Yenidoan dneminde grlen akut kaltsal metabolizma hastalklar Prof

Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı

Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar GEN Ön madde Enzim Koenzim Ürün

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik maddelerin birikimi Ürün yetersizliği

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının sınıflaması 1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı • Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi) • Organik asidemiler (piruvik, izovalerik, metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği) • Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb) • Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • kusma • dispne • letarji • koma • karaciğer yetersizliği Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı • Glükoneogenez defektleri (G-6 -Paz, PC, F-1, 6 -di. P, PEP karboksikinaz yetersizlikleri) • Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI) • Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV) • Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları) • Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular • Hipotoni • Miyopati (kardiyomiyopati) • Tartı alamama • Malformasyonlar, • Ani çocuk ölümü, Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin yetersizliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar Merkez sinir sistemi - Letarji, emmeme - İrritabilite - Hipertoni (sık) - Hipotoni (nadir) - Konvülsion – Koma Gastrointistinal - Tartı alamama - Kusma - İshal Kardiovasküler - Apne - Takipne - Solunum sıkıntısı Karaciğer bozuklukları - Sarılık - Hepatomegali - Yaygın damariçi pıhtılaşma

Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir.

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik maddelerin birikimi Ürün yetersizliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri - Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, miyoglobinüri) - Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak) - Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar) - Keton - İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri II - Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi) - Kükürtlü amino asitler (siyanid-nitroprussid testi) - Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi) - Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (pnitroanilin testi) - Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi) - p. H, sediment (kristaller)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit kan testleri • Glükoz • Kan gazları (anyon açığı) • Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik asit • Laktik asit/piruvik asit • Amonyak • Elektrolitler • Ürik asit

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler I • • • Aminoasit kromotografisi (idrar, kan) Şeker kromotografisi (idrar, kan) Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar) Kantitatif amino asit tayini Organik asitler (GC-MS) Amino asitler/ organik asitler (Tandem. MS)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler II • Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest) • Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri • Orotik asit (idrar) • Galaktoz-1 -fosfat üridil transferaz (Beutler testi) • Enzim çalışmaları • DNA çalışmaları

Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma esasları Örnek türü Miktar/ortam İdrar Plazma Tam kan BOS Deri Diğer dokular 5 -10 m. L (-20 C) 5 m. L (-20 C) (heparinli tüp) 5 m. L (-20 C) (EDTA'lı tüp) 1 m. L (-20 C) 2 -4 mm 3 (+4 C) 2 -4 mm 3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak 4 -6 damla filtre kağıdına emdirilecek Guthrie kartı

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Koenzim Toksik maddelerin birikimi Ürün yetersizliği

Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0. 2 Na. Cl, 150 m. L/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140 m. Eq/L olarak tutulmalı) Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 m. Eq/L üzerinde tutulmalı) Glükoz: 5 -10 mg/kg/dakika (laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz azaltılır)

Toksik metabolitlerin azaltılması - Mekanik uzaklaştırma: Hemodiyaliz, hemoperfüzyon, periton diyalizi, kan değişimi - Karnitin: 100 -300 mg/kg/gün İV - Sodyum benzoat, sodyum fenilasetat: 250 mg/kg/gün (Amonyak > 200µmol/L) Proteinli gıdaların kesilmesi ya da kısılması - Protein: 0. 5 -1. 0 g/kg/gün - Özel metabolik mamalar

Vitamin tedavisi (rezidüel enzim aktivitesinin arttırılması) - B 12 vitamini: 2 mg/gün (metilmalonik asidüri) - Biyotin: 10 mg/gün, (izovalerik asidemi, propionik asidemi, biotinidaz yetersizliği) - Tiamin (B 1 vit): 10 mg/gün (MSUD) - Riboflavin (B 2 vit): 10 mg/kg: Glütarik asidüri Tip II+ pirüvik asidopatiler - C vitamini: Yenidoğanın geçici tirozinemisi 100500 mg/gün - B 6 vitamini: 50 -1000 mg/gün (homosistinüri, B 6 bağımlılığı)

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarında başlıca klinik tablolar Asidozla birlikte akut ansefalopati (organik asidemiler) Asidoz dışı akut ansefalopatiler • • • akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı, üre döngüsü defektleri hipoglisemiler piridoksin bağımlılığı nonketotik hiperglisinemi molibden kofaktör (sülfit oksidaz)yetersizliği Akut karaciğer hastalıkları • • • Galaktozemi Tirozinemi Neonatal hemosiderozis Alfa-1 -antitripsin yetersizliği Früktozemi

Organik asidemiler

Normal elektrolit dağılımı (Katyonlar= Anyonlar) Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) = Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) + Organik asitler (12 -20 mmol/L) Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler (Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)= <12 -20 mmol/L

Anyon açığının arttığı(normokloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (100 mmol/L) (140+5)- (10+100)= 35

Anyon açığının artması mevcut metabolik asidozun, organik asit birikimine bağlı olduğunu gösterir

Anyon açığının normal olduğu (hiperkloremik) bir metabolik asidoz örneği Sodyum (140 mmol/L) Potasyum (5 mmol/L) Bikarbonat (10 mmol/L) Klor (115 mmol/L) (140+5)- (10+115)= 20

Anyon açığının normal oluşu mevcut metabolik asidozun bikarbonat kaybına bağlı olduğunu gösterir

