7 eme journe neurogerontopsychiatrique de lAllier Vendredi 21

7 eme journée neuro-geronto-psychiatrique de l’Allier Vendredi 21 septembre 2018 Nathalie GUY – CRCSLA et Maladies du Neurone Moteur

Charcot en 1869

génétique

Critères El Escorial révisés SLA Clinique, ENMG, écarter les diagnostic différentiels

D’après Gil et al, 2008 Lancet neurol , 2016

Maladie Multifactorielle Génétique Environnement S Tabac Sport de haut niveau Pesticides Métaux lourds Cyanotoxine BMAA

50% C 9 ORF 72 : Expansion GGGGCC>30 le plus fréquent 65 % des DFT/SLA 40% des SLA 25% des DFT Transmission Autosomique dominante Transmission Autosomique recessive Transmission dominante liée à l’X

Stratégie

défauts de repliement des protéines mutées qui s'agrègent avec d'autres protéines dans les cellules Physiopathologie TDP 43, FUS, C 9 ORF 72 => défaut dans la maturation des ARNm Stress oxydatif : production de radicaux libres excitotoxicité perturbation des fonctions Hypermétabolisme de transport dans le neurone inflammation mutations de l’ADN altération des cellules gliales ou des cellules immunitaires. Extension par mécanisme Prions-like? Lancet neurol , 2018 dysfonctionnement des mitochondries

Traitements excitotoxicité Stress oxydatif : production de radicaux libres Riluzole cp ou buvable : 50 mg matin et soir Edavarone : antioxydant ATU 60 mg perf IV / 1 h – 15 j de suite puis 15 j d’arret puis 10 j /mois ~400 euros la perfusion Risque allergique, troubles de équilibre, céphalée Pas d’effet sur la survie Critères de prescription strictes : durée de la maladie < 2 ans fonction ventilatoire normale – CVF > 80%, aucun item de l’échelle fonctionnelle ALSFRS-R < 2.

Etudes en cours -Mirocals : • phase 2, randomisé, multicentrique • IL-2 à faible dose associée au riluzole comparativement au riluzole seul (+placebo), sur la survie et la progression de la maladie sur 18 mois. • SLA selon les critères diagnostiques révisés El Escorial, durée d'évolution ≤ 2 ans, capacité vitale lente ≥ 80%, pas de traitement antérieur ni actuel par riluzole • IL 2 : modifie la réponse des lymphocytes T régulateurs à action anti-neuroinflammatoire -FAIRALS : • Étude de phase II de la deferiprone 30 mg/j cp 2 doses vs PCB sur 12 mois • évolution de la SLA (survie et ALSFRS) • Il existe une altération de l’homéostasie du fer dans la sla - rôle pro-oxydant • Patient 7 à 18 mois d’évolution • ALSFRS-R >36

Tiramsentiv (Cytokinetics) • Etude phase 3, multicentrique (Lille, Limoges, Marseille, Montpellier, Nice, Paris et Tours) ouverte de tolérance et toxicité à long-terme. • améliore la contractilité des muscles. • Dans la Phase 2 : déclin de la capacité respiratoire était ralenti de près de 50 %. Biotine : 30 patients, vs pcb, monocentrique, résultats en attente Oligoantisens anti SOD 1 -intrathecale • Single and Multiple Dose Study of BIIB 067 (Isis-SOD 1 Rx) in Adults with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) – BIOGEN / ISIS • Essai phase 1, 17 centres (1 en France), double aveugle associé à riluzole vs placebo, toxicité, tolérance, pharmacocinétique. • Objectif principal : niveau d’expression SOD 1 dans le LCR. • Concerne des sujets SLA sporadiques et porteurs mutation SOD 1

Evaluation pluridisciplinaire Différents intervenants : Infirmière coordinatrice, Neurologue, Pneumologue, Médecins de soins palliatifs, Médecin nutritionniste, Kinésithérapeute, Ergothérapeute, Orthophoniste, Aidessoignants, Assistant de service social, Psychologue, Diététicien, aidants (famille, bénévoles), prestataires de service.

