Zasady postpowania z chorymi na raka piersi Katedra

Zasady postępowania z chorymi na raka piersi Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Akademia Medyczna w Warszawie

RAK PIERSI Polska 2000 Zachorowalność: 10987 – Standaryzowany współczynnik: 38, 8 – Wskaźnik struktury: 20, 7% (1 miejsce) – Od 1996 r. wzrost zachorowań o 4% – Większa zachorowalność w zachodniej części Polski i na terenach wielkich miast Umieralność: 4712 – Standaryzowany współczynnik: 15, 0 – Wskaźnik struktury: 12, 7% (1 miejsce) – Od 1960 r. rosnący trend umieralności na tego raka Około 40% pacjentek przeżywa 5 lat

RAK PIERSI Naturalny przebieg choroby Kobiety chorują na raka piersi; mężczyźni chorują na raka sutka Rak piersi – Duża zmienność przebiegu u różnych pacjentek – Względnie powolny wzrost – Rak zwykle obecny od kilku lat w momencie rozpoznania – Długi okres przedkliniczny umożliwia wczesne wykrycie – Średni czas przeżycia >2 lat – pacjentek z przerzutami odległymi, które są leczone konwencjonalnie

RAK PIERSI Czynniki ryzyka zachorowania Wiek: ryzyko znacząco wzrasta > 50 r. ż. Rodzinne występowanie raka piersi (w Io pokrewieństwa lub IIo przez mężczyznę): 10 -20% przypadków; także zespół pierś-jajnik (rodzinne występowanie i nieudowodniony defekt genetyczny) Mutacje genów (w 5% raków jest znany defekt genetyczny); wykryta mutacja – ryzyko zachorowania 50 -80%: – BRCA 1 (17 q 21): dziedziczenie autosomalne dominujące o różnej penetracji; raki na ogół ER/Pg. R ujemne; mutacja zwiększa ryzyko zachorowania na: raka jajnika, raka jelita grubego i raka prostaty – BRCA 2 (13 q 12 -13): dziedziczy się na ogół autosomalnie dominująco; raki dość często ER/Pg. R dodatnie; mutacja zwiększa ryzyko zachorowania na: raka jajnika, raka sutka, raka prostaty, raka trzustki, raka żołądka, czerniaka złośliwego – TP 53 (17 p 13): zwykle w ramach zespołu Li-Fraumeni – dziedziczenie autosomalne dominujące – występują też: mięsaki, glejaki mózgu, białaczki, raki nadnerczy, raki rejonu głowy i szyi

RAK PIERSI Czynniki ryzyka zachorowania – cd. Rak piersi w przeszłości Czynniki hormonalne: – – – Styl życia / czynniki środowiskowe: – – Wczesna miesiączka (< 12 r. ż. ) Późna menopauza (> 55 r. ż. ) Stosowanie DŚA/HTZ (ryzyko większe ~1, 5 x; kumulacja 5 lat) Bezdzietność Pierwsza donoszona ciąża > 30 r. ż. Otyłość; nadmierne spożycie tłuszczów i/lub alkoholu Nadmierna ekspozycja na promieniowanie jonizujące < 40 r. ż. (zwłaszcza < 18 r. ż. ) Łagodne lub przednowotworowe choroby piersi: – Hiperplazja wewnątrzprzewodowa (ryzyko ~2 x) – Atypowa hiperplazja wewnątrzprzewodowa lub atypowa hiperplazja zrazikowa (ryzyko ~5 x) – Struktura promienista (radial scar) – Rak in situ: przewodowy lub zrazikowy (ryzyko ~10 x)

RAK PIERSI Badania przesiewowe/wczesne wykrycie Samoocena piersi Badanie przez lekarza ( 20 r. ż. co 1 m-c, 3 dni po miesiączce) (20 -39 lat co 3 lata, 40 r. ż. co 1 rok) Mammografia – jedyne właściwe badanie przesiewowe, bo prowadzi do obniżenia liczby zgonów na raka piersi

RAK PIERSI Przesiewowa mammografia Obniża śmiertelność o około: – 25 -30% u kobiet 50 r. ż. – 18% u kobiet 40 r. ż. Potwierdza tezę, że wczesne rozpoznanie i leczenie zapobiega powstawaniu przerzutów American Cancer Society rekomenduje coroczne badanie mammograficzne u kobiet 40 r. ż. Polskie Towarzystwo Onkologiczne i Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej rekomendują coroczne badanie mammograficzne u kobiet 50 r. ż.

