ZLYHANIE FUNKCIE OBLIIEK M Tatr stav patofyziolgie JLFUK

ZLYHANIE FUNKCIE OBLIČIEK M. Tatár Ústav patofyziológie JLFUK v Martine

Definícia • Renálna insuficiencia – obličky udržiavajú homeostázu len za bazálnych podmienok (bez fyzickej námahy, príjem 0, 5 g bielkovín/kg/deň) – k metabolickej poruche dochádza pri záťaži ( príjem bielkovín, vody, solí, infekcie, operácie) – GFR je 20 -70 ml/min; sérový kreatinín a urea sú mierne zvýšené • Renálne zlyhanie – obličky neudržiavajú homeostázu ani za bazálnych podmienok – významná strata obličkových funkcií; GRF 20 ml/min • Urémia – klinický syndróm tvorený príznakmi gastrointestinálnymi, nervovými, kardiálnymi, hematologickými, respiračnými a biochemickými • Azotémia – zvýšená hladina urey v sére a často aj zvýšená hladina kreatinínu

Klasifikácia • Akútna renálna insuficiencia/zlyhanie – náhle zníženie funkcií obličiek vedúce k rýchlo sa vyvíjajúcim závažným metabolickým poruchám; výrazný klinický prejav je oligúria až anúria – potenciálne reverzibilný proces – poškodenie epitelových buniek tubulov • Chronická renálna insuficiencia/zlyhanie – postupné znižovanie funkcií obličiek z dôvodu zániku nefrónov – metabolické poruchy sa klinicky začnú prejavovať až pri extrémnom znížení počtu fungujúcich nefrónov – znižovanie funkcií obličiek je ireverzibilné

Typy akútneho obličkového zlyhania • Prerenálna – intravaskulárneho objemu krvi renálna vazokonstrikcia prietok krvi obličkou, GFR – rezorpčná kapacita tubulárnych buniek je zachovaná – funkcia obličiek sa významne zlepší po normalizácii objemu IVV • Intrarenálna (akútna tubulárna insuficiencia) – primárne poškodenie epitelových buniek tubulov – rezorpčná kapacita obličiek je poškodená – poruchy obličkových funkcií pretrvávajú aj po korekcii cirkulačných porúch – funkcie obličiek sa zlepšujú po regenerácii epitelových buniek tubulov (1 -5 týždňov) • Postrenálna – obštrukcia odtoku moča postihujúca 75% obličkového parenchýmu

Charakteristika akútneho obličkového zlyhania • Zníženie glomerulových a tubulových funkcií – – GFR vysoká frakčná exkrécia Na ( 40 mmol/l) tubulová sekrečná aktivita (metabolická acidóza) znížená koncentračná schopnosť • Celulárne a molekulové mechanizmy – intracelulárne nahromadenie Na a Cl, vstup vody a edém buniek – depolarizácia membrány a zoslabenie transportných systémov – strata ECT, agregácia Er, kongescia ciev a stáza krvi zhoršenie perfúzie hypoxia – značná akumulácia Ca 2+ poškodenie buniek – intracelullárna acidóza inhibuje aktiváciu enzýmov – peroxidácia lipidov – oxidatívny stres

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (1) hlavná úloha tubulových buniek je reabsorpcia prefiltrovaného Na Na+, K+, ATP-áza hnacia sila pre reabsorpciu vody a pre symport organických látok Rozdiely v bunkovom metabolizme pozdĺž nefrónu Vplyv hypoxie a nefrotoxínov na jednotlivé typy buniek nefrónu závisí na ich špecifických biochemických vlastnostiach – aktivita glykolytických enzýmov je najvyššia v distálnom tubule vysoká rezistencia na hypoxiu – kapacita buniek transportovať látky: čím vyššia transportná aktivita, tým vyššia akumulácia toxínov a tým aj vyššia vulnerabilita

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (2) • Proximálny tubulus – je najcitlivejší na ischemické a nefrotoxické poškodenie znížená reabcorpcia Na+, Cl-, HCO 3 - a glukózy • Vzostupná (hrubá) časť Henleho kľučky – znížená koncentračná kapacita • Distálny tubulus a zberný kanálik – vplyvom hypoxie dochádza len k minimálnym zmenám

Heterogenita bunkovej insuficiencie pozdĺž nefrónu (3)

Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania • Nedostatočnosť systémovej cirkulácie (prerenálne zlyhanie) – GFR zníženie exkrečných funkcií obličiek (neprítomné poškodenie buniek) – po upravení cirkulačnej poruchy sa funkcia obličiek vráti do normy • Pretrvávanie zníženej exkrečnej funkcie obličiek napriek normalizovaniu cirkulácie – počas cirkulačnej dysfunkcie došlo k poškodeniu tubulárneho systému – „prerenálne“ akútne renálne zlyhanie sa zmenilo na „intrarenálne“

Cirkulačné komponenty akútneho renálneho zlyhania

Klinika akútneho renálneho zlyhania • Syndróm – spôsobený náhlym poklesom GFR (často na 20% a menej) progresívny vzostup hladiny urey a kreatinínu v priebehu hodín alebo dní • Vážny stav s vysokou mortalitou – avšak aj značný stupeň zlyhania je potenciálne reverzibilný pri správnej liečbe • Oligúria – môže byť prvým symptómom akútneho zlyhania (denný výdaj moča < 400 ml/24 hodín – Avšak môže byť aj normálna diuréza (neoligurický typ)

