Yttrium90 ibritumomab tiuxetan Zevalin kezelssel szerzett tapasztalataink follicularis

Yttrium-90 -ibritumomab tiuxetan (Zevalin) kezeléssel szerzett tapasztalataink follicularis lymphomában 2005 – 2014 között Svébis Márk, Sári Eszter, Paksi Melinda, Istenes Ildikó, Mucsi Orsolya, Demeter Judit, Nagy Zsolt Semmelweis Egyetem ÁOK. , I. sz. Belgyógyászati Klinika Lymphoma Konferencia, 2014, Tata

Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan - Zevalin Radioimmunterápia: kombinálja a CD 20 -ellenes antitestek tumorellenes erejét a lokális irradiációval 90 Y: ß-sugárzó anyag, a sugárzás 90%-át 5 mm vastagságú lágyrész szövet elnyeli, mely kb. 100 -200 sejtet jelent. Ez külön előny alacsonyan vaszkularizált és bulky tumoroknál MADE IN GERMANY Tiuxetan: fémkelátorképző molekula, mely stabilizálja az antitest-radionukleotid komplexet az antitest és az izotóp felezési ideje hasonló 48 -72 óra, 64 óra

1. Indikáció : rituximabbal kezelt, visszaeső vagy terápiarezisztens CD 20+ follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése 90 Y- izotóppal jelzett Zevalin 2005. július 1 -je óta hazánkban is törzskönyvezett

2009. május-2011 -ig közlemények (Pub. Med): 72 Csontvelő-transzplantáció, vagy őssejtgyűjtés: 11 Dozimetria: 9 Hodgkin: 1 FL: 15 DLBCL: 5 NHL: 32 MCL: 3 pulmonalis lymphatoid granulomatosis: 1 MALT: 2 MZL: 1 solid-tumorok: 1 CLL: 1 PML: 1 2012 -2014. májusig közlemények (Pub. Med): 55 Csontvelő-transzplantáció, vagy őssejtgyűjtés: 10 Dozimetria: 6 Hodgkin: 0 FL: 14 DLBCL: 3 leukemia: 1 solid-tumorok: 1 NHL: 21 MCL: 4 PML: 1 MALT: 2 MZL: 1 CLL: 0

A follicularis lymphoma … Sokáig tünetmentes, gyakori relapszusok és egyre rövidebb remissziók

Zevalin vizsgálatok relabált vagy refrakter CD 20+ NHL-ben Witzig et al. J Clin Oncol 1999; 17: 3793 Witzig et al. J Clin Oncol 2002; 20: 2453 ORR: 74 -82% Witzig et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3262 Wiseman et al. Blood 2002; 99: 4336 Rituximab monoterápiához képest magasabb ORR (80% vs 56%) Jól tolerálható

143 fős randomizált vizsgálat Zevalin vs rituximab monoterápia 79% follicularis lymphoma ORR (80% vs 56%) (p=0, 002) CR/CRu – 34% vs 20% TTP – 15 vs 10, 2 hónap (p=0, 07) MDR – 16, 7 vs 11, 2 hónap (p=0, 44) Következő kezelésig eltelt idő – 21, 1 vs 13, 8 hónap (p=0, 27) Gordon et al. Yttrium 90 -labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin Lymphoma 2004; 5: 98 -101

Zevalin kezelés refrakter FL-ban 57 beteg Korábban rituximabra nem reagáltak, vagy TTP≤ 6 hónap Átlag életkor: 54 év Bulky betegség – 74% Stage III/IV – 90% Átlagosan 4 megelőző terápia (1 -9) ORR – 74%: CR 15%, PR 59% TTP=6, 8 hónap (a kezelésre reagálók között TTP=8, 6 hónap) Cancer Therapy General quality of life: 85 -ről 92, 8 -re emlkedett Zevalinnál, és minden beteg csökkenő vagy megszűnő tünetekről számolt be Dóziscsökkentésre nem volt szükség Witzig et al. : Treatment With Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy in Patients With Rituximab Refractory Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 15 (August 1), 2002: pp 3262 -3269

A korai Zevalin kezelés eredményei (follicularis NHL) Klinikai válasz A response időtartama 1 megelőző kezelés (n=53) 20 1 megelőző kezelés (n=53) 2 előző kezelés (n=116) Hónap 15 10 14. 9 14. 2 9. 2 8. 2 5 0 TTP DR Emmanouilides et al. Earlier treatment with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy is associated with higher response rates and longer durations of response in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin’s lymphoma results with second-line therapy Blood 2003; 102(11): Abstract 4949

