Zasady prowadzenia i interpretacji wynikw bada klinicznych wg

Zasady prowadzenia i interpretacji wyników badań klinicznych wg. EBM. Uzależnienia lekowe, tolerancja. Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej dr n. med. Agnieszka Śliwińska

Proces oceny leku Badania podstawowe Badania przedkliniczne Badania kliniczne I, III i IV fazy

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) • Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny” • Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując standardy bezpieczeństwa i efektywności leku

Badania przedkliniczne • • Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw. , których budowa chem. pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej) przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się bad. przesiewowym

Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej • • • Wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD 50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED 50) badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg. badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m -cy ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu

Badania kliniczne (Clinical Trial) metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów Ustawa Prawo farmaceutyczne

Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego 1. 2. 3. 4. 5. 6. założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministra Zdrowia i Komisji Bioetycznej

Etapy badań klinicznych • • I faza - badania wstępne II faza - badania orientacyjne III faza - kontrolowane próby kliniczne IV faza - badania przedłużone

Badania kliniczne I fazy • • ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20 -100) leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD 50 dla tych zwierząt

Badania kliniczne I fazy (2) • • oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw. , przy których nastąpiło działanie toksyczne wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu

Badanie kliniczne II fazy • • • wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny) opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku uzasadnienie dalszego prowadzenia badań prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3 ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20 -300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów) Ocena częstości występowania działań niepożądanych

Badania kliniczne III fazy • • • weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300 -3000) prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)

Badania fazy IV • • • Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne trwają > 2 lata Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i podsumowuje wyniki obserwacji

EBM założenia 1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na podstawie systematycznych podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości 2. Do rozsądnego korzystania z piśmiennictwa konieczna jest dobrze przemyślana hierarchia danych naukowych 3. Same dane naukowe nigdy nie wystarczają do podejmowania decyzji klinicznych; konieczny jest bilans korzyści, ryzyka, uciążliwości i kosztów, z uwzględnieniem systemu wartości i preferencji pacjenta

Historia EBM Publikacja w „British Medical Journal” badania klinicznego z losowym przydziałem chorych do grup (zastosowanie streptomycyny do leczenia gruźlicy) po II wojnie światowej Rozwój metodologii badań klinicznych - epidemiologia kliniczna twórcy Archie Cochrane (Wielka Brytania), Alvan Feinstein (USA), Davis Sackett (Kanada) 1956 -1962 narodziny ponad 10 000 dzieci z fokomelią wskutek przyjmowania przez ich matki w czasie ciąży talidomidu, ustawa Kefauver Harris Amendment - wymóg przedstawiania przez producentów zamierzających wprowadzić nowy lek na rynek amerykański dowodów skuteczności przed dopuszczeniem do stosowania, uznanie badań z randomizacją za standard oceny korzyści 1981 rozwój metodyki badań klinicznych, publikacja w „Can Med. Assoc. J” Jak czytać czasopisma kliniczne?

Rozpowszechnianie zasad EBM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1991 - „American College of Physician Journal Club” pierwsze czasopismo ze skrótami z doniesień badań o dużym znaczeniu klinicznym i wysokiej jakości metodologicznej „Evidence-besed Mental Health”, „Evidence-based Nursing”, „Evidence -based Cardiology” 1993 -2000 pierwszy podręcznik „User’s Guides to the Medical Literature” 2008 II wydanie „User’s Guides to the Medical Literature” Bazy danych, „Cochrane Collaboration” Koncepcja GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation” wymaga od osób wykonujących przeglądy systematyczne właściwego sformułowania pytania, określenia wszystkich skutków zdrowotnych istotnych dla pacjentów i oceny jakości danych naukowych pod kątem metodyki badań, ich ograniczeń, precyzji, spójności i stopnia, w jakim odnoszą się do danego problemu klinicznego

Wydźwięk GRADE Zasady GRADE zostały przyjęte przez WHO, American College of Physicians, American Thoracic Society Schemat GRADE jest wykorzystywany w najwyższej jakości i najpopularniejszych źródłach podsumowań danych naukowych (BMJ Clinical Evidence) i zaleceń (up. To. Date) przeznaczonych dla klinicystów

Trzy podstawowe zasady EBM Właściwe wykorzystanie danych wymaga znajomości hierarchii ich wiarygodności Całościowe rozważenie korzystnych i niekorzystnych aspektów określonego postępowania (skutków zdrowotnych, uciążliwości i kosztu) z uwzględnieniem wartości i preferencji pacjenta Podsumowania możliwie najwyższej jakości dostępnych danych dotyczących prawidłowo sformułowanego pytania klinicznego Decyzja kliniczna

