EVALUASI EFEK PROTEKTIF ADENOSIN TERHADAP PENINGKATAN CREATINE KINASE

EVALUASI EFEK PROTEKTIF ADENOSIN TERHADAP PENINGKATAN CREATINE KINASE MUSCLE BRAIN (CK-MB) AKIBAT INJEKSI DOKSORUBISIN PADA TIKUS PUTIH (Rattus norvegicus) SKRIPSI untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi syarat-syarat untuk mencapai gelar sarjana DEWI DATU SARIRA N 111 13 507 PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2017

ABSTRAK Doksorubisin merupakan senyawa antikanker yang dapat menyebabkan terjadinya kardiotoksisitas. Adenosin merupakan nukleosida yang mampu melindungi jantung dari iskemia dan bersifat antioksidan. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek kardioprotektif adenosin dalam mencegah kardiotoksisitas doksorubisin dengan membandingkan 2 dosis berbeda yakni 0, 5 mg/kg BB dan 1, 0 mg/kg BB menggunakan parameter CKMB (Creatine Kinase Muscle Brain). Tikus jantan wistar sebanyak 12 ekor dibagi menjadi 4 kelompok. Kelompok I adalah kelompok kontrol sehat, kelompok II adalah kelompok yang hanya diinjeksikan doksorubisin(25 mg/kg BB secara i. p), kelompok III adalah kelompok yang diinjeksikan adenosin dosis 0, 5 mg/kg BB 30 menit sebelum injeksi doksorubisin, dan kelompok IV adalah kelompok yang diinjeksikan adenosin dosis 1, 0 mg/kg BB 30 menit sebelum injeksi doksorubisin. Setelah 24 jam perlakuan, diukur kadar CKMB plasma menggunakan humalyzer. Hasil penelitian menunjukkan terjadinya peningkatan kadar CKMB yang signifikan pada kelompok doksorubisin bila dibandingkan dengan kelompok kontrol(p<0, 05). Pemberian injeksi adenosin 0, 5 mg/kg BB tidak memberikan penurunan kadar CKMB yang signifikan dibandingkan dengan tikus yang diinjeksi doksorubisin saja. Namun, dengan dosis adenosin 1, 0 mg/kg BB terjadi penurunan kadar yang signifikan (p<0, 05). Disimpulkan bahwa adenosin dosis 1, 0 mg/kg memberikan efek protektif terhadap sel otot jantung tikus yang diinjeksi doksorubisin. Kata kunci : Doksorubisin, adenosin, kardiotoksisitas, CKMB

ABSTRACT Doxorubicin is an anticancer drug that can cause cardiotoxicity. Adenosine is a nucleoside that is capable of protecting heart tissue from ischemia and also elicits antioxidant activity. The aim of this study was to evaluate cardioprotective effect of adenosine to prevent doxorubicin cardiotoxicity by comparing 2 different dosage, 0. 5 mg/kg BW and 1. 0 mg/kg BW, using CKMB (Creatine Kinase Muscle Brain) parameter. Male wistar rats (n=12) were divided into 4 groups. Group I was the control group, group II was injected doxorubicin (25 mg/kg BW i. p), group III was injected adenosine dose of 0. 5 mg/kg BW 30 minutes before the injection of doxorubicin, and group IV was injected adenosine dose of 1. 0 mg / kg BW 30 minutes before the injection of doxorubicin. After 24 hours of doxorubicin injection, CKMB level was measured in rat plasma using humalyzer. The result shows that increased level of CKMB was significant in doxorubicin group compared to control (p<0. 05). Administration of adenosine 0. 5 mg/kg BW did not significantly lower CKMB level compared to rats that were only injected with doxorubicin. However, with adenosine 0. 1 mg/kg BW, there was a significant decrease in CKMB level compared to doxorubicin group (p<0. 05). In conclusion, adenosine at 1. 0 mg/kg BW dose provided cardioprotection in rats that received doxorubicin injection. Keywords: Doxorubicin, adenosine, cardiotoxicity, CKMB

DAFTAR ISI Halaman HALAMAN PERSETUJUAN. . . . . iii HALAMAN PENGESAHAN. . . . . iv HALAMAN PERNYATAAN. . . . . v UCAPAN TERIMA KASIH. . . . . vi ABSTRAK. . . . . . ix ABSTRACT. . . . . . x DAFTAR ISI. . . . . . xi DAFTAR SINGKATAN. . . . . . xiv DAFTAR TABEL. . . . . . xvi DAFTAR GAMBAR. . . . . . xvii DAFTAR LAMPIRAN. . . . . . xviii BAB I PENDAHULUAN. . . . . . 1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA. . . . . II. 1 Kemoterapi untuk Kanker. . . . . II. 2 Doksorubisin. . . . . . II. 2. 1 Mekanisme Kerja. . . . . II. 2. 2 Dosis. . . . . . II. 2. 3 Efek Samping. . . . . II. 3 Jantung. . . . . . II. 3. 1 Anatomi Fisiologi Jantung. . . . . 3 3 5 6 7 8 8 8

