1 TOZLAR GRANLELER MKROPELLETLER ANADOLU NVERSTES ECZACILIK FAKLTES

1 TOZLAR GRANÜLELER MİKROPELLETLER ANADOLU ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 2012 1

• Farmasötik teknolojide tozların bitmiş ürün olarak karşımıza çıkmasına örnek son derece azdır. • Tozlar etkin madde tartılarak veya diğer yardımcı maddelerle karıştırılarak bir formülasyon halinde hazırlanmaktadır. • Toz maddeler, etkin madde içersin veya içermesin diğer maddelerle karışım halinde olduğu zaman kaşe, paket, poşet halinde tartılarak formüle edilebilirler.

• Farmasötik teknolojide bugün için tozların önemi, katı ilaç şekli olarak tablet haline getirilebilmeleri veya sert jelatin kapsüle doldurulmalarıdır. • Katı ilaç şekli üretiminde başlangıç maddesi olarak kullanılacak olan tozların veya çoklukla toz karışımlarının bireysel ve kümesel özellikleri, final ürünün teknolojik olabilirliği/işlenebilirliği açısından incelenmesi, davranış karakterlerinin belirlenmesi ve değişmezliğinin sağlanması açısından önemlidir.

PARTİKÜL ŞEKLİ • Amorf veya kristal olabilir. • Amorf: düzensiz, poröz, küresel parçacıklardır. Genellikle daha kolay resorbe olurlar. • Kristal: belli bir şekli olan düzenli, amorfa oranla daha iri parçacıklardır. Daha güç resorbe olur, inceltmek toz etmek gerekir.

PARTİKÜL BÜYÜKLÜĞÜ ve DAĞILIMLARI • Tozların bireysel özellik olarak en önde gelen özellikleri partikül büyüklüğü ve dağılımlarıdır. • Bu özelliklerinin saptanması için çeşitli yöntemler kullanılmaktadır: Elek analizi, mikroskop analizi, sedimantasyon yöntemi, gaz geçirgenliği yöntemi, Coulter sayıcısı, dar açılı lazer ışığı kırınımı yöntemleri.

Bu yöntemler ile elde edilen sonuçlar, incelenen tozların şekillerine göre farklılıklar göstermektedir. Yani partiküller küresellikten uzaklaştıkça, analizin tekrarlanabilirliği de o denli kaybolmaktadır. Bu analizlerde geçerlilik (validation) kanıtlanmamış olduğundan bu yöntemlerin SOP’si (standard operation procedure) hazırlanamaz. Bu olumsuz durum “dar açılı lazer kırınım testi” ile aşılmış durumdadır.

TOZ VE GRANÜLLERDE KÜME DANSİTESİ ve SIKIŞTIRILMIŞ DANSİTE • Toz veya toz karışımlarının girdi olarak kullanıldığı ilaç şekli üretimlerinde dozlama hacim esasına göre yapılmakta, ancak birim ilaç şeklinin, içerik tekdüzeliği başta olmak üzere nerdeyse tüm kontrolleri ağırlık esasına göre yapılmaktadır. • Bu nedenle toz, toz karışımlarının, granüllerin hacim/ağırlık ilişkisinin değişmez ve stabil olması gerekmektedir.

KÜME DANSİTESİ Dozlamadan önceki ara ürün değişmez/stabil bir küme dansitesine sahip olduğunda, tablet üretiminde ve sert jelatin kapsül doldurulmasında eşit veya müsaade edilen sınırlar arasında değişebilen ağırlıkta tabletler veya kapsüller elde edilebilir. Küme dansitesi (ρb)=Toz kütlesi (M)/Toz hacmi (Vb) (ρb)= tozun küme dansitesi (g/cm 3) (Vb)= tozun küme hacmi (cm 3)

SIKIŞTIRILMIŞ DANSİTE Toz veya granül kümesinin üzerine vurma yapıldığı zaman hacmen bir küçülmenin gözlenmediği noktadaki ağırlık/hacim oranına sıkıştırılmış dansite denir. Sıkıştırılmış dansite (ρt)=Toz ağırlığı (M)/Tozun sıkıştırılmış hacmi (Vt) (ρt)= tozun sıkıştırılmış dansitesi (g/cm 3) (Vt)= tozun sıkıştırılmış hacmi (cm 3)

HOUSNER İNDEKSİ (HI) • Tozların sıkıştırılmış dansitesi ile küme dansiteleri arasındaki orana ρt / ρb Housner indeksi (HI) denilmektedir. • HI değerinin büyük veya küçük oluşu tablet teknolojisinde tozun veya basım kütlesinin sıkışabilmesiyle ilgili bir parametredir. • Toz veya granüllerin partiküllerine ait dansitelerini ölçmek için basit piknometre kullanılmaktadır.

Toz ve granüllerin akış özellikleri Akma özelliklerinin tayini için akma hızı veya yığın açısı yöntemi kullanılmaktadır. Akış hızı: Akış hızının saptanması için, belli ağırlıkta toz alınır, bir huniden akıtılan tozun akma hızı saptanır. Kesintisiz olarak akan tozun iyi akma özelliğine sahip olduğu söylenir. Ancak kısa zamanda akan toz değil, en az 10 kez tekrarlama sonunda ortalaması en az yaygınlık gösteren toz kararlı akıyor demektir.

