Yeni tedavi seenekleri la Hedef brutinib delalisib Venetoclax

Yeni tedavi seçenekleri İlaç Hedef İbrutinib İdelalisib Venetoclax Obinutuzumab BTK PI 3 K-delta Bcl-2 CD 20

İbrutinib

BTK, KLL hücrelerinin yaşayabilmesi için pek çok yolakla işbirliği içinde çalışır.

1 Faz I çalışma n Değerlendirilebilen 50 hasta Objektif yanıt %60 %16 CR PFS (ortanca) 13, 6 ay MTD’ye ulaşılamamış %

2 Faz Ib- II çalışma N Engl J Med. 2013; 369(1): 32 -42. KLL/SLL n=85 n=51 420 mg/gün n=34 840 mg/gün

Yeterince “poor” prognostik özellikler var %

YANIT Cohort 420 mg Cohort 840 mg ORR (%) 71 (2 CR ve 34 PR) 71 (24 PR) İbrutinib yanıtı konvansiyonel “poor” risk özelliklerine göre azalmıyor ORR del 17 p %68 del 11 q %77 unmutated Ig. VH %77

26. ayda PFS: %75 26. ayda OS: %83

Nötropeni İshal Yorgunluk Yüksek ateş Hipertansiyon Sinüzit

N Engl J Med. 2014; 371(3): 213 -23. 3 RESONATE-1 Faz III çalışma Primary end point PFS Secondary end points ORR OS n= 391 İbrutinib 420 mg/gün → progres / kabul edilemez toksisite Ofatumumab 1. hf 300 mg/hf, 2 -7. hf 2000 mg/hf, sonra her 4 hf. da bir, 16 hf

Her iki kolda da yeterince “poor” prognostik özellikler var

PFS Ulaşılamamış vs 8, 1 ay Ortanca 9, 4 aylık follow-up süresince

OS Ortanca 9, 4 aylık follow-up süresince

PFS alt grup analizi nca) del 17 p PFS (orta amış İbrutinib: ulaşılam ay Ofatumumab: 5, 8 del 17 p, del 11 q, B 2 MG yüksekliği, daha evvelden pürin analoglarına direnç

ORR p< 0, 001 İbrutinib %42 Ofatumumab %4 Nötropeni Trombositopeni Anemi Pnömoni Üriner sistem enf İshal

Blood 2014; 124: Abstract 3331 Ortanca 16 aylık follow-up PFS 4

İbrutinib Ofatumumab Yanıt Ort 16 aylık ORR %90 18 aylık OS %25 %85 p <0, 0001 %78 <0, 05

Faz II çalışma 5 Primary end point Toplam yanıt Secondary end points Yanıt süresi Güvenlik Tolerabilite KÖTÜ İbrutinib 420 mg/gün Progres / kabul edilemez toksisite

Ortanca 11, 5 aylık follow-up: ORR % 83 Ortanca 27, 6 aylık follow-up: ORR % 83 PFS % 63 24 aylık OS 24 aylık % 75

İbrutinib + Kombinasyonlar; İbrutinib monoterapi ile görülen “lenfositoz”u yok ederken ORR’i de arttırmaktadır

6

İbrutinib 420 mg/gün Rituksimab 375 mg/sqm/hafta 1 -4 haftalar 375 mg/sqm/ay 6 siklus İbrutinib 420 mg/gün → progres / kabul edilemez toksisite ORR % 95 (CR %10) ORR p 53 mut / del 17 p % 90 18 aylık follow-up PFS OS %78 %84

7 Relaps/refrakter KLL Bendamustine + Rituksimab + İbrutinib 420 mg/gün → progres / kabul edilemez toksisite Bendamustine + R: 6 siklus Fludarabine + Siklofosfamid + Rituksimab + İbrutinib Daha evvelden flu naif hasta bulunamadığı için bu kol erken kapanmış

Lenfositoz yok

12. aydaki PFS %90 n=30 ORR %93 (n=5 CR)

8

Purine refrakterliği Önceki tedavi Purine Alkilleyici anti. CD 20 İbrutinib %26 2(1 -11) Plasebo %26 2(1 -9) %71 %95 %70 %72 %95 %69 del 17 p olguları hariç tutulmuş: Bendamustine + R yanıtının kötü old bilindiği için İbrutinib 420 mg/gün → progres / kabul edilemez toksisite Bendamustine + R: 6 siklus

18. aydaki PFS İbrutinib+BR Plasebo+BR PFS %79 %24

Grade 3/4 atrial fibrilasyon İbrutinib: %2, 8 Plasebo: %0, 7