A korai Zevalin kezelés eredményei follicularis NHL-ben retrospektíven 5 randomizált klinikai tanulmány alapján (n=349) ≤ 2 megelőző kezelés 2 előző kezelés

Tartós remissziók: a klinikai válasz időtartama a hosszú távú respondereknél (n=211), retrospektíven több vizsgálat alapján 78 beteg (37%) reagált hosszú távon (TTP ≥ 12 hónap) Progressziómentes betegek (%) 100 90 Medián DR = 28, 1 hónap (10. 5– 80. 3) TTP = 29, 3 hónap (12, 1 -81, 5) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Hónap Wiseman et al. Cancer Biother Radiopharm 2005; 20(2): 185– 188 56 60 64 68 72 76 80 84

A hosszú távú responderek jellemzői Medián életkor : 58 év (24 -80), 44% 60 év feletti 55% férfi, 45% nő 76% follicularis lymphoma, 41% csontvelői érintettség Zevalin kezelést megelőzően átlagosan 2 terápia (1– 9): ≥ 2 előző kezelés – 59% ≥ 3 előző kezelés – 33% 37% kezelésre refrakter 30% bulky nyirokcsomó (> 5 cm), 83% stage III/IV A klinikai vizsgálatok során 78 /211 beteg (37 %) jutott tartós remisszióba, akik nagy része rossz prognosztikai csoportba tartozott (60 év feletti életkor, 3 megelőző terápia, bulky nyirokcsomó) 65%-uk (n=51) CR/CRu, az ő esetükben median TTP= 31 hónap volt. Wiseman et al. Cancer Biother Radiopharm 2005; 20(2): 185– 188

Kezelési lehetőségek follicularis lymphomában indukció konszolidáció fenntartó kezelés Morschhauser et al. Oncologist 2009; 14(Supplement 2): 17 -29

RIT, mint indukciós terápia Első közlés / ötlet: Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al: 131 I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 352: 441 -449, 2005 n=76, 35% magas rizikójú FLIPI, 43% bulky ORR=95%, CR: =75%, 10 éves utánkövetés: median PFS=6 év, a betegek 40%-a nem progrediált Csak a CR-be kerülteknek volt hosszú PFS-ük. Median életkor=49év 1 MDS lett 8 év után.

RIT, mint konszolidáció FIT – First Line Indolent Trial n=409 FL stage III-IV a vizsgáló hely döntötte el, milyen indukciós terápiát alkalmaz előtte. Kontroll csoportot csak megfigyelték az indukciónál csak PR-t elérőknél nagyobb javulás: 29, 7 vs. 6, 3 Zevalin ágon median PFS=4, 1 év (vs. 1, 1 év kontroll) TTNT 8, 1 év vs. 3, 0 év MDS vagy AML: 0, 5% vs. 0, 07% (p=0, 042) magasabb FLIPI rosszabb PFS és ORR FIT-vizsgálat eredményei után az FDA elfogadta a korábban nem kezelt follicularis lymphomaban indukciós terápiát követően CR-t vagy PR-t elérőknek konszolidációként a Zevalint Morschhauser F et al: 90 Yttrium-Ibritumomab Tiuxetan Consolidaton of First Remission in Advenced-Stage Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-up of 7. 3 Years From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial

RIT, mint konszolidáló terápia 8 vizsgálat metaanalízise (n=783) CR-arány: 82, 7% (69%-96, 5%) OR-arány: 96, 2% 5 évig fennálló PFS – 57, 6% 5 éves túlélés – 90, 1% FL median túlélés: 10 év Adam C. Rose et al: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Radioimmunotherapy Consolidation for Patients With Untreated Follicular Lymphoma. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 12, No. 6, 393 -9

Kétszeri Zevalin konszolidáció? Kétszer adott Zevalin (2 x 11, 1 MBq/kg) hatása Ha az első dózis Zevalin után nem került CR-be, a második adag hatására ritkán alakult ki CR. 20% feletti csontvelői érintettség esetén 4 hetes rituximab-kezelés után jelentősen csökkent, így a 6 héttel később beadott Zevalin okozta myeloszuppresszió is. Illidge TM et al: Fractionated 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan Radioimmunotherapy As an Initial Therapy of Follicular Lymphoma: An International Phase II Study in Patients Requiring Treatment According to GELF/BNLI Criteria. Journal of Clinical Oncology , 2014, jan vol. 32 number 3