„Prerenálne“ akútne obličkové zlhanie • Zhoršená perfúzia glomerulov – príčiny: straty telových tekutín, srdcové zlyhanie, systémová vazodilatácia • Aktivovanie sympatikového a R-A systému a vylúčenie vazopresínu spôsobí intrarenálnu vazokonstrikciu • Renálne adaptačné odpovede udržiavajú GFR vo včasných štádiách prerenálneho zlyhania – lokálna tvorba vazodilatačných prostaglandínov – angiotenzín prednostne kontrahuje eferentnú arteriolu • Moč – je koncentrovaný, koncentrácia sodíka je < 40 mmol/l

Akútne renálne zlyhanie z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy • Ischemický typ - postoperačné stavy (hlavne operácie na srdci, aorte a zdĺhavé operácie v brušnej dutine) - komplikácia popálenín: straty tekutín, myoglobinúria, toxicita antibiotík - výrazné zlyhanie srdca, sepsa • Nefrotoxický typ - aminoglykozidové antibiotiká a kontrastné látky : poškodenie mitochondrií, membrán a integrity lyzozómov

Klinický priebeh akútneho renálneho zlyhania • Iniciálna fáza – pôsobenie príčiny bez morfologického postihnutia buniek – trvá hodiny až dni – pri vzniku tubulárnej nekrózy GFR klesá na veľmi nízke hodnoty (510 ml/min) • Udržiavacia fáza (oligúria až anúria) – GFR zostáva nízka – trvá niekoľko dní až týždňov – progresívny rozvoj urémie • Fáza „návratu“ (diuretická) – regenerácia buniek a zlepšovanie GFR • Zotavovacia fáza

Chronické renálne zlyhanie (CRF) • Stupeň redukcie funkčného tkaniva – je dôležitejší pre klinickú manifestáciu CRF ako typ základného ochorenia obličiek • Stupeň zníženia GFR – je dobrým ukazovateľom klinickej manifestácie • Rýchlosť progresie CRF – proteinúria: aktivovanie a proliferácia mezangiálnych buniek, zvýšená produkcia mezangiálnej matrix glomerulová skleróza – glomerulová hyperperfúzia a hypertenzia: ACE inhibítory spomaľujú proces glomerulosklerózy

Progresia renálneho zlyhania pri poklese GFR pod 25%

Vylučovanie vody pri CRF • Schopnosť tvorby koncentrovaného moča klesá so znižovaním počtu fungujúcich nefrónov • mechanizmy: – reziduálne nefróny zvyšujú svoju kapacitu vylučovať vodu – GFR reziduálneho nefrónu stúpa, avšak celková GFR klesá – „prísun“ solútov do proximálneho tubulu sa zvyšuje rezorpcia vody z filtrátu sa znižuje – vznik osmotickej diurézy polyúria – v normálnych podmienkach (osmolalita moča 1200 mosm/kg) 600 mmol solútov sa vylúči v 500 ml vody; pri CRF (osmolalita 500 mosm/kg) 500 mmol solútov potrebuje 1000 ml vody

Schopnosť vylúčiť koncentrovaný moč

Acidobázická porucha • Hlavná exkrečná funkcia obličiek – vylúčenie protónu a regenerácia bikarbonátov • Metabolická acidóza vzniká keď GFR klesá na 20 -30% normy a) najprv hyperchloremická MA s normálnou aniónovou medzerou deficit vylučovania H+ sodík sa hlavne rezorbuje s chlórom b) progresia GFR pod 10 -20 ml/min vedie k MA s veľkou aniónovou medzerou retencia aniónov znížená tvorba amóniového iónu (NH 4+)

Proximal tubule

Distal nephron

Anion gap [ Na+ ] - ( [Cl-] + [ HCO 3 -] ) = 10 - 12 mmol. l-1 140 - ( 104 + 24 ) = 12 mmol. l-1

Nervový systém • Uremická encefalopatia – elektrolytový rozvrat, intoxikácia liekmi, subdurálny hematóm – znížená spotreba kyslíka mozgom: vychytávanie glutamínu, znížená tvorba ATP, nadmerný obsah kalcia v mitochondriách – symptomatológia: únava, denná spavosť, poruchy reči, dezorientácia, halucinácie, delírium, kóma • Polyneuropatia – hlavne autonomného NS: posturálnal hypotenzia a impotencia Gastrointestinálne poruchy • Nauzea, vracanie, čkanie a hnačky

Hematologické poruchy Uremic milieu Reduction in renal mass Red blood cell survival Platelet dysfunction Bleeding tendency erythropoetin erythropoesis Red blood cell mass

Renálna osteodystrofia Poruchy koncentrácie kalcia a fosforu zmenená funkcia prištítnych teliesok – – 1. 2. klasická teória: sekundárny hyperparatyreoidizmus osteitis fibrosa cystica iné faktory: Vyššie koncentrácie Ca 2+ sú potrebné na inhibíciu sekrécie PTH Nedostatok kalcitriolu: metabolická inhibícia 1 - hydroxylázy v obličkách - znížená absorpcia kalcia v čreve - znížená priama inhibícia produkcie PTH

Renálna osteodystrofia

Cardiovaskulárne manifestácie

Pľúcne manifestácie • „Uremické“ pľúca – mechanizmy: metabolická acidóza, hypervolémia, dysfunkcia ľavej komory – degeneratívne zmeny endotelu, intersticiálna akumulácia tekutiny Poruchy lipidového metabolizmu • Zvýšené riziko aterosklerózy – hypertriglyceridémia, zvýšené VLDL (znížená aktivita lipolytických enzýmov) – znížený HDL cholesterol