Składowe pytania klinicznego PICO POPULATION (Populacja, pacjent) INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej) COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby zastapić) OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)

Pacjenci (populacja) Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego pacjenta? Zwróć uwagę na: Wiek, płeć, rasę Liczbę pacjentów Choroby współistniejące Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka) Czas obserwacji Kryteria włączenia i wykluczenia

Punkty końcowe 1. Obiektywne i subiektywne 2. Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes) 3. Złożone 4. Jakość życia 5. Koszty opieki zdrowotnej

Punkty końcowe (endpoints, outcomes) Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi

Punkty końcowe OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie) Zgon Nasilenie depresji Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zależny) od interpretacji osób zdefiniować punkty końcowe) i zależny oceniających od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup

Punkty końcowe Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości

Złożone punkty końcowe Trudno jest zaobserwować istotne klinicznie wpływ kolejnej interwencji na zdarzenia kliniczne ponieważ dzięki stosowanemu leczeniu występują one rzadziej. Zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej liczby chorych lub wydłużenia czasu obserwacji. Z tej przyczyny badacze oceniają tzw. złożone punkty końcowe, np. zgon, zawał serca, potrzeba hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko jedno zdarzenia- to, które wystąpiło pierwsze. Zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy i mniejszymi kosztami. Autorzy badania zawsze powinni podać oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na każdą ze składowych złożonego punktu końcowego!!!

Jakość życia związana ze zdrowiem 1. Instrumenty służące do oceny jakości życia - Jakość życia (quality of life, Qo. L), w tym jakość życia związana ze zdrowiem (healthrelated quality of life, HRQo. L): – Instrumenty ogólne – szerokie spektrum oceny, mniej wrażliwe – Instrumenty swoiste dla danej choroby – oceniają aspekty życia związane z daną chorobą, bardziej wrażliwe

Interwencja 1. Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej; – postać leku, dawka, częstość i droga podawania – Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy doraźnie, itp. ) 2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z tej samej grupy, placebo) Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego leczenia zamiast placebo? UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje się w dawce mniejszej niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy łatwiej wykazać, ż oceniany lek jest skuteczniejszy 3. Efekt grupowy leków Czy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają podobne działanie i można je stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości 1. 2. 3. Rodzaje i metodologia badań klinicznych Miary efektu: – Pojęcia – Ryzyko – Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI) – NNT – NNH – Ryzyko względne, korzyść względna – Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI) – Hazard względny (HR) – Iloraz szans (OR) Interpretacja wyników: – Poziom istotności statystycznej (p) – Przedział ufności (CI) – Istotność statystyczna a istotność kliniczna – Analiza w podgrupach – Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości - pojęcia 1. Czynniki zakłócające (confounding factors) 2. Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników zakłócających 3. Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie odbiegające wyniki w różnych powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników zakłócających 4. Rodzaje badań klinicznych 5. Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w zależności od metodologii

Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych 1. 2. 3. 4. 5. 6. Błąd systematyczny doboru próby (selection bias) Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem pacjentów (performance bias) Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania (withdraw bias); systematyczna różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli badania Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ; systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci (recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias) ; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)

BADANIE KLINICZNE Ekspozycja zależy od badaczy TAK NIE EKSPERYMENTALNE OBSERWACYJNE randomizacja grupa kontrolna TAK NIE BADANIE z randomizacją BADANIE z grupą kontrolną bez randomizacji TAK BADANIE ANALITYCZNE NIE BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub serii przypadków Kierunek obserwacji Ekspozycja stan kliniczny BADANIE KOHORTOWE Stan kliniczny ekspozycja BADANIE KLINICZNOKONTROLNE Ekspozycja stan kliniczny BADANIE PRZEKROJOWE

Ocena wiarygodności badania z randomizacją Czy nie popełniono błędu systematycznego? : 1. Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup? 2. Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów , którzy rozpoczęli badanie? 3. Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania? (ITT) 4. Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu? 5. Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?

Ocena wiarygodności analitycznych badań obserwacyjnych Czy nie popełniono błędu systematycznego? : 1. Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich znanych czynników determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika? 2. Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych czynników zakłócających? 3. Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w obu grupach? 4. Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których obserwację rozpoczęto? 5. Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowoskutkowego?