A Zevalin kezelés menete 1. nap : 250 mg/m 2 rituximab iv. inf. 4 h-n belül 111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min) A biodisztribúció értékelése: 1. kép 2 -24 h múlva 2. kép 48 -72 h múlva 3. kép opcionális 90 -120 h múlva Nem elfogadható Elfogadható 7. - 9. nap: 250 mg/m 2 rituximab iv. inf 4 h-n belül 90 -Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min): 0, 4 m. Ci/ kg , ha a thrombocytaszám norm. 0, 3 m. Ci/kg, ha a thrombocytaszám 100 000 - 149 000 /mm 3 NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám 100 000/mm 3 alatt van MAXIMÁLIS 90 -Y Zevalin dózis: 32 m. Ci ( 1184 MBq)

A Zevalin kezelés kontraindikációi > 25 %-a infiltrált a csontvelőnek Csökkent csontvelőműködés előző myeloablativ terápia előző besugárzás a csontvelő több mint 25%-ára hypocellularis csontvelő 100 000 alatti thrombocytaszám 1500 alatti ANC Az izotóp rendellenes eloszlása 4 -6 hétnek el kell telnie a megelőző kezelés óta

A Zevalin terápia kiválasztásában szerepet játszó faktorok Szövettan : follicularis lymphoma MCL: relabált MCL-ben RR=30 -40%, de pár hónapos MDR csak, első kezelésként jobb; DLBCL Előző kezelések száma: fordítottan arányos a terápiás válasz mértékével Nyirokcsomók: metaanalysis szerint a bulky disease ugyan reagál rá, de az ORR alacsonyabb (68% vs 90%; n=201; p<0, 001) Kor/ nem/ St III v IV : nincs hatása Csontvelői érintettség: max. 25%, myelodysplasia hiánya, kielégítő vérkép splenomegalia: nincs hatása

A Zevalint az idős betegek is jól tolerálják 80 12 PR 80 78 CR/CRu 10 71 11 9. 9 9. 4 40 35 38 33 <60 év 60 -69év 8 60 Hónap Response arény %)á 100 ≥ 70 év 6 4 20 2 0 <60 év 60 -69év 0 ≥ 70 év Négy vizsgálat egyesitett elemzése (n=211) A válasz medián időtartama <60 év (n=113) 60 -69 év (n=58) ≥ 70 év (n=40) Neutropenia grade III/IV 66% 47% 68% Thrombocytopenia grade III/IV 70% 59% 68% Schilder, ASCO 2005 & Emmanouilides C, Witzig TE, Wiseman GA, et al. Safety and efficacy of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in older patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer Biother Radiopharm. 2007; 22: 684– 691.

Zevalin hematológiai mellékhatásai Grade 3 -4 thrombocitopenia: 61% Grade 3 -4 neutropenia: 67% Grade 3 -4 anaemia: 3% Grade 4 fertőzés: 8%. 20% kapott thrc-konc és 17% G-CSF-t Morschhauser F et al: Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90 -ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 26: 5156 -5164, 2008

MDS/AML a kezelés után 746 Zevalinnal kezelt betegből (1996 -2002) 19 esetben alakult ki MDS vagy AML (2, 5% incidencia) median utánkövetés: 4, 4 év (0 -9, 3 év) Éves ráta : 0, 3 % az NHL diagnózist követően 0, 7 % a Zevalint követően Legtöbb betegnél az 5. és 7. kromoszómán volt többszörös citogenetikai mutáció – vélhetően a korábbi kemoterápiák miatt Más vizsgálatok: 3 -5% MDS / AML Czuczman, et al. J Clin Oncol 25, 4285, 2007

Zevalin relapszust követően alkalmazott újabb kezelés során nem emelkedett a toxicitás, mellékhatások gyakorisága a korábban Zevalinnal nem kezelt betegekhez képest Ansell et al: Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin’s lymphoma J Clin Oncol 2002; 20: 3885 -3890

Zevalin újrakezelés Fázis I vizsgálat , 18 relapsusban levő low grade CD 20 + NHL beteg 15 beteg kapott második Zevalin kezelést 12 -24 héttel az előző után Zevalin kezelés előtt őssejtgyűjtés történt 9 esetben 0, 2 m. Ci/ kg, 6 esetben 0, 3 m. Ci/kg 11 beteg remisszióban volt 27 hónap után Reverzibilis myelosuppressio csak a nagyobb dózisnál ( 2 / 6 beteg) Nem volt szükség az őssejtek beadására Witzig et al. Blood, 2003, V 102, N 11, 1, Nov 16, p 406 A

