Zkladn imunologick pojmy Imunitn systm zajiuje 3 zkladn

Základní imunologické pojmy Imunitní systém zajišťuje 3 základní funkce: a) Obranu proti infekcím b) Homeostázu – odstraňování starých a poškozených buněk c) Imunitní dohled - odstraňování mutovaných buněk Endokrinní systém Imunitní systém Nervový systém Poruchy – detekovatelné laboratorně, histologicky, bez klinické manifestace Klinická manifestace - snížení funkce - imunodeficientní stavy - zvýšení funkce – alergie, autoimunity

Imunodeficity • Humorální – nespecifické - komplement, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) • Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty • Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku • Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Imunodeficity – kritická věková období projevů • Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity • 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné • 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity • 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu • Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) • Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy • Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy • Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C 1 -INH • T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové GIT – průjmy respirační – pneumonie, sinusitidy • Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

Diferenciace pluripotentní kmenové buňky

Primární imunodeficity

I. Poruchy fagocytů 1/ Kvantitativní poruchy a/ neutropenie, granulocytopenie • vrozené poruchy – např. sy. retikulární dysgeneze)

I. Poruchy fagocytů 2/ Kvalitativní poruchy - narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) • X-vázaná (60%), event. recesivní dědičnost • porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event. jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např. H 2 O 2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např. Staph. aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl. obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí Ter: ATB, event. transfúze neutrofilů, IFN-g

I. Poruchy fagocytů b/ Deficit glukózo-6 -fosfát dehydrogenázy • podobný obraz jako a/ + hemol. anémie c/ Deficit myeloperoxidázy • náchylnost k infekcím vyvolaným Staph. aureus nebo C. albicans d/ Chédiak-Higashiho syndrom • recidivující těžké pyogenní infekce (zjm. streptokokové nebo stafylokokové) • neutrofily obsahují gigantické lysozomy (porucha uvolnění jejich obsahu → narušené zabíjení mikroorganismů) Dg: neutrofily abnormální chemotaxe a zabíjení Ter: ATB

I. Poruchy fagocytů e/ defekty adheze (LAD syndrom) • porucha v adhezivních molekulách neutrofilů • LAD I – defekt exprese integrinů • LAD II – defekt exprese selektinů Ter: ATB

II. Poruchy B-lymfocytů a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) • blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy • neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů • projevy začínají mezi 6. měs. – 2. rokem života • hypoplastické tonsily Kl. obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibróz Ter: celoživotní substituce IVIG b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit • porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji Ig. G a Ig. A, počty B-lymfocytů normální • připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě života Kl. obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie Ter: substituce IVIG nebo s. c. gamaglobuliny

XLA – Brutonova agamaglobulinemie Autosomální reces. agamaglobulinemie

II. Poruchy B-lymfocytů c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství • nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm. Ig. G, upraví se do cca 3 let věku • častější výskyt zjm. respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event. až Ig d/ Selektivní deficit Ig. A • porucha funkce B-lymfocytů • výskyt 1: 500 -700, projevy většinou v předškolním věku Kl. obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků • nebezpečí reakce na živé očk. látky, tvorby anti-Ig. A protilátek postransfusně • kritériem je hladina Ig. A < 0, 07 g/l u dětí > 4 roky

II. Poruchy B-lymfocytů e/ Selektivní deficity podtříd Ig. G a specifických Ig. G protilátek • porucha funkce B-lymfocytů • výskyt ? • projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

III. Poruchy T-lymfocytů a/ di. Georgeův syndrom • porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3. a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) • srdeční vady Kl. obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC • deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: symptomatická b/ Hyper. Ig. E (Jobův) syndrom • nejčastěji mutace STAT 3 genu, ↓ Th 17 • recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy • extrémně vysoké hladiny Ig. E Ter: ATB c/ Lymfoproliferativní syndrom • maligní proliferace aktivovaných T lymfocytů • hypogamaglobulinémie, lymfom • rozvoj indukován infekcí EBV

IV. Kombinované poruchy T- a Blymfocytů a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit • X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity • těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) • imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig • Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňky Ter: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie b/ Syndrom retikulární dysgeneze • • blok na úrovni diferenciace kmenové buňky velmi vzácný projevy hned po narození – těžké průjmy, hluboké infekce neslučitelný se životem, jediná léčba - transplantace KD

IV. Kombinované poruchy T- a Blymfocytů c/ Nezelofův syndrom • snížená imunita zprostředkovaná T-bb. , variabilní postižení B-bb. Ter: ATB, event. IVIG d/ Wiskott-Aldrichův sy. • trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby • snížené hladiny Ig. M Ter: ATB, TKD e/ Ataxia-teleangiectasia • AR onemocnění Kl. obraz: kromě ataxie a teleangiektazií opakované sinopulmonální infekce • selektivní deficit Ig. A Ter: ATB f/ Hyper Ig. M syndrom • porucha exprese CD 40 L, špatná spolupráce B a T ly, nedochází k přesmyku na tvorbu Ig. A a Ig. G – vysoké Ig. M.