Dziedziczny rak piersi i rak jajnika – profilaktyka i screening Przeciwwskazanie do stosowania DŚA, zwłaszcza 30 r. ż. Szczególna ostrożność w stosowaniu HTZ – najlepiej nie, a jeżeli już, to max. 3 lata i przerwa Zalecane długotrwałe karmienie piersią ( 18 m-cy) Zalecane stosowanie tamoksyfenu (po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań) nawet po rozpoznaniu guzów ER- Adnexectomia u osób w 35 -40 r. ż. – zmniejsza o 30 -40% ryzyko raka piersi, o 100% raka jajnika i o 5% „raka otrzewnej” Mastectomia – kontrowersyjna, konieczna preferencja pacjentki Badania przesiewowe: – Mammografia co 12 m-cy od 25 -30 r. ż. lub 5 lat przed najwcześniejszym zachorowaniem rodzinnym – Jeżeli „gęste piersi” to USG piersi co 6 -12 m-cy od 25 -30 r. ż. – Samokontrola piersi + badanie lekarskie co 6 m-cy od 20 r. ż. – USG przezpochwowe + CA 125 co 12 m-cy od 30 r. ż.

RAK PIERSI Anatomia gruczołu piersiowego Kwadrant górny wewnętrzny Ogon pachowy Brodawka Kwadrant górny zewnętrzny Część centralna Kwadrant dolny wewnętrzny Kwadrant dolny zewnętrzny Prawa pierś

RAK PIERSI Objawy kliniczne Wyczuwalny guzek/guz piersi lub zgrubienie/ stwardnienie w piersi Wyczuwalny guzek/guz pod pachą Zaczerwienienie lub obrzęk piersi (zwłaszcza asymetrycznie) Wciągnięcie brodawki Wydzielina z brodawki Wyprysk lub owrzodzenie brodawki Owrzodzenie skóry piersi Pierś o wyglądzie „skórki pomarańczy” Ból piersi lub pod pachą

RAK PIERSI Patologia Rak nieinwazyjny (in situ) – Przewodowy (Ductal carcinoma in situ – DCIS) – Zrazikowy (Lobular carcinoma in situ – LCIS) Rak inwazyjny – Przewodowy (80%) – Zrazikowy (5 -10%) – Rzadkie podtypy: rdzeniasty, śluzowy, cewkowy, brodawkowaty, gruczołowo-torbielowaty Rzadkie postaci (kliniczno-patologiczne) – Rak zapalny (1 -3%) – Choroba Pageta

RAK PIERSI Cecha T TX: brak oceny guza pierwotnego T 0: brak guza pierwotnego Tis: rak przedinwazyjny in situ – Tis (DCIS) – Tis (LCIS) – Tis (Paget’s) – rak Pageta bez guza w piersi T 1: guz o największym wymiarze 2 cm T 2: guz > 2 cm, ale 5 cm T 3: guz o największym wymiarze ponad 5 cm T 4: guz, niezależnie od wymiaru, z naciekaniem skóry i/lub ściany klatki piersiowej lub rak zapalny piersi

RAK PIERSI Cecha N Węzły regionalne to tylko te, które są po stronie guza NX: węzły chłonne nie mogą być ocenione N 0: brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych N 1: przerzuty w węzłach chłonnych pachowych ruchomych N 2: przerzuty w węzłach chłonnych pachowych nieruchomych lub tworzących pakiety albo w węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych (zamostkowych) N 3: przerzuty w węzłach chłonnych podobojczykowych lub węzłach chłonnych piersiowych wewnętrznych przy obecności przerzutów w węzłach pachowych albo przerzuty w węzłach chłonnych nadobojczykowych