Les symptômes 2. 1. Déficiences - Anxiété et Dépression - Douleurs - Constipation - Troubles trophiques - Bavage -dénutrition -insuffisance respiratoire/encombrement 3. Atteinte de la voie cortico-spinale - Spasticité - Labilité émotionnelle Symptômes généraux 4. Atteinte de la corne antérieure - Crampes - Fasciculations 5. Les troubles cognitifs

1 - Prise en charge nutritionnelle : Diminution des ingestas -Fatigabilité / perte d’autonomie des membres supérieurs -Troubles de la déglutition et de la mastication -Troubles salivaires -Troubles digestifs -Anorexie -Modification du goût, dégoûts alimentaires. Augmentation des besoins : Hypermétabolisme paradoxal pour environ 50% des patients (DER +10%) Stable au cours de l’évolution pour 80% des patients

Evaluation • % perte de poids / poids de forme>IMC. • Composition corporelle : • mesures anthropométriques (Pli cutané tricipital/périmètre brachial) et impedancemétrie pas en routine • Dépense énergétique de repos : Difficile en routine mais permet l’adaptation des ingestas • Albumine : souvent normale. Diminution trop tardive

Prise en charge • En l’absence de risque nutritionnel : conseils de prévention , Eviter restrictions et carences • En cas de risque de dénutrition : • enrichissement et de fractionnement • Adaptation des textures : Conseils et recettes • Prescription d’une complémentation orale avec éducation • Information précoce sur la gastrostomie =moyen d’amélioration de la qualité de vie. • Proposition gastrotomie

2 -Prise en charge respiratoire

Evaluer : Pourquoi? o insuffisance ventilatoire d’évolution progressive de type restrictive o Atteinte possible de la commande centrale o Troubles posturaux et aggravation des troubles respiratoires o atteinte des muscles pharyngo-laryngés entrave la déglutition et aggrave la situation

Respiration normale durant le sommeil Pendant le Sommeil paradoxal • Diminution du tonus musculaire de tous les muscles striés sauf le diaphragme (et les muscles extra-oculaires) • Diminution de la compliance de la cage thoracique mais surtout augmentation de la résistance des VAS • Augmentation de la contraction diaphragmatique et de la fréquence respiratoire

CLINIQUE : recherche des signes d’atteinte diaphragmatique Sommeil : - fragmenté, éveils nombreux asphyxique - Apnées ou hypopnées, cauchemards - Sueurs nocturnes Somnolence diurne Dyspnée effort/repos/orthopnée Céphalées matinales (hypercapnie)

Observation de la mécanique ventilatoire o Respiration paradoxale o Tirage sus claviculaire o Faire tousser o Encombrement bronchique et ses complications =>Auscultation régulière o Dépister les thromboses

Evaluer : Comment ? SPIROMETRIE Capacité vitale (VC + VRI + VRE) ; vitesse de décroissance est de 3. 5 % à 4 % par mois Sensibilité médiocre Atteinte diaphragmatique : de CV en position couchée / assise

Evaluer : Comment ? MESURE de la force des muscles INSPIRATEURS o. Mesure de la pression inspiratoire max : PImax o. Pression inspiratoire nasale : sniff test SNIP facilement réalisable et jusqu’à un stade tardif. Spécificité 85 %, sensibilité 81 %. MESURE de la force des muscles EXPIRATEURS o. PE max présente les mêmes inconvénients que PI max o. Débit expiratoire de pointe DEP à la toux o. Peak flow à la toux

Evaluer : Comment ? GAZOMETRIE o. L’hypoxémie Pa. O 2 par hypoventilation alvéolaire et hypercapnie Pa. CO 2 apparaît tardivement – associé à un décès imminent. L’EXPLORATION DU SOMMEIL : o. Polysomnographie Fragmentation du sommeil SLP S Paradoxal Recherche d’apnées, d’hypopnées o Oxymétrie nocturne

LA VENTILATION NON INVASIVE PRECOCE Permet : • de soulager les symptômes d’inconfort • d’améliorer la qualité de sommeil • de mettre au repos les muscles respiratoires • de lutter contre l’encombrement bronchique • de corriger l’hypercapnie • d’améliorer l’hypoxémie • de supprimer les arrêts ventilatoires nocturnes

Bourke et al, Ventilation et survie

Ventilation dans la SLA Critères de mise en route Des symptômes liés à l’hypoventilation alvéolaire nocturne ou diurne ou des signes de dysfonction diaphragmatique associés à un des critères objectifs suivants : 1) une Pa. CO 2 > 45 mm. Hg et/ou 2) une Capacité Vitale < 50 % de la théorique et/ou 3) plus de 5 % du temps d’enregistrement nocturne en dessous de 90 % de Sp. O 2 en l’absence de syndrome d’apnées du sommeil obstructif évident et/ou 5 minutes consécutives avec une Sp. O 2 < 89 %. Toutefois ce dernier critère est considéré comme très tardif ; 4) une PImax et une SNIP < 60 % de la valeur prédite plutôt que la valeur fixe de 60 cm H 2 O du consensus.

