Znakowane analogi somatostatyny w diagnostyce scyntygraficznej chorb gruczow

Znakowane analogi somatostatyny w diagnostyce scyntygraficznej chorób gruczołów dokrewnych Jacek Makarewicz Oddział Diagnostyki i Terapii Izotopowej Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Zgierz

Phe - Asn - Lys-Cys-Gly-Ala I Trp I Lys -Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Phe - Cys-D-Phe I D-Trp I Lys -Thr - Cys-Thr(ol) somatostatyna (wyróżniona część czynna) T 1/2 = 2 -3 min oktreotyd (wyróżniona część czynna) T 1/2 = 90 -120 min

123 I - oktreotyd 123 I Phe- Cys-D-Phe - Tyr I D-Trp I Lys -Thr - Cys-Thr(ol) Wady 123 I - oktreotydu • względnie skomplikowana metodyka znakowania • niestabilność in vivo • wydalanie z żółcią • wysoka cena 123 I • krótki okres półtrwania 123 I - 13 h

[111 In-DTPA-D-Phe 1]-oktreotyd = 111 In-pentatreotyd (Octreo. Scan® 111) D-Phe - Cys- D - Phe - DTPA-111 In I D-Trp I Lys -Thr - Cys - Thr(ol) Cechy 111 In-pentatreotydu • łatwy do znakowania • stabilny in vivo • wydalany głównie przez nerki • okres półtrwania 111 In - 2, 8 d

Scyntygrafia receptorów somatostatyny mechanizm • znakowany oktreotyd wiąże się z receptorami typu 2 (SSR 2), słabiej z SSR 3 i SSR 5, nie wiąże się z receptorami SSR 1 i SSR 4; • [111 In-DTPA-D-Phe 1]-oktreotyd ulega internalizacji (autoradiograficznie stwierdzono jego obecność w aparacie Golgiego, lizosomach, ziarnistościach wydzielniczych) • opisane gromadzenie znakowanego oktreotydu pozwala na wizualizację zmian > 1 cm Hofland L. . J. , Lamberts S. W. 1996

Scyntygrafia receptorów somatostatyny metodyka • zalecane odstawienie analogów somatostatyny • zalecane nawodnienie pacjenta • środki przeczyszczające ? • 10μg 111 In-pentatreotydu (Octreo. Scan® 111 Mallinckrodt Diagnostica) i. v. = 120 MBq • akwizycja planarna 4, 24, 48 h po iniekcji • SPECT 24 h po iniekcji

111 In-pentatreotyd - prawidłowe gromadzenie znacznika • Intensywny wychwyt: wątroba, śledziona, nerki; • Słaby wychwyt: stawy, przysadka mózgowa, tarczyca, sutki, świeże (do kilku miesięcy) blizny; • Możliwy wychwyt: w rzucie nosa i wnęk płuc w okresie infekcji wirusowych; w płucach u chorych po leczeniu bleomycyną; lokalnie u chorych po naświetlaniach płuc; • Zwykle nie obserwuje się wychwytu w pęcherzyku żółciowym, aktywność w jelitach widoczna z reguły dopiero na późnych scyntygramach.

Biodystrybucja 111 In-Octreo. Scan’u

Scyntygrafia receptorów somatostatyny 1’ p. i. 9’ 17’ 25’ A-P

Objawy uboczne po podaniu 111 In. Octreo. Scan’u (n=365) Zawroty głowy 1 Gorączka 1 Zaczerwienienie twarzy 2 Ból głowy 3 Spadek ciśnienia 1 Bóle stawów 1 Nudności 3 Wzmożona potliwość 3 Ogólne osłabienie 1 Razem 16 Monografia produktu -Mallinckrodt

SRS vs inne techniki obrazowe Większość technik obrazowych – rtg, USG, CT, MRI przekazuje informacje o charakterze morfologicznym. Scyntygrafia receptorów somatostatyny (SRS), poza danymi dotyczącymi lokalizacji zmian, dostarcza informacji o charakterze czynnościowym.

SRS vs inne techniki obrazowe SMS jest metodą komplementarną w stosunku do innych badań obrazowych bowiem: * powiększenie narządów, np. węzłów chłonnych, nie zawsze oznacza ich zajęcie przez dany proces chorobowy - wykazanie obecności określonych receptorów ma znaczenie rozstrzygające * ustępowanie zmian widocznych w badaniach obrazowych nie wyklucza istnienia czynnych ognisk chorobowych - SRS może wnosić istotne informacje w tym względzie

SRS vs inne techniki obrazowe c. d. * SRS może służyć do monitorowania skuteczności leczenia * informacja o obecności określonych receptorów jest użyteczna dla wyboru metody leczenia - obecność receptorów może być oznaką zróżnicowania guza lub wskazywać na dostępność leczenia opartego na wiązaniu leku z receptorami * rozwój znakowanych peptydów umożliwia, po diagnostycznej scyntygrafii receptorowej, terapię izotopową przy użyciu tego samego preparatu znakowanego beta-emiterem

Występowanie receptorów somatostatyny • In vivo • Guz produkujący h. GH • Guz produkujący TSH • Guz przysadki nieczynny hormonalnie • Gastrinoma • Insulinoma • Glucagonoma • Niesklasyfikowane APUDoma • Rak rdzeniasty tarczycy • Pheochromocytoma • Rakowiak In vitro • 7/10 70% • 2/2 100% • 12/16 75% • 45/46 98% • - • 12/22 55% • • • • 12/12 100% 14/23 61% 3/3 100% 16/18 89% 20/28 71% 12/14 86% 69/72 96% 6/6 100% 8/11 72% 2/2 100% 4/4 100% 10/26 38% 38/52 73% 54/62 88% wg Krenning E. P. i wsp. 1993

Wskazania do scyntygrafii po podaniu 111 In-pentatreotydu w chorobach endokrynnych Rakowiak Guz z komórek wyspowych trzustki Gastrinoma Glucagonoma Insulinoma VIPoma Niezróżnicowane APUDoma

Scyntygrafia receptorów somatostatyny Rakowiak - przerzuty

Scyntygrafia receptorów somatostatyny Liczne przerzuty gastrinoma gastryna A-P P-A

Scyntygrafia receptorów somatostatyny M, 47 l. Rakowiak trzustki Przerzuty do wątroby 25’ p. i. A-P P-A

Scyntygrafia receptorów somatostatyny 4 h p. i. A-P P-A 24 h p. i. A-P P-A M, 47 l. Rakowiak trzustki, przerzuty do wątroby c. d.

Scyntygrafia receptorów somatostatyny K 60 l. Gastrinoma Przerzuty do kości podstawy czaszki, śródpiersia, wątroby A-P

Scyntygrafia receptorów somatostatyny Przerzuty VIP-oma do wątroby MRI (-) CT (+) A-P SPECT

Scyntygrafia receptorów somatostatyny M 68 l. Rakowiak oskrzela Przerzuty do wątroby 1’ 9’ 17’ 25’ 4 h p. i. A-P P-A

SRS w chorobach tarczycy • Obserwowano podwyższony wychwyt 111 In-DTPA-oktreotydu i jego dodatnią korelację z f. T 4 i TBII w chorobie Graves’-Basedowa Krenning E. P. i wsp. 1992; Postema P. T i wsp. 1994 • Oceniany ilościowo (SPECT) wychwyt 111 In-DTPA-oktreotydu w obrębie oczodołów koreluje z aktywnością podatnego na leczenie immunosupresyjne procesu w tkance pozagałkowej Gerding M. N. i wsp. 1999 • Opisano obecność receptorów SMS w raku tarczycy zbudowanym z komórek Huerthle’a i uwidoczniono guzy na scyntygramach wykonanych po podaniu 111 In-pentatreotydu Gulec S. A. i wsp. 1998

SRS - wyniki fałszywie ujemne - przyczyny 1. Brak uwidocznienia zmiany mimo obecności w niej receptorów somatostatyny: • zbyt mała liczba komórek w obrębie guza • niska gęstość receptorów na powierzchni komórek • wysoki poziom endogennej somatostatyny ( np. somatostatinoma, MTC, pheochromocytoma ) • obecność w obrębie zmiany podklasy receptorów SMS o niskim powinowactwie dla oktreotydu • stosowane leki ( np. glikokortykoidy powodują zmniejszenie liczby receptorów SMS )