RAK PIERSI Cecha M Każde T, każde N przy obecności przerzutów odległych (M 1), o lokalizacji najczęściej w: • Kościach • Wątrobie • Płucach • Mózgu • Węzłach chłonnych (innych niż regionalne) • Drugiej piersi • Skórze (poza tą piersią, w której jest guz)

RAK PIERSI Naciek skóry z objęciem brodawki

RAK PIERSI Choroba Pageta

RAK PIERSI Rak zapalny – skórka pomarańczy

RAK PIERSI Zniszczenie piersi przez „pancerz” raka

RAK PIERSI Mammografia – guz złośliwy

RAK PIERSI Ultrasonografia – guz złośliwy

RAK PIERSI Objawy – obrzęk i zaczerwienienie

RAK PIERSI Mammografie na przestrzeni 1 roku Norma Rak zapalny

RAK PIERSI Algorytm diagnostyczny Ocena pod kątem biopsji Badalny guzek/guz Torbiel Norma Zmiana subkliniczna podejrzana Nakłucie Rodzaje biops ji: biopsji: • Otwarta chirurgiczna (Excisional biopsy) • Gruboigłowa (Core-cutting biopsy) • Cienkoigłowa (Fine-needle aspiration) Niedostateczna ocena – Powtórna biopsja „Ukryty” rak piersi – MRI DCIS Lokaliza cja kalizacja Kotwiczka / ROLL Rak inwazyjny LECZENIE LCIS Jeżeli nawraca leczenie operacyjne Zmiana łagodna USUNIĘCIE ZMIANY lub OBSERWACJA Kontynuacja badań przesiewowych

RAK PIERSI Czynniki prognostyczne niekorzystne Zajęcie i liczba w. chł. ( 4) Guz ER(-) i Pg. R(-) Duża wielkość guza (T 3/T 4) Guz HER-2 (+) Zajęcie naczyń chłonnych (+) Typ histologiczny przewodowy Obecność przerzutów odległych, zwłaszcza w narządach miąższowych Stopień histologiczny G 3 Młody wiek chorych (< 35 r. ż. )

RAK PIERSI Czynniki predykcyjne Ekspresja ER i/lub Pg. R Ekspresja HER-2 Obecność przerzutów odległych w narządach miąższowych

RAK PIERSI Leczenie operacyjne Sposoby operacji: – Amputacja piersi sposobem Maddena lub Patey’a • Z powięzią mięśnia piersiowego większego i z limfadenektomią pachową (przynajmniej 10 węzłów musi być zbadanych) – Leczenie oszczędzające pierś (Breast Conserving Therapy = BCT) • W połączeniu z biopsją węzła wartowniczego (Sentinel Lymph Node Biopsy) • W połączniu z limfadenektomią pachową – Amputacja prosta (bez limfadenektomii pachowej) – Radykalna amputacja piersi wg Halsteda (z mięśniem piersiowym większym) – nie zalecana

RAK PIERSI Leczenie chirurgiczne odtwórcze Sposoby rekonstrukcji – Z użyciem ekspandera (jeżeli nie przewiduje się pooperacyjnej RTH) – Wyłącznie z tkanek własnych (autologiczna rekonstrukcja) – Obie metody (tkanki własne + endoproteza) Wskazania do rekonstrukcji natychmiastowej – Silna motywacja pacjentki, u której nie można zastosować BCT – T 1 -2 N 0 M 0 Pozostałe pacjentki z silną motywacją, u których utrzymuje się remisja całkowita nowotworu mogą mieć wykonaną rekonstrukcję odroczoną – > 6 miesięcy od zakończenia leczenia