Miary efektu Rodzaje zmiennych: – Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającego jakość życia – Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu pokarmowego Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!! Przykład: Badanie leku zwiększającego FEV 1 prowadzono w 2 grupach: w pierwszej FEV 1 przed interwencją wynosi średnio 800 ml, w drugiej 1600 ml. Po interwencji FEV 1 w obu grupach wzrosło o 10% (miara względna), ale w pierwszej grupie oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzględna), a w drugiej – o 160 ml

Podstawowe pojęcia – miary efektu 1. Ryzyko Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R wynosi n/n+m Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania 100 osób z gr kontrolej umarło, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15. Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe Rk = 20% lub 20/100 = 0, 2 Ryzyko w gr eksperymentalnej Re = 15% lub 15/100 = 0, 15

Podstawowe pojęcia – miary efektu 2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka RD = Rk-Re Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego RD = 20% -15% = 5%

Podstawowe pojęcia – miary efektu 3. NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą trzeba poddać danej interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy Jest odwrotnością ARR albo ABI Zawsze należy podać czas obserwacji 4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego Jest odwrotnością ARI

Podstawowe pojęcia – miary efektu 5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa jaka część ryzyka podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji RR = Re/Rk RR = 15/20 = 0, 75 (75%) Korzyść względna RB RB = Be/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu 6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi część prawdopodobieństwa (ryzyka ) wystapienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji RRR = RD/Rk RRR = 1 -RR (RR + RRR = 1) RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR) ryzyka podstawowego W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI) RRI = ARI/Rk W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI) RBI = ABI/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu 7. Hazard względny (hazard ratio, HR) Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji Pochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera lub tabeli przeżywalności Bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale również moment jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze jest taka sama

Przykład HR W badaniu oceniano skuteczność radioterapii w leczeniu nowotworu złośliwego, a chorych obserwowano przez 10 lat. Po 10 latach w każdej z grup liczących po 30 zmarło 27 w gr. eksperymentalnej i 28 w gr. kontrolnej. RR = Re/Rk = 27/28 = 0, 96 Po 5 latach obserwacji zmarło 9 osób w gr eksperymentalnej i 17 w gr kontrolnej RR = 9/17 = 0, 53 Natomiast analiza krzywych przeżywalności wykazała, że zastosowaniu radioterapii pozostałe ryzyko zgonu HR wynosi 0, 58

Podstawowe pojęcia – miary efektu 8. Iloraz szans (odds ratio, OR) Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji Różnica między RR a OR Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi 20/100 czyli 0, 2 (20%), natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1: 4, czyli 25% Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu klinicznokontrolnym

Interpretacja wyników Miarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami pacjentów. Różnica zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane jest jako poziom istotności p Testowanie hipotez Przykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek B Założenie W rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A = B Jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu lub większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma? Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A B Z jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B są dziełem przypadku czyli dziełem popełnionego błędu? p=0, 05

Interpretacja wyników Błąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest prawdziwa, kiedy w rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak różnic) Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa, podczas gdy ona naprawdę istnieje Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%

Interpretacja wyników Przedział ufności – określa precyzję wyników badania i informuje nie tylko o istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu

Istotność statystyczna a istotność kliniczna Analiza w podgrupach, aby dawała wiarygodne wyniki musi spełniać następujące warunki: – Podział na podgrupy jest sensowny z biologicznego punktu widzenia np. ♀ vs ♂, różne podgrupy wiekowe – Analizę zaplanowano przed rozpoczęciem badania – Różnica jest istotna i klinicznie i statystycznie – Różnicę taka zaobserwowano również w innych podobnych badaniach klinicznych

Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem? 1. Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne) 2. Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki podobne 3. Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta 4. Skutki korzystne > skutki niekorzystne

Przegląd systematyczny i metaanaliza Przegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w którym dokonano analizy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych Przeglądy systematyczne Opisowe (bez ilościowej syntezy wyników badań pierwotnych) Ilościowe (zawierające metaanalizę czyli ilościową syntezę wyników badań pierwotnych za pomocą metod statystycznych

Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach systematycznych Termin angielski Termin polski Objaśnienie Publication bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne Wynika z większej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi Duplicate (multiple) publication bias Błąd systematyczny związany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania Wynika z większej szansy na wielokrotną publikację wyników badań, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi. Może spowodować włączenie do mataanalizy tych samych wyników więcej niż raz Citation bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym cytowaniem badań Wynika z większej szansy na cytowanie niektórych badań (np. opublikowanych przez znanego autora albo w łatwo dostępnym czasopiśmie Language bias Błąd systematyczny związany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych językach Wynika z włączenia do przeglądu systematycznego badań opublikowanych najczęściej po angielsku. Może spowodować pominięcie badań, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt był mały

Wiarygodność przeglądu systematycznego 1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie kliniczne Jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji? 2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badan niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych efektów lub duża częstość działań niepożądanych) Wykres lejkowy – eliminacja błędu systematycznego