SRS - wyniki fałszywie ujemne - przyczyny c. d. 2. Inne: • niekorzystna anatomicznie lokalizacja zmiany, np. w okolicy o wysokim tle (nerki, śledziona, jelita w przypadku Tyr 3 -oktreotydu), bądź w okolicy niedostępnej dla radiofarmaceutyku, np. w miejscach nieuszkodzonej bariery krewmózg

SRS - wyniki fałszywie dodatnie Rzadko: • w przypadku otoczenia guza przez liczne elementy SMS [+] (np. limfocyty, niektóre naczynia krwionośne) rak niedrobnokomórkowy płuca (SMS [-]) • zmiany w obrębie uszkodzonej bariery krew-mózg ("uwięzienie" znacznika w tym przedziale) • u chorych z rzadkim przypadkiem tworzenia przeciwciał przeciwko oktreotydowi podczas długotrwałej terapii obserwowano nietypową dystrybucję pentatreotydu

Scyntygrafia receptorów somatostatyny K, 64 l. Z. Zollingera-Ellisona gastryna > 500 ng/l Dgn. Meningioma A-P P-A MRI

Wpływ scyntygrafii po podaniu 111 Inpentatreotydu na dalsze postępowanie • Wykrycie dodatkowych ognisk 57/204 • Weryfikacja znanych ognisk jako neuroendokrynne 55/195 • Wykrycie guza u chorych z klinicznymi lub biochemicznymi objawami choroby 21/56 Monografia produktu -Mallinckrodt

Przydatność scyntygrafii za pomocą [111 In-DTPA-D-Phe 1]oktreotydu - podsumowanie (wg Krenning i wsp. 1995) Choroba Lokalizacja Ocena leczenia Wybór metody leczenia Komentarz Guz przysadki produkujący h. GH Nieprzydatna MRI; badania hormonalne Guz przysadki Nieprzydatna nieczynny hormonalnie oktreotydem Nieprzydatna MRI; złe efekty leczenia Endokrynne guzy trzustki Przydatna Złośliwy Przydatna pheochromocytoma Przydatna Scyntygrafia MIBG

Przydatność scyntygrafii za pomocą [111 In-DTPA-D-Phe 1]oktreotydu - podsumowanie (wg Krenning i wsp. 1995) Choroba Lokalizacja Ocena leczenia Wybór metody leczenia Rak rdzeniasty tarczycy Ograniczona Wymaga przydatność badań Rakowiak Przydatna Zespół Cushinga Przydatna Wymaga badań Choroba Graves -Basedowa Wymaga badań Komentarz

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi pochodnych somatostatyny * nośniki izotopów w terapii radioizotopowej (RIT) np. 111 In-pentatreotyd, 90 Y-[D-Phe 1, Tyr 3]oktreotydswoisty wychwyt pochodnych somatostatyny w guzach nowotworowych * analogi znakowane 99 m. Tc np. 99 m. Tc-HYNIC-oktreotyd obrazy lepszej jakości * pochodne somatostatyny do pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) np. 68 Ga - wyższa rozdzielczość niż scyntygrafia planarna lub SPECT - zmiany około 0, 5 cm

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi pochodnych somatostatyny * analogi somatostatyny o nieco innych niż oktreotyd właściwościach receptorowych posiadające wyższe powinowactwo do SSR 2 i SSR 5 (np. 111 In-oktreotat, pozbawiony końcowej grupy alkoholowej), posiadające wyższe powinowactwo do SSR 3 (np. 111 In-lanreotyd), posiadające inne niż DTPA związki chelatujące (np. DOTA), co poprzez zmianę struktury przestrzennej cząsteczki wpływa na własności receptorowe pochodnych oktreotydu

Perspektywy rozwoju znakowanych izotopami promieniotwórczymi peptydów * inne peptydy do diagnostyki guzów nowotworowych np. cholecystokinina, gastryna, neurotensyna