Prendre en charge La nuit puis selon les besoins Atteinte bulbaire n’est pas une CI

Mais : A terme dépendance 24 h / 24 h Tolérance du masque parfois médiocre Risques de ballonnement Nécessité d’une aide pour mise en place du dispositif Problèmes d’interruption de celle-ci si le patient le souhaite.

Problématique de l’encombrement bronchique DEP à la toux< 270 l/mn=> risque d’encombrement Indication à une kinésithérapie respiratoire préventive avec aide instrumentale Augmenter les volumes d’air inspiré d’ou augmentation du débit expiratoire et de la vidange trachéale Insufflations mécaniques : Ambu, VNI, Insufflateur (alpha 200…) Inexufflateur

Les symptômes 2. 1. Déficiences - Anxiété et Dépression - Douleurs - Constipation - Troubles trophiques - Bavage -dénutrition -insuffisance respiratoire/encombrement 3. Atteinte de la voie cortico-spinale - Spasticité - Labilité émotionnelle Symptômes généraux 4. Atteinte de la corne antérieure - Crampes - Fasciculations 5. Les troubles cognitifs

Anxiété, dépression

Bilateral : 68. 5% Bilateral and axial : 6% Unilateral : 23. 5% Axial : 2% douleur N=58 38. 3% 21. 6% muscles 10% 25% 18. 3% 11. 6% 19. 6% 31. 6% 23. 3% 18. 3% 11. 6% joints

neuropathic characteristics? 93 patients 32 patients without pain 61 patients with pain 8 patients (DN 4 score ≥ 4/10) 8. 6%

Bavage Radiothérapie

Les symptômes 2. 1. Déficiences - Anxiété et Dépression - Douleurs - Constipation - Troubles trophiques - Bavage -dénutrition -insuffisance respiratoire/encombrement 3. Atteinte de la voie cortico-spinale - Spasticité - Labilité émotionnelle Symptômes généraux 4. Atteinte de la corne antérieure - Crampes - Fasciculations 5. Les troubles cognitifs

• Labilité émotionelle / rire-pleurer spasmodique • Amitriptylline • Fluvoxamine • Nuedexta®, association de 2 substances (dextrométhorphan 20 mg et quinidine 10 mg ) • Spasticité : pas de spécificité

Les symptômes 2. 1. Déficiences - Anxiété et Dépression - Douleurs - Constipation - Troubles trophiques - Bavage -dénutrition -insuffisance respiratoire/encombrement 3. Atteinte de la voie cortico-spinale - Spasticité - Labilité émotionnelle Symptômes généraux 4. Atteinte de la corne antérieure - Crampes - Fasciculations 5. Les troubles cognitifs

cognition • Fin du XIX eme siecle : SLA « patients parfaitement conscients de leur condition, se souvenant avec détails de leur maladie et en somme, ayant des fonctions normales à l’exception de celle du mouvement » Aran, 1850 • Puis multiplication de description de cas s’associant à une atteinte cognitive frontale • 1994 : le consensus de Lund et Manchester caractérisation de la démence associé à la SLA dans le cadre des DFT.

30 à 50% des patients : altération de la flexibilité mentale, troubles de la mémoire des travail, diminution du contrôle attentionnel 10 à 15%

• Protéger • Aider l’entourage • Modifier l’environnement de la personneaider les aidants alors soumis à plus de responsabilités ou de décisions • Mieux comprendre certains comportements ou décisions du patient • Permettre aux soignants de prendre des décisions / de faire appel à la personne de confiance lorsque le patient n’est pas à même de décider pour elle même Echelle ECAS (echelle d’edinbourg) : fonctions exe cutives me moire, Langage capacite s visuo-spatiales cognition sociale comportement + entretien avec l’aidant ou le conjoint.

21 juin, journée mondiale de la SLA et des maladies du motoneurone