SCID Sy retikulární dysgenese

PNP, A-T sy Adenosin deamináza ADA , Wiscott-Aldrich syndrom WAS ADA, WAS Purin nukleosid fosforyláza PNP Ataxia-teleangiectasia sy A-T

Di. George sy Def. MHC II (bare lymphocyte sy), MHC I, CD 3 def.

V. Poruchy komplementu a/ Deficit C 1, C 2, C 3, C 4 • snížení opsonizace, náchylnost k infektům, projevy autoimunity, SLE – like syndrom b/ Deficit C 6, C 7, C 8, C 9 • SLE – like syndrom, zvýšení náchylnosti k infekcím Neisseriemi c/ Deficit MBL • deficit mannan binding lektinu (lektinová cesta aktivace komplementu), různé infekce, sklon k autoimunitám, asociace s alergiemi.

V. Poruchy komplementu d/ Hereditární angioedém (HAE) • Absence nebo funkční porucha C 1 inhibitoru • Otoky kůže, sliznic úst a hrtanu, otoky střevní sliznice napodobující NPB v důsledku dysregulace bradykininu (regulován C 1 -inhibitorem) • Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon • Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby • Ter: preventivně – androgenní hormony Danazol), kys. tranexamová • Akutně – podání koncentrátu C 1 INH nebo čerstvé plasmy, nově ikatibant (selekt. antagonista receptorů pro bradykinin) • Může být i sekundární!

VI. Sekundární imunodeficity • AIDS • Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka • Metabolické poruchy – diabetes, urémie • Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty • Alergické choroby • Chronické choroby GIT a jater • Maligní onemocnění • Popáleniny, pooperační stavy, traumata • Těžké výživové karence • Chronické infekce • Ionizující záření • Polékové imunodeficience, imunosuprese • Chronický stress • Chronická expozice chemickým škodlivinám

VI. Sekundární imunodeficity • Splenektomie - porucha tvorby protilátek proti opouzřeným mikroorganismům, hlavně Pneumokokům • Choroby ze ztrát imunoglobulinů – nefrotický syndrom - střevní lymfangiektazie • Lymfomy, myelomy, CLL

AIDS • Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2 • Současná incidence 40 mil. lidí, převážně centrální Afrika, 5 mil nových infekcí ročně, 3 mil úmrtí ročně • ČR – 10/06 HIV+ 904/248 AIDS 204/14, úmrtí 23/2 • Virus napadá receptor CD 4 na Th CD 4+ lymfocytech, makrofágy a buňky CNS • Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná buňka replikuje virus • Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem • Fáze – akutní (flu-like sy) • asymptomatická – několik let, množení viru • symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie • finální – zhroucení systému, oportunní infekce

AIDS léčba • Inhibitory reverzní transkriptázy (zidovudine, dideoxyinosine, dideoxycytosine, 3 -thiacytosine) • Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu • Kombinovaná léčba • Antimikrobiální léčba

Substituční léčba imunoglobuliny • vyrábějí se frakcionací lidské plazmy od většího množství (1000) dárců • vyšetřování dárců, inaktivační postupy k minimalizaci rizika přenosu infekce • obsahují převážně Ig. G, jen minimální obsah Ig. A • preparáty pro i. v. (Gammagard, Octagam) nebo s. c. použití (Subcuvia, Gammanorm)

Indikace substituční léčby • primární protilátkové imunodeficity (IVIG) • deficit podtříd Ig. G, deficit specifických protilátek, sekundární protilátkové imunodeficience, kombinované poruchy imunity

Dávkování • agamaglobulinémie – i. v. imunoglobuliny 400 -600 mg/kg/měsíc • pravidelná substituce v denních stacionářích v intervalech 3 -4 týdnů • v některých zemích existuje „home therapy“ s aplikací s. c. infusní pumpou

Nežádoucí účinky • alergické reakce až anafylaktický šok [u menších reakcí (třesavka, bolest hlavy, třesavka) obvykle postačí jen zpomalení infúze]