ZIKA Aspectos clnicos y vacuna ADN contra Zika

ZIKA Aspectos clínicos y vacuna ADN contra Zika Martín Casapía Morales MPH Especialista en Enfermedades Infecciosas

Origen y transmisión del ZIKV • Género Flavivirus de la familia Flaviviridae • Dos estirpes africanas y una estirpe asiática • Aislado en el bosque Zika, Uganda en 1947 • Transmisión: Vector, virus transmitidos por artrópodos (arbovirus) • Mosquitos: Aedes aegypti y albopictus Seres humanos • Contacto sexual • De madre a hijo • Transfusión sanguínea

https: //wwwnc. cdc. gov/travel/files/zika-areas-of-risk. pdf

Flavivirus ● Arbovirus de la familia de los Flaviviridae. ● Virus con envoltura. ● Cápside Icosahédrica ● RNA: de cadena única, de orientación positiva. ● 3 proteínas estructurales. ● Genomic RNA Capsid (cápside, pre-membrana, envoltura) M protein ● 7 proteínas no-estructurales • NS 1, NS 2 a, NS 2 b, NS 3, NS 4 a, NS 4 b et NS 5 Heinz et al. Flavivirus and flavivirus vaccines. Vaccine 30(2012) 4301 -4306 E protein Envelope

Heinz et al. Vaccine 30 (2012) 4301– 4306

Hsiao-Han. Biotechnology Advances 36 (2018) 47– 53

Síntomas • Infecciones por ZIKV son sintomáticos en ~20– 25% individuos infectados. Duffy et al. N Engl J med 360; 24, 2009 Cerbino-Neto et al EID, Vol 22, No 7, July 2016 Byung-Hak et al Journal of Neuroimmunology 308 (2017) 50– 64.

Duffy et al. N Engl J med 360; 24, 2009

SÍNTOMAS Los síntomas comunes de Zika son: • Fiebre • Rash (prurito) • Dolor articular • Conjuntivitis (ojo rojo) Otros síntomas incluyen: • Dolor muscular • Cefalea

Síntomas de Zika Erupcion cutanea https: //www. cdc. gov/zika/about/overview. ht

Curso clínico • Usualmente enfermedad leve y autolimitada. • Periodo incubación de 4– 10 días • Síntomas permanecen varios días a una semana. Lazear HM, et al. J Virol. 2016

• Enfermedad severa que requiere hospitalización es infrecuente. • Muertes son raras

Fallecidos por causas no relacionadas a SGB: Brazil : 10 Puerto Rico: 6 Surinam: 4

Cuadro clínico Ultimamente cuadros severos. Falla múltiple de organos y trombocitopenia. Púrpura trombocitopénica En comparación a flavirus encefalíticos (WNV, TBEV) ZIKV da menos meningitis y encefalitis. • En adultos uveitis. • Ceguera por enfermedad inflamatoria. • •

Cordel et al. JAMA Dermatology April 2017. vol. 153, Number 4

Cordel et al. JAMA Dermatology April 2017 vol. 153, Number 4

Cordel et al. JAMA Dermatology April 2017. vol. 153, Number 4

Read J. JAMA Dermatology April 2017 vol. 153, Numb

Signos y Síntomas de casos confirmados de zika en la ciudad de Iquitos. Región Loreto 2016 – SE. 1 -44 Del 2016 Fuente: Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades – MINSA, 2016 -SE 41 (Hasta 15 -10 -16)

Características de la erupción cutanea • Mas común maculopapular (eritematoso). • Después de 3 -4 días fiebre, cefalea y dolor articulaciones y musculos. • Rash dura promedio 6 dias • Propaga e involucra cualquier parte del cuerpo, cara, dorso, extremidades, palmas y planta de pies. Brasil P et al. Am J Clin Dermatol (2017) 18: 231– 236

Brasil P et al. Am J Clin Dermatol (2017) 18: 231– 236

Infeción por virus Zika HRL, Iquitos-Peru

HRL, Iquitos-Peru

HRL, Iquitos-Peru

Complicaciones ZIKV Lessler J, et al. Science. 2016; 353(6300): aaf 8160

Desarrollando una vacuna de DNA contra el Zika

Fases de un ensayo de vacuna Fase IIB & III 20 – 100 ppts 100 s participantes 1000 s ppts Seguridad Immunogenicidad y Eficacia

Multiples plataformas para desarrollo de una vacuna contra el Zika Pierson et al. Cell 167, October 20, 2016

Estudios preclínicos

Vacunas de DNA Dowd et al Science. 2016 October 14; 354(6309): 237– 240.

http: //www. who. int/immunization/research/meetings_workshops/PDVAC_2017_r. Nucleic_Acid_Vaccines_Graham. pd f

Immunogenicidad y eficacia en primates no humanos 4 Week 0 Rhesus Macaques Control VRC 8400 VRC 5283 ZIKV/JEV VRC 5288 Chimera VRC 5288 Week 0 (mg) 4 4 1 8 Week 4 Week 8 (mg) 4 4 1000 PFU 1 ZIKV 4 - Dowd et al Science. 2016 October 14; 354(6309): 237– 240.