Semmelweis Egyetem I. sz. Belklinikán 24 follicularis lymphomaban szenvedő betegen történt kezelés összesen 28 alkalommal ( 4 betegen 2 alkalommal történt Zevalin-kezelés) 6 egyéb lymphomában szenvedő beteget is kezeltünk Zevalinnal (3 MCL, 2 MZL, 1 DLBCL)

Kecskemét Gurzó Mihály, Klucsik Zsolt Győr Gasztonyi Zoltán, Hamed Aryan Szent László Kh Mikala Gábor Kaposvár Egyed Miklós, Rajnics Péter Sopron Dömötör Mária Semmelweis Egyetem, II. Belklinika Sréter Lídia Semmelweis Egyetem, I. sz. Belklinika Demeter Judit, Nagy Zsolt Szeged Varga Gyula Szent Borbála Kh, Tatabánya Valasinyószki Erika

Zevalin kezelésen átesett follicularis lymphomában szenvedő betegek n=24 Átlagéletkor diagnózis idején : 55, 3 év (30 -83 év) Diagnózis és Zevalin kezelés között eltelt átlagidő: 29, 6 hónap (9 -70 hónap) Hányadik kezelésként kaptak a betegek Zevalint: 3 (2 -4)

Zevalin kezelésre adott válaszok első Zevalin kezelés (n=24) CR - 67% (n=16) 75% hosszantartó CR - 52% (n=12) átlagéletkor: 55, 8 év (38 -80 év) PR - 29% (n=7) PD – 4% (n=1)

Eredményeink I. - teljes túlélés n=24 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Eredményeink II. – komplett remisszió n=16 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Eredményeink III. – parciális remisszió n=7 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Eredményeink IV. – hosszantartó remisszió n=12 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Eredményeink V. – újrakezelés Zevalin újrakezelésre adott válaszok második Zevalin kezelés (n=4) median PFS = 4 hónap CRu - 50% PR - 50%

Eredményeink VI. – újrakezelés n=4 DR – duration of response PFS – progression free survival OS – overall survival

Zevalin kezelés bulky betegségben 3 esetben volt jelen: egy esetben retroperitoneális, egy esetben parotis-nyaki régióban, egy esetben jobb axillában Zevalin kezelést követően 1 esetben CR, 2 esetben PR alakult ki, melyek tartama 28, ill. 4 és 22 hónap volt A CR esetben komplett metabolikus remisszió volt (PET/CT)

Zevalin kezelést követő nem hematológiai mellékhatás: Nem volt Infúziós reakció: nem volt Grade 3 infekció: 3 hónapon belül 1 x volt ___________________________ a Zevalinnal újrakezelt egyik betegen a kezelést követő 24. héten sepsis alakult ki

Zevalin kezelést követő hematológiai mellékhatások % median mélypont Neutropenia (AGN<1000 G/l) [0, 225 -0, 9 G/l] 25 6 héttel a Zevalin kezelés után Thrombocytopenia (Thr<100 G/l) [14 -88 G/l] 50 5 héttel a Zevalin kezelés után 16, 6 6 héttel a Zevalin kezelés után Anaemia (Hb<120 g/l) [64 -108 g/l] 1 betegünknél alakult ki MDS 95 hónaptól, emiatt gyakori szupportációra szorult három főt kellett hospitalizálni hárman részesültek vörösvértest-transzfúzióban ketten részesültek thrombocita-transzfúzióban ketten részesültek G-CSF injekcióban

Az életkor szerepe Idős kor nem kontraindikáció, sőt a 83 éves korban adott Zevalin kezelés után csak mérsékelt citopenia alakult ki Előrehaladott életkor még újrakezeléskor sem hátrány Zevalin egyik kezeléskor (83 ill. 84 évesen) sem okozott súlyos citopeniát, vagy egyéb mellékhatást Zevalin kezelés előnye: - komplience - kevesebb ambuláns megjelenés (beszállítás) - nosocomialis fertőzések esélye kisebb - pszichiátriai betegeknek különösen előnyös

Összefoglalás A Zevalin kezelés jó hatásfokú terápiás lehetőség relabált follicularis lymphomas betegek részére. Figyelmet érdemel a alacsony toxicitás, ami lehetőséget teremt az idős, több komorbiditással rendelkező betegek kezelésére. Ezen betegcsoportban alkalmazása frontline kezelésként különösen is szóba jön. Ambuláns kezelési lehetőség, jó komplience. Hátránya Izotóp labor szükséges Viszonylag magas ára

Köszönöm a figyelmet!