RAK PIERSI Breast conserving therapy W raku inwazyjnym BCT musi być zawsze uzupełniona o RTH! Kryteria doboru chorych do BCT: – Motywacja pacjentki – Możliwość osiągnięcia dobrego efektu kosmetycznego – Wczesny rak piersi (Tis, Guz < 3 cm, jednoogniskowy, N 0 -N 1) Przeciwwskazania do BCT: – Bezwzględne: ciąża, wieloośrodkowy rak, rozległe mikrozwapnienia, uprzednia RTH na obszar piersi – Względne: przewidywany zły efekt kosmetyczny, wielkość guza / wielkość piersi, rak wieloogniskowy, kolagenozy

RAK PIERSI Biopsja węzła wartowniczego (SLNB) Dobór chorych do SLNB: – Zawsze N 0 – T 1 -T 2 – Niewyczuwalny klinicznie inwazyjny rak piersi – DCIS wysokiego ryzyka Technika wykonania – izotopowo-barwnikowa: – Dzień przed zabiegiem: Śródskórne, na granicy skóry i otoczki, podanie Tc 99 m limfoscyntygrafia w dwóch ułożeniach wyznaczenie markerem SLN w rzucie na skórę – 15 min. przed operacją: Śródskórne podanie barwnika w tym samym miejscu co izotop – Wycięcie SLN i przesłanie do badania hist. pat. : Preparując okolicę z zaznaczonym na skórze punktem, wyszukuje się niebieskawy węzeł lub naczynie chłonne, które się wycina z marginesem i przesyła do histopatologa

RAK PIERSI SLNB – decyzje terapeutyczne Odpowiedź od histopatologa: • SLNB (+) – zawiera przerzut raka • Decyzja chirurga: – Wykonać BCT lub amputację piersi razem z limfadenektomią pachową • SLND (-) – bez przerzutu raka • Decyzja chirurga: – Wykonać BCT lub amputację piersi bez limfadenektomii pachowej

Kliniczne skale oceny stanu sprawności (PS – performance status) Skala WHO = ECOG = Zubroda (i Skala Karnofsky’ego) – 0: brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna sprawność (100%) – 1: niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma przeszkód w zwykłej codziennej aktywności życiowej (9080%) – 2: obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o większość swoich potrzeb osobistych (70 -60%) – 3: obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50% dnia, i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny ( 5040%) – 4: obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku; w znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać szybkiej hospitalizacji (30 -10%) – Śmierć (0)

RAK PIERSI Leczenie –zasady ogólne Decyzja terapeutyczna zależy od zakwalifikowania chorej do jednej z 4 grup i od PS (0 -2): – Z rakiem przedinwazyjnym DCIS – – Operacja jest na ogół jedyną metodą terapeutyczną (± SLNB) – Leczenie uzupełniające miejscowe (RTH) przeprowadza się w grupie wysokiego ryzyka i tylko wtedy gdy operacją było BCT – Istnieje tendencja do stosowania Tamoksyfenu w leczeniu uzupełniającym systemowym, jeżeli guz był ER(+) Rodzaj operacji piersi (BCT lub amputacja prosta) oraz leczenie uzupełniające po operacji zależą od czynników ryzyka, do których należą: cecha G, wielkość zmiany, szerokość marginesów wycięcia, wiek chorych – Z rakiem inwazyjnym mało zaawansowanym (T 1 -T 2 i N 0 -N 1) – operacja jest pierwszym etapem leczenia skojarzonego – Z rakiem inwazyjnym miejscowo zaawansowanym (N 2 lub N 3 lub T 4 lub T 3 N 1) – operacja, aczkolwiek najważniejsza opcja lecznicza, nie jest postępowaniem I rzutu w terapii skojarzonej – Z rakiem inwazyjnym przerzutowym (M 1) – leczenie jest zasadniczo oparte o inne niż operacja metody

RAK PIERSI Leczenie uzupełniające systemowe Wskazania do leczenia uzupełniającego (adiuwantowego) mają wszystkie chore z PS 0 -2 wg WHO z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych (p. N+) oraz prawie wszystkie chore bez przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (grupa wysokiego ryzyka nawrotu) Optymalny czas włączenia leczenia – przed upływem 6 -8 tygodni od daty zabiegu chirurgicznego (najlepiej w ciągu 4 tygodni) Celem leczenia adiuwanowego jest zniszczenie mikroprzerzutów raka, których istnienie jest wysoce prawdopodobne w chwili radykalnego leczenia operacyjnego