Organik asidemiler: Patogenez • İlgili Co. A metabolitlerinin mitokondriyal birikiminin toksik etkileri + enerji eksikliği

Organik asidemiler: Klinik bulgular Letarji Miyoklonik sıçramalar Koma Beslenme sorunları Trunkal hipotoni Beyin ödemi Ekstremite hipertonisitesi Dehidratasyon Anormal koku

Organik asidemiler: Laboratuvar bulguları ve tanı • • • Asidoz(anyon açığının artması) Hiperammmonemi Hiperlaktatemi Tandem-MS İdrarda organik asitler (GC-MS) Enzim ve DNA incelemeleri

2 METABOLİK ASİDOZ Renal tübüler asidoz Anyon açığı artışı Yok (hiperkloremi) Gastroenteritler Var n(ormokloremi) Organik asidemi Ketozis Yok · · · Var lonik asidemi * Metilma * Propionik asidemi * Ketotiolaz yetersizliği * İzovalerik asidemi (özel koku) * Çoğul karboksilaz yetersizliği (deri döküntüleri) * Biotinidaz yetersizliği (deri döküntüleri, kellik) * Akçaağaç şurubu kokulu idrar has talığı (çemen kokusu) 3 -hidroksi -3 -metilglütarik asidemi Çoğul açil Co. A hidrogenaz de yetersizliği (Özel koku) Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi) MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi)

Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı (Maple Syrup Urine Disease=MSUD) • Klinik bulgular - ilerleyici ansefalopati, - beyin ödemi, letarji • Tanı – İdrar ve terde çemen kokusu, – İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik), – Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve alloizolösin (diagnostik)artışı. • Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm !

Biotinidaz yetersizliği Biotin (kompleks) Biotinidaz Biotin (serbest) pirüvat karboksilaz propionil Co. A karboksilaz betametilkrotonil Co. A karboksilaz asetil Co. A karboksilaz

Biotinidaz yetersizliği Sıklık Dünyada 1: 60, 000 Türkiyede (1: 10, 000). Klinik ve laboratuvar bulguları • Ağır metabolik asidoz • Alopesi • Seboreik deri döküntüleri • İnatçı konvülsiyonlar Tedavi 5 -10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.

Yağ asiti (plazma) - Karnitin enzimleri Yağ asiti (mitokondri) Beta-oksidasyon (açil Co. A dehidrogenazlar) Asetil Co. A Krebs döngüsü 131 ATP 3 -ketotiolaz (tioforaz) Keton cisimleri HMG Co. A- liaz HMG Co. A- sentaz

Yağ asidi oksidasyonu defektleri Karnitin taşınma defekti Karnitin döngüsü defektleri Karnitin palmitoiltransferaz I (CPTI) yetersizliği Karnitin translokaz yetersizliği Karnitin palmitoiltransferaz II (CPTII) yetersizliği ß- oksidasyon defektleri Çok uzun zincirli açil-Co. A dehidrogenez (VLCAD) yetersizliği Orta zincirli açil-Co. A dehidrogenez (MCAD) yetersizliği (en sık görülen) Kısa zincirli açil-Co. A dehidrogenez (SCAD) yetersizliği Uzun zincirli hidroksiaçil-Co. A dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Orta zincirli hidroksiaçil-Co. A dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Kısa zincirli hidroksiaçil-Co. A dehidrogenez (LCHAD) yetersizliği Keton yapım defektleri 3 -HMG Co. A liaz 3 -HMG Co. A sentaz

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Klinik bulgular (Reye-benzeri sendrom) • Ölümcül hipoketotik hipoglisemik koma (özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve ameliyat gibi katabolik durumlarda) • Karaciğer yetersizliği • İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati

Yağ asidi oksidasyonu defektleri: Laboratuvar bulguları – – – – – Ketonlar: Düşük Amonyak: yüksek Metabolik asidoz: Belirgin değil Glükoz: düşük-normal Transaminazlar: yüksek Protrombin zamanı: uzun İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-MS) Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal) Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)

Üre döngüsü defektleri

Protein Amonyak Üre döngüsü Üre

Üre döngüsü defektleri: Etyoloji ve Genetik (Kümülatif insidans: 1: 10, 000) • Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen defekt, X-e bağlı) • Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR) • Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR) • Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik asidüri (OR) • Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)

Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı • Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik asidozun olmaması ile ayırdedilir. • Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit, galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri hastalıkları • Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent ductus venosus’a bağlı.

Üre döngüsü defektleri: Klinik belirtiler • Hipo- hipertermi • Refleks kaybı • Hipervantilasyon (respiratuvar alkaloz) • İntrakraniyal kanama • Emme bozukluğu • Letarji • Nöbetler • İlerleyici ansefalopati

Üre döngüsü defektleri: Akut tedavi • Protein alımının durdulması • Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili enfüzyon (karbohidrat + lipid) • Amonyağın mekanik yoldan uzaklaştırılması (>400 µmol/L) : hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da hemodiyaliz (periton dializi çok etkili değil) • Arjinin: 350 mg/kg/gün (üre siklusunu destekler) • Sodyum benzoat: 350 mg/kg/gün • Sodyum fenilbütirat: 250 mg/kg/gün

Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

Yenidoğan döneminde konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

• Piridoksin bağımlılığı (B 6 vitaminine cevap) • Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) • Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) • Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

Metabolik karaciğer hastalıkları

• Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) • Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) • Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar) • Alfa-1 -antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) • Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı