika

/millió fő A végstádiumú veseelégtelenség prevalenciája az afroamerikai populációban 2 -3 x haladja meg a más populációkban észleltet 5, 000 White Black/Af Am Native American Asian Hispanic 4, 500 4, 000 3, 500 3, 000 2, 500 2, 000 1, 500 1, 000 500 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 UNITED STATES RENAL DATA SYSTEM 2012 2013

Kiindulási megfigyelés • Gyakoribb az afroamerikai populációban a hipertenzív vesekárosodás, az FSGS, illetve a krónikus glomerulonefritisz is • Veseérintettség 50 x gyakoribb az afroamerikai HIV-fertőzöttek között, mint a kaukázusi HIVfertőzöttek körében (Eggers, JASN, 2004) • Az afroamerikai populációban egyes családokban magas a VVE előfordulási gyakorisága (Freedman, Am J Kidney Dis. 1993) Genetikailag meghatározott kell legyen a hajlam, poligénes.

Miért? GWAS (genome wide association study) Mely kromoszóma-régió lehet felelős ezen különbségért?

Asszociációs vizsgálat kis beteganyagon Smith, Nature Reviews Genetics, 2005

A fokozott kockázatért felelős régió a 22 q 12 HIV 1 -asszociált FSGS nem diabéteszes ESRD n=190 afroamerikai beteg, n=222 afroam. kontroll n=1372 afroamerikai beteg, n=806 kontroll 22 q 12, MYH 9 OR = 5. 0 (95% CI = 3. 5 -7. 1, p=4 x 10 -23) hipertenzív nefropátiával is összefügg (n = 433)! Kopp: MYH 9 is a major-effect risk gene for FSGS, Nat Genet, 2008 egy európai allél védő hatása: OR = 0. 5 (95% CI = 0. 39 -0. 63), két allélé: OR = 0. 5 x 0. 5 = 0. 25 Kao et al: GW admixture scan identifies MYH 9 as a candidate locus associated with non-diabetic ESRD in African Am. , Nat Genet, 2008

MYH 9 – nem izom eredetű myosin nehéz lánc

De: miért gyakoribb a MYH 9 haplotípusa az afroamerikaiakban? Miért nem találnak benne különböző variánsokat?

Lehet, hogy mégsem a MYH 9 felelős a fokozott rizikóért? afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180 Giulio Genovese et al. Science 2010; 329: 841 -845

A G 1 és G 2 APOL 1 allélok megmagyarázzák a beteg és az egészséges afroamerikai populáció közötti különbséget G 1 (S 342 G és I 384 M) afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180 52% 23% p afroamerikai hipertenzív vesebet. n=1030 afroamerikai kontroll n=1025 1. 07 × 10− 23 41% 21% p 10− 63 G 2 (N 388_Y 389 del) 23% 15% 4. 38 × 10− 7 21% 13% Az APOL 1 variánsokra való korrekció után nem maradt szignfikáns kapcsolat a MYH 9 variánsaival! Giulio Genovese et al. Science 2010; 329: 841 -845

sőt, a különböző etnikumok közötti különbséget is! afroamerikai FSGS n=205 afroamerikai kontroll n=180 p afrikai (Exac) n=5181 európai (Exac) n=33307 ázsiai (Exac) n=12582 latin (Exac) n=5788 G 1 (S 342 G és I 384 M) 52% 23% 1. 07 × 10− 23 23% 0, 01% 0, 007% 0, 6% G 2 (N 388_Y 389 del) 23% 15% 4. 38 × 10− 7 14% 0, 006% 0, 008% 0, 4% Giulio Genovese et al. Science 2010; 329: 841 -845

Miért gyakoribbak Afrikában?

A G 1 és G 2 APOL 1 allélok védenek a T. b. rhodesiense által okozott álomkórtól ű(már het. formában is) Az apolipoprotein-1 képes a Trypanosoma bruceit lizálni https: //microbewiki. kenyon. edu Pays et al. , Nat Reviews, 2014

Melyik APOL 1 genotípust választaná? vad/vad G 1/G 2 + G 1/G 2 1 1. 26 x (95% CI: 1. 01 -1. 56) 7. 3 x (95% CI: 5. 6 to 9. 5) Trypanosoma b. brucei Trypanosoma b. rhodesiense Trypanosoma b. gambiense hipertenzív vesekárosodás FSGS 1 NS 10 x (95% CI: 6 -18. 4) 17 x (95% CI: 11 to 26) 4% lifetime risk HIV-asszociált vesebetegség 1 NS 29 x (95% CI: 13 to 68) 50% risk if untreated Genovese et al. Science 2010; 329: 841 -845 Kipp et al. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 2129 -37

Hogyan hajlamosítanak az APOL 1 variánsok glomerulosclerosisra? 1. Számos szervben, a vesében is expresszálódik. Szekretált is, HDL partikulumokkal kering. 2. A graft kimenetelét a donor, és nem a recipiens APOL 1 genotípusa látszik befolyásolni ➙ a vesében expresszálódó APOL 1 lehet a fontos. (Am J Transplant, 2011, 11: 1025 -30. , Am J Transplant, 2012, 12: 1924 -8. ) 3. Egérnek, patkánynak, csimpánznak nincs APOL 1 génje. 4. A két APOL 1 allél együttes érintettsége esetén fokozott igazán a rizikó: ‘recesszív’ az öröklés. 5. Az APOL 1 teljes hiánya azonban nem okoz glomerulosclerosist! egy indiai emberben [p. Lys 142 Argfs*8]; [p. Leu 266 Phefs*3] (NEJM, 2006, 355: 2752 -6, PLo. S ONE 7: e 51546) 6. Valószínű, hogy a podocytákban expresszálódó G 1/G 2 APOL 1 toxikus. (NDT, 2015, 0: 1 -10. )

Összefoglalás Az APOL 1 gén két afroamerikai populációban gyakori allélja a T. brucei rhodesiense protozoonnal szemben rezisztenciát, vesebetegségek iránt azonban fokozott hajlamot okoz.

A Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinikán hyperechogén vese miatt gondozott újszülöttek és gyermekek között Három év alatt 14/56 esetben (25%) találtunk HNF 1 B mutációt Cisztás vese és diabétesz mellitusz

HNF 1 B mutáció mellett kialakuló diabétesz mellitusz és végstádiumiú veseelégtelenség ESRD Diabétesz mellitusz (MODY V. )

A HNF 1 B gén mutációja által okozott cisztás hipodiszpláziás vese és diabétesz mellitusz egy (gyermekgyógyász szemmel) gyakori betegség. Musetti et al: Chronic renal failure of unknown origin is caused by HNF 1 B mutations in 9% of adult patients: a single centre cohort analysis. Nephrology. 2014. 19: 202 -9.

Mikor gondoljunk HNF 1 B-mutációra? • normál méretű vagy kisebb vesék kérgi mikrocisztákkal • diabétesz (poszttranszplantációs, gesztációs) • hypomagnesaemia • genitálék fejlődési rendellenessége tory. kalman@med. semmelweis-univ. hu

Köszönöm a figyelmet.