RAK PIERSI Leczenie uzupełniające systemowe Leczenie adiuwantowe polega na stosowaniu hormonoterapii (HTH) i/lub chemioterapii (CTH) Wybór między HTH, a CTH zależy od stanu ER i Pg. R oraz od ekspresji HER-2 Raki ER(+) lub Pg. R(+) powinny być leczone HTH – HTH: antyestrogeny, inhibitory aromatazy, analogi LHRH, kastracja chirurgiczna – HTH jest często kojarzona z CTH u osób młodych lub z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi Raki ER(-) i Pg. R(-) i/lub HER-2(+) powinny być leczone CTH – najważniejsze leki: doksorubicyna, docetakcel, paklitaksel, cyklofosfamid, 5 -fluorouracyl, metotreksat, winorelbina, kapecytabina

RAK PIERSI Leczenie uzupełniające – Radioterapia Zwykle jest stosowana po CTH, ew. razem z HTH Jako adiuwant w leczeniu DCIS wysokiego ryzyka Zawsze po BCT (+ tzw. boost na łoże po guzie) Przerzuty w węzłach chłonnych – p. N(+): � 4 pachowe – zawsze – 1 -3 pachowe – opcjonalnie dla kobiet < 60 r. ż. – W regionalnych innych niż pachowe Resekcja typu R 1 Guz w części centralnej lub kwadrantach przyśrodkowych – napromienianie węzłów piersiowych wewnętrznych

RAK PIERSI Powikłania po radioterapii Obrzęk ramienia Upośledzenie ruchomości w stawie ramiennym Uszkodzenie splotu ramiennego Teleangiektazje Niekorzystne zmiany wyglądu piersi Podskórne włóknienie Złamania żeber Zwłóknienie płuc Choroba niedokrwienna serca Wtórne nowotwory

RAK PIERSI Miejscowo zaawansowany W raku miejscowo zaawansowanym (N 2 lub N 3 lub T 4 lub T 3 N 1) i PS 0 -2 wg WHO pierwotne leczenie operacyjne jest przeciwwskazane, a leczeniem pierwszego rzutu powinna być CTH, rzadziej HTH – jest to terapia neoadiuwantowa / indukcyjna Celem terapii neoadiuwantowej jest zniszczenie mikroprzerzutów, mimo że rak jest resekcyjny Celem terapii indukcyjnej jest uzyskanie resekcyjności nowotworu i zniszczenie mikroprzerzutów Po terapii neoadiuwantowej/indukcyjnej operacja (najczęściej amputacja piersi sposobem Maddena lub Patey’a); jeżeli nie ma poprawy klinicznej po terapii indukcyjnej RTH lub inne leczenie systemowe Zawsze leczenie adiuwantowe: koniecznie CTH, następnie RTH i ± HTH

RAK PIERSI Poprawa po chemioterapii indukcyjnej

RAK PIERSI Przerzutowy (uogólniony, rozsiany) Metody leczenia (PS 0 -2 wg WHO): – Hormonoterapia – Chemioterapia – Terapia biologiczna – Paliatywna radioterapia – Paliatywna chirurgia – Leczenia wspomagające: • Bifosfoniany w przerzutach do kości lub hiperkalcemii • G-CSF w przypadkach neutropenii i gorączki neutropenicznej • Leczenie przeciwbólowe • Leczenie przeciwobrzękowe (deksametazon) Cel leczenia: wydłużenie i poprawa jakości życia Brak możliwości uzyskania wyleczenia

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Hormonoterapia paliatywna Wskazania do hormonoterapii (HTH): – Standardowo przypadki ER/Pg. R (+) – Obecność przerzutów do tkanek miękkich i/lub kości – Istotne przeciwwskazania do CTH – Późna wznowa nowotworu, powolny wzrost raka Zasada terapii: – Czas stosowania nieokreślony, długi – leczenie prowadzi się do progresji nowotworu lub wystąpienia objawów niepożądanych (wg skali WHO lub CTC-NCI)