Wiarygodność przeglądu systematycznego 3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w jakim stopniu spełniało kryteria wiarygodności takie jak: – Sposób przydziału uczestników badania do określonych grup – Utajenia randomizacji – Ślepej próby – Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów końcowych – Wybiórczego prezentowania wyników – Możliwości popełnienia błędów systematycznych związanych z innymi czynnikami 4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był powtarzalny

Wytyczne praktyki klinicznej To zbiór zaleceń sformułowanych w sposób usystematyzowany, które mają pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w określonych okolicznościach. Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym indywidualnym przypadku Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej

Etapy tworzenia wytycznych 1. Ocena jakości danych 2. Formułowanie zaleceń 3. Określenie siły zaleceń

Ocena jakości danych wg systemu GRADE 1. Kryterium podstawowe: – Badanie z randomizacją = wysoka jakość – Badanie obserwacyjne = niska jakość 2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych: – Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign) – Niezgodność wyników badań (inconsistency) – Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do sytuacji, której dotyczy zalecenie (indirectness) – Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision) – Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie została opublikowana 3. Czynniki mogące podnieść jakość danych: – Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect) – Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response) – Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną wielkość efektu Etapy tworzenia zaleceń

Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg systemu GRADE Jakość danych Implikacje wysoka Dalsze badania prawdopodobnie zmienią naszego przekonania o trafności oszacowania efektu interwencji średnia Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to oszacowanie niska Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to oszacowanie Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne

Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z metaanaliz B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z dużych badań bez randomizacji C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów

Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń Klasa zalecenia Definicja Sugerowane słowa do użycia I Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura są korzystne, użyteczne i skuteczne Jest zalecane/ wskazane II Istnieją sprzeczne dowody i/ lub rozbieżności w opinii co do użyteczności/ skuteczności zastosowanego leczenia lub procedury III IIa Przewaga dowodów/ opinii o użyteczności/ skuteczności Powinno być rozważone IIb Użyteczność/ skuteczność jest słaba na podstawie istniejących dowodów/ opinii Może być rozważone Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych przypadkach może być szkodliwa Nie jest zalecane

Problemy w korzystaniu z wytycznych Właściwe interpretowanie i stosowanie zalecenia Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych interwencji Wykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do których nie zostały stworzone

Uzależnienia

Uzależnienie jest to stan, w którym utrzymanie stałego działania leku (substancji/czynności) jest niezbędne do zachowania pozornych objawów pełnego zdrowia: optymalnego funkcjonowania organizmu i dobrego samopoczucia Wyróżniamy 2 rodzaje środków: Odurzające - wywołują stan odurzenia i mogą spowodować ujemne skutki dla fizycznego lub psychicznego zdrowia Uzależniające - mają zdolność do wywoływania uzależnienia psychicznego

Cechy uzależnienia: • • • choroba nawrotowa trudna do leczenia prowadzi do poważnych zaburzeń psychicznych i osobowości prowadzi do patologicznych zachowań społecznych wywołuje liczne uszkodzenia somatyczne

Rodzaje uzależnień: • • • Uzależnienie psychiczne - silna i trudna do opanowania potrzeba, a czasem przymus psychiczny do przyjmowania i kontynuowania zażywania określonego środka w celu uzyskania efektu przyjemności, odprężenia, ulżenia, złagodzenia złego samopoczucia Uzależnienie fizyczne - konieczność zażywania środka na skutek uzależnienia organizmu od obecności w nim danej substancji chem. , bez której nie może on normalnie funkcjonować Uzależnienie społeczne - występuje wśród młodzieży i wiąże się z zażywaniem narkotyków, działa tu czynnik środowiskowy w postaci presji grupy, świadomości istnienia pewnej mody, bądź więzi z inną osobą darzoną uczuciem

Klasyfikacja uzależnień wg. Stankowskiego: • • • narkomania - uzależnienie od klasycznych środków (morfina, heroina, kokaina, środki halucynogenne) lekomania - uzależnienie od środków odurzających typu: barbiturany, leki uspokajające, nasenne, pobudzające, leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe uzależnienie od substancji chem. (np. . : kleje, eter, proszki do prania, rozpuszczalniki, itp. )

Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na pochodzenie: • • narkotyki naturalne - sub. roślinne występ. w postaci suszu z liści, łodyg, korzeni lub soku z roślin i wywaru oraz niektóre grzyby, owoce lub kaktusy narkotyki sztuczne - uzyskiwane w reakcjach chem. mających na celu wyodrębnienie sub. w postaci najbardziej czystej

Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na sposób działania farmakologicznego: • • depresyjnie na OUN - alkohol, opium i jego pochodne, barbiturany stymulująco na OUN - amfetamina, kokaina halucynogennie - zakłócające świadomość, wywołyjące halucynacje: małe psychodeliki - marihuana, gałka muszkatołowa, skórka banana; duże psychodeliki meskalina, psylocybina, LSD 25, STP, DMT delirlianty - kleje toksyczne, rozpuszczalniki lotne, środki czyszczące

Mechanizmy powstawania uzależnień : 1 2 3 Zaburzenie czynności pierwotnych neuroprzekaźników: wzmocnienie pozytywne poprzez pobudzenie systemów neuronalnych dopaminergicznych, GABA-ergicznych, aminokwasów pobudzających, syntezy tlenku azotu hamowanie czynności neuronów adrenergicznych, serotoninergicznych Zaburzenie czynności wtórnych neuroprzekaźników: zmiany funkcjonalne podjednostek białek G oraz zmiany ekspresji genów kodujących te podjednostki, zwiększenie aktywności cyklazy adenylowej czynniki genetyczne: geny wczesnej odpowiedzi komórkowej: białko wiążące AMP (CREB), c -fos, c-jun; geny chroniczne: FRA (fos related antigen)

Substancje powodujące zależność fizyczną: • • • nikotyna alkohol etylowy opioidy niektóre steroidy barbiturany

Zależności fizycznej nie powodują: • • • LSD kofeina THC

Uzależnienie psychiczne wywołują: • • Opioidy (morfina), alkohol etylowy, amfetamina, barbiturany, kokaina, środki halucynogenne (lizergid) Hazard, gry komputerowe, seks, jedzenie, telewizja, internet, słodycze, kupowanie, praca, masturbacja, nadmierna dbałość o tężyznę fizyczną

Podział substancji uzależniających wg. WHO • • Typ morfinowy - naturalne alkaloidy opium z maku lekarskiego (morfina, kodeina) oraz poch. syntetyczne (opioidy - heroina); wywołują silne uzależnienie psychiczne i fizyczne, szybki rozwój tolerancji, wyraźne objawy abstynencji, znaczną toksyczność Typ barbituranowo-alkoholowy - alk. etylowy, leki psychotropowe zarówno nasenne, przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe, jak również barbiturany, poch. benzodiazepiny, neuroleptyki, leki przeciw depresyjne; wyraźna zależność psychiczna, słabsza fizyczna, nieznaczna tolerancja, wyraźne objawy abstynencji

Podział substancji uzależniających wg. WHO (2) • • Typ kokainowy - przetwory i postacie chem. obróbki krzewu Erythroxylon coca; kokaina to sympatykomimetyk hamujący wychwyt zwrotny epinefryny i norepinefryny w zakończeniach presynaptycznych neuronów adrenergicznych; powoduje silne uzależnienie psychiczne, szybki wzrost tolerancji i wyraźne objawy abstynencji wysoka toksyczność narządowa, wywołuje ciężkie zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym Typ cannabis - preparaty i przetwory otrzymane z Cannabis sativa vel indica; marihuana, haszysz; silna lub umiarkowana zależność psychiczna, tolerancja rozwija się w ciągu 3 -6 m-cy, rzadko występ. objawy abstynencji, zwiększa ryzyko psychoz

Podział substancji uzależniających wg. WHO (3) • • Typ amfetaminy - ok. 30 różnych związków (amfetamina, metamfetamina, MDA, MDMA); silna zależność psychiczna, słaba fizyczna, szybki wzrost tolerancji, występ. psychozy maniakalne, agresja, skłonności samobójcze, działanie kardiotoksyczne Typ khat - katyna - norpseudoefedryna z krzewu Khata edulis; wyraźne uzależnienie psychiczne brak zależności fizycznej, tolerancja nie występuje Typ substancji halucynogennych - LSD (poch. kwasu lizergowego), meskalina ( kaktus Lophophora willimasi), psylocybina, psylocyna (Psilocybe mexicana vel semilanceata); jedynie uzależnienie psychiczne, psychozy Typ lotnych rozpuszczalników - octan etylu, aceton, toluen, ksylen; uzależnienie psychiczne, bardzo toksyczne

Piśmiennictwo • • W. Kostowski. Trwały i nawrotowy charakter uzależnień: poszukiwanie podłoża molekularnego. Alkoholizm i narkomania. 1999, 37, 503 -514 H. Baran-Furga, K. Steinbarth-Chmielewska. Uzależnienia obraz kliniczny i leczenie. PZWL 1999 A. Szadowska. Substancje uzależniające - podstawowe terminy i systemy klasyfikacji Farmacja polska 56, 5 2000 G. F. Koob. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathway. Ti. PS 13; 177 -183, 1992