Zwizek genotypu receptorw immunoglobulinopodobnych komrek NK KIR z
Związek genotypu receptorów immunoglobulinopodobnych komórek NK (KIR) z występowaniem i przebiegiem klinicznym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Aleksandra Zoń-Giebel 1, Danuta Kapołka 1, Piotr Sikora 1, Marcin Stajszczyk 1, Eugeniusz Zielonka 1, Edyta Majorczyk 2, Piotr Kusnierczyk 2, Sebastian Giebel 3, Piotr Wiland 4 1Śląski Szpital Reumatologiczno-Rehabilitacyjny im. Gen. J. Ziętka , Ustroń 2 Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej im. L. Hirszfeda, Wrocław Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie Oddział w Gliwicach 4 Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych AM we Wrocławiu 3 Centrum
KIR „receptory immunoglobulinopodobne komórek zabójców” killer immunoglobulin-like receptors Ekspresja: n. Komórki NK (CD 3 -CD 56+) n. Limfocyty T (CD 3+CD 56 -) n. Komórki NKT (CD 3+CD 56+)
Genotyp KIR ØChromosom Ø 14 genów i 2 pseudogeny ØNiektóre Ø 4 19 q 13. 4 geny występują w różnych wariantach allelicznych geny ramowe (zacienione) występują u wszystkich osobników, pozostałe – zmiennie
KIR – struktura cząsteczkowa CYTOPLAZMA Farag, Blood 2002
Ligandy receptorów KIR Receptory hamujące Receptory aktywujące Receptor Ligand KIR 2 DL 1 HLA-C (grupa C 2) KIR 2 DS 1 HLA-C (grupa C 2) KIR 2 DL 2/3 HLA-C (grupa C 1) KIR 2 DS 2 HLA-C (grupa C 1)(? ) KIR 3 DL 1 HLA-Bw 4 KIR 2 DS 3 HLA-C (grupa C 1)(? ) KIR 3 DL 2 HLA-A 3, -A 11 KIR 3 DS 1 HLA-Bw 4(? ) KIR 2 DL 4 HLA-G ? ? KIR 2 DL 5 KIR 3 DL 3 ? ? KIR 2 DS 4 KIR 2 DS 5 KIR 3 DS 2
Funkcje KIR NK: 1. 2. 3. T: 1. 2. KIR- podstawowy mechanizm regulacji Interakcja HLA-hamujące KIR chroni prawidłowe komórki organizmu przed atakiem ze strony komórek NK Utrata HLA klasy I lub związnie z określonymi antygenami czyni komórki docelowe wrażliwymi na atak komórek NK (przewaga sygnałów aktywujących) Interakcja HLA-hamujące KIR ma działanie immunomodulujące, zmniejsza produkcją cytokin i proliferację, nie wpływając na cytotoksyczność Interakcja HLA-ag-aktywujące KIR – być może obniża próg aktywacji limfocytów T NKT (? )
Związek genotypu KIR z występowaniem chorób reumatycznych Gen Choroba Ref. KIR 2 DS 1+ Łuszczycowe zapalenie stawów Williams, Hum Immunol 2005 KIR 2 DS 2+KIR 2 DL 2 - Twardzina układowa Momot, Arthritis Rheum 2004 KIR 2 DS 2+ Reumatoidalne zapalenie Yen, J Exp Med 2001 stawów z zapaleniem naczyń KIR 3 DS 1+ Zesztywniające zapalenie Lopez-Arrea, Arthritis stawów kręgosłupa Res Ther 2006 Brak zależności genotypu KIR i ZZSK Harvey, Ann Rheum Dis 2009
Cele: 1. 2. Porównanie częstości występowania poszczególnych genów KIR u chorych na zzsk i w populacji zdrowej. Ustalenie związku występowania poszczególnych genów z przebiegiem klinicznym. Pacjenci: 58 chorych na zzsk leczonych w Szpitalu Reumatologiczno. Rehabilitacyjnym w Ustroniu Kontrola: 243 zdrowe osoby z populacji polskiej
KIR locus Metody: 11 genów KIR oznaczano w grupie badanej i kontrolnej metodą PCR z wykorzytaniem specyficznych dla sekwencji „primer”-ów. KIR 2 DL 1 Sense (5’→ 3’) (Stężenie w reakcji) ccatcagtcgcatgacg (0, 5 M) Antisense (5’→ 3’) (Stężenie w reakcji) Rozmiar amplifikacji (bp) ccactcgtatggagagtcat (0, 1 M) 1903 aatgttccgttggaccttggt (0, 2 M) 1818 KIR 2 DL 2 acttctgcacagagaa (1 M) gccctgcagagaacctaca (1 M) 1868 KIR 2 DL 3 ccttcatcgctggtgctg (0, 3 M) caggagacaactttggatca (0, 3 M) 812 agagggtcactgggagctgac (0, 4 M) 102 cttctccatcagtcgcatgaa (0, 4 M) KIR 2 DS 1 cttctccatcagtcgcatgag (0, 4 M) KIR 2 DS 2 tgcacagagaggggaagta (1 M) cacgctctctcctgccaa (1 M) 1775 KIR 2 DS 3 tcactccccctatcagttt (2, 5 M) gcatctgtaggttcctcct (2, 5 M) 1800 KIR 2 DS 4 atcctgcaatgttggtcg (0, 4 M) ctggatagatggtacatgtc (0, 4 M) 1902 KIR 1 D atcctgcaatgttggtcg (0, 4 M) ctggatagatggagctgca (0, 4 M) 1885 KIR 2 DS 5 agagaggggacgtttaacc (1 M) ggaaagagccgaagcatc (1 M) 1952 KIR 3 DL 1 ccatyggtcccatgatgct (1 M) agagag aaggtttctcatatg (1 M) 1690 KIR 3 DS 1 ggcagaatattccaggagg (1 M) aggggtccttagagatcca (1 M) 1765
Czynniki brane pod uwagę przy analizie obrazu klinicznego: 1. Przy rozpoznaniu: Wskaźniki aktywności choroby: OB, CRP Postać zzsk Ruchomość kręgosłupa Zajęcie narządu wzroku Zajęcie stawu biodrowego Wiek zachorowania Nasilenie bólu: nocnego, spoczynkowego, związanego z ruchem 2. Przebieg choroby Postać zzsk Zmiany ruchomości kręgosłupa Zmiany nasilenia bólu
Wyniki: Locus KIR 2 DL 1 KIR 2 DL 2 KIR 2 DL 3 KIR 2 DS 1 KIR 2 DS 2 KIR 2 DS 3 KIR 2 DS 4 KIR 1 D KIR 2 DS 5 KIR 3 DL 1 KIR 3 DS 1 KIR – ZZSK Pacjenci (%) Kontrola (%) 89, 7 95, 9 51, 7 55, 1 86, 2 92, 2 37, 9 56, 9 31, 0 25, 9 81, 0 13, 8 94, 8 25, 9 40, 3 56, 0 28, 4 27, 8 80, 2 27, 8 95, 9 35, 4 P NS NS 0, 03 NS NS
P=0, 03 P=0, 02
WNIOSKI 1. Obecność KIR 2 DS 5 chroni przed występowaniem ZZSK. 2. Obecność poszczególnych aktywujących KIR wiąże się z: - mniejszą aktywnością choroby przy rozpoznaniu, - stabilnym przebiegiem. Powyższe obserwacje wskazują na konieczność przeprowadzenia badań podstawowych ukierunkowanych na ustalenie znaczenia limfocytów wykazujących ekspresję poszczególnych aktywujących KIR w patogenezie ZZSK.
- Slides: 16