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Hormonoterapia paliatywna – cd. Antyestrogeny – Antagoniści-agoniści (SERM): Tamoksyfen (Tam) – w USA zarejestrowany w profilaktyce pierwotnej raka piersi; Toremifen – „Czyści” antagoniści (SERD): Fulwestrant (Faslodex) Inhibitory Aromatazy – wysuwają się jako leki I rzutu – Typ I, steroidowe (nieodwracalne): Eksemestan, Formestan – Typ II, niesteroidowe (odwracalne): Anastrozol, Letrozol Analogi LHRH (kastracja farmakologiczna): – Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina Progestageny: – Octan megestrolu, Octan medroksyprogesteronu

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Chemioterapia paliatywna Wskazania : – Standardowo przypadki ER/Pg. R (-) – Wczesna wznowa nowotworu – Szybki wzrost obecnie stwierdzonych zmian nowotworowych – Obecność przerzutów do narządów miąższowych – Niepowodzenia HTH Zasady terapii: – Czas stosowania określony: maksymalnie 6 miesięcy albo do progresji nowotworu lub wystąpienia objawów niepożądanych (WHO/CTC-NCI) – Standardowe schematy CTH: FAC, CMF, AT, TAC, XT, NA, NF Przeszczepianie autologicznych KKM (auto. HSCT) nadal w sferze badań – korzyści odnośnie przeżycia niepotwierdzone

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Terapia biologiczna – anty HER-2 to typ 2 receptora dla ludzkiego EGF, produkt amplifikacji genu HER-2/neu (erb. B 2) • 20 -30% raków jest dodatnich, co skraca przeżycie ok. 2 x niezależnie od innych czynników • HER-2(+) ma wartość predykcyjną: warunkuje oporność na HTH i niektóre schematy CTH W leczeniu raków HER-2+ stosuje się Trastuzumab (Herceptin), Hu. Mo. Ab klasy Ig. G 1, w skojarzeniu z CTH (z wyjątkiem doksorubicyny i jej pochodnych)

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Powikłania leczenia systemowego Chemioterapia – Kardiotoksyczność (doksorubicyna, trastuzumab) – Mielosupresja (wszystkie) – Zespół retencji płynów (paklitaksel, docetaksel) – Reakcje anafilaktyczne (paklitaksel, docetaksel) – Neuropatia obwodowa (paklitaksel, winorelbina) – Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (cyklofosfamid) – Wtórne nowotwory (cyklofosfamid, doksorubicyna? ) Hormonoterapia – Krwawienia z dróg rodnych (tamoksyfen, progestageny) – Zaburzenia miesiączkowania (tamoksyfen) – Zwiększone ryzyko raka endometrium (tamoksyfen) – Powikłania zakrzepowo-zatorowe (progestageny, tamoksyfen) – Osteoporoza (inhibitory aromatazy) – Otyłość (progestageny)

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Radioterapia paliatywna Wskazania: – Wznowy miejscowe nieresekcyjne – Przerzuty do kości • Bolesne ogniska • Niebolesne przerzuty grożące złamaniem/pęknięciem Przerzuty do OUN – W zespołach oponowych razem z metotreksatem i. t. – W zespołach guzowych samodzielnie Zespoły uciskowe

RAK PIERSI PRZERZUTOWY Chirurgia paliatywna Wznowy miejscowe resekcyjne Zabiegi łagodzące (np. resekcja owrzodziałych zmian – mastectomia toaletowa) Zespolenia patologicznych złamań kości – Razem z bifosfonianami radioterapia radioizotopy Resekcja pojedynczych ognisk przerzutów w OUN lub płucu lub wątrobie Wytworzenie stomii przewodu pokarmowego odbarczającej niedrożność Torakoskopowa pleuradeza w przypadku opornego wysięku w jamie opłucnej