Anticuerpos y protección inducida por Vacuna DNA Neutralizing Antibody Titer VRC 8400 control • Vacunas induce títulos de anticuerpos neutralizanes robusta reforzados con segunda dosis. VRC 5283 4 mg X 2 VRC 5283 1 mg X 2 VRC 5288 4 mg X 2 VRC 5288 1 mg X 1 Weeks Post-Vaccination Dowd et al. Science 2016

Protección y anticuerpos inducidos por vacuna ADN Neutralizing Antibody Titer Viral Load VRC 8400 control VRC 5283 4 mg X 2 VRC 5283 1 mg X 2 • 12/12 animales vacunados con VRC 5283 a 1 y 4 mg estuvieron protegido de viremia. • 5/6 animales vacunados con 2 dosis de VRC 5288 estuvieron protegidos de viremia. VRC 5288 4 mg X 2 VRC 5288 1 mg X 1 Weeks Post-Vaccination Days Post-Challenge Dowd et al. Science 2016

Estudios clínicos Ensayos de Fase I sobre el ADN del ZIKV Ensayos clínicos de fase 1/ 1 b, aleatorizados Adultos sanos de 18 a 50 años 125 sujetos en total Objetivo: Evaluar la seguridad , la tolerabilidad y la inmunogenicidad. • Evaluo el uso de aguja y jeringa en comparación con un inyector sin agujas (Pharma. Jet) • • Gaudinski, Lancet, vol 391 February 10, 2018.

http: //www. who. int/immunization/research/meetings_workshops/PDVAC_2017_r. Nucleic_Acid_Vaccines_Graham. pd f

VACUNACION

Seguridad, tolerabilidad e Inmunogenicidad Ensayos fase I VRC 319 • 3 sedes en los EE. UU. • Enrolados: 80 • Administración del producto mediante aguja y jeringa: 200 inyecciones • EA: 1 evento adverso serio no relacionado (apendicitis). • Ausencia de reactogenicidad local o sistémica grave. • Eventos adversos: 57 eventos adversos (EA): 17 relacionados con el producto del estudio (principalmente de grado 1 o 2: anormalidades sanguíneas; neutropenia, linfopenia y leucopenia) VRC 320 • 1 sede en EE. UU • Enrolados: 45 • Administración del producto mediante: - Aguja y jeringa: 30 sujetos (133 inyecciones) - Pharma. Jet(sin aguja): 15 sujetos (86 inyecciones) • Ausencia de EAS. • Ausencia de reactogenicidad local o sistémica grave. • Eventos adversos: 31 EA con 3 relacionados con el producto del estudio (grado 1: linfopenia, neutropenia e hipertensión) Gaudinski, Lancet, vol 391 February 10, 2018.

Seguridad, tolerabilidad e Inmunogenicidad Ensayos fase I VRC 319 VRC 320 • Anticuerpos neutralizantes (NAb) detectados en el 60 al 89% de los sujetos con los títulos medios más altos en sujetos que recibieron 3 vacunaciones. • Sujetos que recibieron Pharma. Jet: • Nab detectados en 100% de sujetos. • Títulos mas altos después de la tercera dosis. Gaudinski, Lancet, vol 391 February 10, 2018.

Gaudinski, Lancet, vol 391 February 10, 2018.

Lancet, vol 391 February 10, 2018

Ensayo clínico Fase II/IIb https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 03110770

VRC 705: Estudio Clínico 2/2 B Estudio Fase 2 b, multicentrico, randomizado para evaluar la seguridad, inmunogenicidad, y eficacia de una vacuna ADN contra virus Zika en Adultos y adolescentes Sanos. A Phase 2/2 B, Randomized Trial to Evaluate the Safety, Immunogenicity and Efficacy of a Zika Virus DNA Vaccine in Healthy Adults and Adolescents https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 03110770

Objetivos • Evaluar la seguridad, inmunogenicad, y eficacia de VRC-ZKADNA 090 -00 -VP (vacuna DANA virus Zika) o placebo. • Parte A – Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la vacuna. • Parte B – Evaluar la seguridad y eficacia de la vacuna comparada con el placebo. http: //www. ins. gob. pe/ensayosclinicos/rpec/recuperar. ECPBNuevo. asp? ver=SP&num. Ec=022 -17

Diseño del estudio • Parte A, los participantes (n=90) fueron randomizados a vacunación en una razón 1: 1: 1 para recibir una dosis de 4 mg y 8 mg de vacuna dividido en 2 o 4 inyecciones. • Part B, 2400 participantes serán randomizados a vacunar en una razon de 1: 1 para recibir 4 mg de vacuna o 1 ml de placebo dividido en 2 inyecciones. https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 03110770

http: //www. who. int/immunization/research/meetings_workshops/PDVAC_2017_r. Nucleic_Acid_Vaccines_Graham. pd f

• Enrolamiento estimado Internacional(Parte. B): 2400 • Fecha de inicio del estudio: Marzo 29, 2017 • Fecha de termino del estudio: Enero 2020 • Fecha de inicio enrolamiento Perú: Nov-2017 https: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 03110770 http: //www. ins. gob. pe/ensayosclinicos/rpec/recuperar. ECPBNuevo. asp? ver=SP&num. Ec=022 -17

Paises participantes

Paises participantes § 2400 participantes: EEUU, Puerto Rico, Panamá, Costa Rica, Ecuador, Colombia, Brasil y Perú (2) http: //www. ins. gob. pe/ensayosclinicos/rpec/recuperar. ECPBNuevo. asp? ver=SP&num. Ec=022 -17

Estudio de cohortes internacional, prospectivo y observacional del Zika en infantes y en el embarazo (Estudio ZIP) • • • Patrocinado por: Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) de EE. UU. Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE. UU. Instituto Nacional de las Ciencias de Salud Ambiental (NIEHS) de EE. UU. Fundação Oswaldo Cruz-Fiocruz de Brasil • Investigadores Principales: • Martin Casapía , MD, MPH– ACSA • Teresa Ochoa, MD, Phd - UPCH

Ubicación geográfica de Iquitos en el Perú Iquitos

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