YIĞIN AÇISI Düz bir zemin üzerine oturtulmuş bir toz yığınının yan yüzeyi ile oturduğu düzlem arasındaki açı yığın açısı olarak tanımlanır. Bu açının değeri tozun akma özelliği hakkında fikir verir: α ≥ 60 o akış göstermez, α ≥ 40 o zor akar, α < 30 o serbestçe akar,

DİNAMİK VE STATİK YIĞIN AÇISI Yığın açısı dinamik, statik ve döner şişe şeklinde test edilir. Genelde bir tozun, statik yığın açısı , dinamik yığın açısından büyük çıkmaktadır. Özellikle indirekt yöntemle kapsül doldurulmasında veya tablet basımında mühre boşluğunun doldurulması, dinamik bir biçimde gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle granüllerde yığın açısı tayinide özellikle yığın açısınını ölçülmesi tercih edilir.

Tozların Özelliklerinin Değiştirilmesi: Bir tozun veya toz karışımının incelediğimiz yöntemlerle tayin edilen özellikleri değişmez özellikler değildir. Bu nedenle gerek teknolojik gerekse fizyolojik olarak uygun bulunmayan tozların özellikleri, istenilen yönde değiştirlmesi sonucu amaca uygun şekle dönüştürülebilir. Bunun için iki yola başvurulur: 1. Toz etme 2. Tozların karıştırılması

Toz Etme Partikül iriliğinin küçültülmesidir. Bunun için uygulanabilecek yöntemler şunlardır: A. Kimyasal (hidratasyon, çöktürme) B. Fiziksel (kristalizasyon, süblimasyon) C. Mekanik (havan ile, sürtme veya basınçla delikten geçirme, değirmenler ile)

Tozların Karıştırılması Tozlar ya istenmeyen fiziksel özelliklerinin düzeltilmesi için ya da bir veya birkaç etkin madde ile karışım preparat hazırlanması için birbirleri ile karıştırılırlar. İdeal olan böyle bir karışımın her alanında homojen halde bulunmasıdır. Ancak bunun başarılmasında bir takım zorluklar vardır: A. Topaklanma B. Tanelerin irilik farkı C. Tanelerin şekil ve biçim farklılıkları D. Tozlar arası dansite farkı E. Değişik tozların karışımdaki rölatif oranları

TOZLARIN AMBALAJLANMASI Eczane pratiğinde tozlar paket, poşet veya kaşe halinde olabilir. Bunların hazırlanmasında reçetede yazılı miktarlar teknolojiye uygun şekilde karıştırılır. Daha sonra gerekli miktar poşet, paket kağıdı veya boş kaşe hazırlanıp her birisine gerekli toz konur. Paket veya poşet ağırlığı 0. 25 -10 g olabilir. Kaşeler pirinç veya patates nişastasından yapılan kapak ve çanak olarak iki parçadan ibaret kutucuklardır. Kaşeler içerecekleri miktara göre numaralandırılmıştır.

Toz Doldurma Sanayide toz doldurma makinaları ise; 1. Kapsül doldurma, 2. Şişe (flakon) ve alüminyum kutu doldurma olmak üzere ikiye ayrılır. Her ikisi içinde hassas bir dozda ve seri olarak doldurma istenir.

GRANÜLLER Granülasyon, ince toz partiküllerin büyümesi şeklinde tanımlanmaktadır. Granülasyon, tabletleme için bir ön hazırlık aşamasıdır. Granül formu her zaman tabletleme amacıyla değil, aynı zamanda, sert jelatin kapsüle doldurma veya granülün bir final ürün olarak poşete yerleştirilerek kullanılması da mümkündür.

GRANÜLASYONUN AMAÇLARI Toz karışımı serbest akabilen bir şekle sokmak, Farklı toz maddelerden oluşan karışıma ortak ve tek bir dansite kazandırmak, Ayrışmayan homojen bir karışım oluşturmak, Etkin maddenin ve basım kütlesinin basılabilme özelliğini geliştirmek, Etkin madde salım hızını kontrol edebilmek, Geniş bir hacme yayarak kütlenin homojen dağılmasını ve birim doz doğruluğunu temin etmek (triturasyon), Tozlanmanın ve kontaminasyon riskini önlenmesi ve tozlanma ile doz kaybını önüne geçmek.

GRANÜL HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ Farmasötik granülasyon yöntemleri üç ana kategoride toplanabilir: Yaş granülasyon, Kuru granülasyon, Diğer granülasyon yöntemleri. Not: Granüller ve bu yöntemler ile ilgili ayrıntılı bilgiler katı dozaj şekilleri konusunda ayrıntılı olarak tartışılacaktır.

MİKROPELLETLER Mikropelletler partikül büyüklüğü genelde 0. 51. 5 mm arasında değişen, küresel formda çok birimli katı ilaç şekilleridir. Mikropelletler hazırlanmaları sırasında, etkin maddeyi, mini matriks içinde bulundururlar veya çevrelerine etkin madde/maddeler fonksiyonel amaç için kaplanmış olarak hazırlanırlar. Doz pek çok üniteye bölündüğünden, birkaç pelletin doz hatası, final ürünün zamana bağlı olarak salım performansının belrgin bir şekilde etkilememektedir.

MİKROPELLET HAZIRLAMA AMAÇLARI Dozlama güvenliği sağlamak, Salımda tekrarlanabilirliği sağlamak, Gecikmiş ve kontrollü salım yapan tek birimli matriks preparatlardaki plazma doruk seviyelerindeki düzensiz iniş çıkışları önlemek,

MİKROPELLET HAZIRLAMA TEKNOLOJİSİ Mikropelletler basit yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanırlar. Bu işlemde şekillenmiş olan pelletler daha sonra küreselleştirilirler. Daha sonra bir fonksiyon için bu küresel pelletlerin kaplanması gündeme gelmektedir.