II. 3. 2 Sistem Konduki Jantung. . . . 11 II. 3. 3 Biomarker Pemeriksaan Fungsi Jantung. . . . . 13 II. 3. 3. 1 CKMB. . . . . 13 II. 3. 3. 2 LDH. . . . . 14 II. 3. 3. 3 AST. . . . . 15 II. 3. 3. 4 Myoglobin. . . . . 16 II. 3. 3. 5 Troponin. . . . . 17 II. 3. 3. 6 Brain Natriuretic Peptide (BNP). . . 18 II. 3. 3. 7 Homosistein. . . . . 18 II. 4 Adenosin. . . . . 19 II. 4. 1 Efek Farmakologi. . . . . 19 II. 4. 1. 1 Efek Kardiovaskuler. . . 19 II. 4. 1. 2 Efek Antiinflamasi. . . . 20 II. 4. 1. 3 Efek Antioksidan. . . . 21 BAB III PELAKSANAAN PENELITIAN. . . . III. 1 Penyiapan Alat dan Bahan. . . . III. 2 Metode Kerja. . . . . III. 2. 1 Penyiapan Hewan Coba. . . . III. 2. 2 Penyiapan Sediaan Uji dan Dosis Pemberian. . . . III. 2. 2. 1 Larutan Doksorubisin. . . . III. 2. 2. 2 Larutan Adenosin 0, 02%. . . . III. 2. 3 Prosedur Percobaan. . . . III. 2. 4 Preparasi Plasma dan Evaluasi Fungsi Jantung. . . . 22 22 22 23 24 24

II. 2. 5 Analisis Kadar CKMB. . . . . 25 III. 2. 6 Analisa Statistik. . . 25 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN. . . . . 26 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN. . . . . 30 V. 1 Kesimpulan. . . . 30 V. 2 Saran. . . . 30 DAFTAR PUSTAKA. . . . 31

DAFTAR SINGKATAN AST AV node B BB BN CA III CHF CK CK-BB CK-MM CPK c. Tn. I c. Tn. T DAD DNA ECG EDTA EKG GPx H 2 O 2 i. p. : Aspartate Aminotransferase : Atrioventrikuler node : Brain : Bobot Badan : Brain Natriuretic Peptide : Carbonic Anhydrase III : Congestive Heart Failure : Kreatin kinase : Creatine Kinase double Brain : Creatine Kinase Muscle-Brain : Creatine Kinase double Muscle : Kreatin fosfokinase : Cardiac Troponin I : Cardiac Troponin T : Delayed after depolarizatin : Deoxyribo Nucleic Acid : Electrocardiogram : Ethylenediaminetetraacetic acid : Elektrokardiogram : Glutation peroksidase : Hidrogen peroksida : Intraperitoneal

IARC : International Agency for Research on Cancer IMA : Infark miokard akut IU : International Unit K+ : Kalium Kg : Kilogram L LDH : Liter : Lactate dehydrogenase M : Muscle M 2 : Meter kuadrat MDA : Malondialdehid mg : Miligram ng : Nanogram OH : Radikal hidroksil RNA : Ribonucleic Acid ROS SA node SD : Reactive oxygen species : sinoatrial node : Standar deviasi SGOT : serum glutamic oxaloacetic transaminase µl : Mikroliter DAFTAR TABEL Tabel Halaman 1. Hasil Pengukuran CKMB. . . . 26

DAFTAR GAMBAR Gambar Halaman 1. Rumus Bangun Doksorubisin. . . . 5 2. Mekanisme Kerja Doksorubisin. . . . 7 3. Anatomi dan Fisiologi Jantung. . . . 9 4. Proses Okigenisasi dalam Sirkulasi Darah. . . . . 10 5. Sistem Konduksi Intrinsik Jantung. . . 11 6. Elektrokardiogram. . . . . 12 7. Rumus Bangun Adenosin. . . . 19 8. Grafik Kadar CKMB. . . . 26 9. Hewan Coba Tikus Putih (Rattus novergicus). . . . . 38 10. Adenosin (Sigma-aldrich®). . . . 38 11. Injeksi Adenosin. . . . . 39 12. Injeksi Doksorubisin. . . . 39 13. Pengambilan Spesimen Darah. . . . 40 14. Sampel Plasma. . . . . 40 15. Pengukuran Sampel pada Humalyzer. . . 41

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. 2. 3. 4. 5. Halaman Skema Kerja. . . . Komposisi Reagen. . . Hasil Data Statistik One Way ANOVA. . . Gambar Penelitian. . . Rekomendasi Persetujuan Etik. . . . 34 35 36 38 42