YENDOAN SARILII Prof Dr Begm ATASAY ocuk Sal

YENİDOĞAN SARILIĞI Prof. Dr. Begüm ATASAY Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Neonatoloji BD, 2012 -2013

Dersin hedefleri • Ciddi hiperbilirubinemi riski yaratan durumları bilmek • Taburculuk öncesi değerlendirme ve izlem planı oluşturmak • Fizyolojik-patolojik sarılıklı yenidoğanı tanımak • Biluribin nörotoksistesi ve akut ensefelopatiyi tanımak

Sarılık • Bilirubinin cilt ve sklerayı sarıya boyar erişkin > 2 mg/dl yenidoğanda > 5 -7 mg /dl • Term % 60 • Preterm % 80 yaşamın ilk hft’da klinik olarak sarılık (+) • Yenidoğan sarılığı, doğum sonrası ilk hafta içinde hastaneye yatışların en sık nedenidir(2) 1 -Berhrman R. E, Kliegman R. M. Nelson W. E. Nelson Textbook of Pediatrics. Neonatal hyperbilirubinemia. Saunders Company, 2000, 513519 2 -Melton K, Akinbi HT. Neonatal jaundice: strategies to reduce bilirubin – induced complications. Postgraduate Med 1999; 106: 167 -178.

Yenidoğan Sarılığı • İndirekt hiperbilirübinemi ( en sık) • Uzamış sarılık • Direkt hiperbilirübinemi Yenidoğan sarılığı neden önemlidir? • Ciddi hiperbilirubinemi gelişiminin önlenmesi • Bilirubin ensefalopatisi ve kernikterus gelişimini önlenmesi • Anksiyetenin azaltılması • Anne sütünün azalmasının önlenmesi • Gereksiz tedavi ve maliyetin azaltılması

Bilirubin Metabolizması %75 %25

Bilirubin Metabolizması Bilirubin sentezi Plazmada taşınması Karaciğere alımı Hepatik konjugasyon, Safraya atılması Barsaktan geri emilme

Neden yenidoğanda hiperbilirubinemi yaygındır? ü Plasentanın ayrılması ü Eritrosit yaşam süresinin ü ü ü ü kısalığı, eritrosit kütlesinin fazlalığı, inefektif eritropoezis, Artmış Hem Oksijenaz aktivitesi Düşük serum albumin konsantrasyonu, azalmış bağlama kapasitesi Düşük hepatik Y proteini Düşük konjugasyon kapasitesi Yetersiz safra sekresyonu Bakteriyel floranın gelişmemesi Artmış β glukuronidaz aktivitesi ü Kord’da 1 -2 mg/dl ü postnatal 48 -120. saatlerde 5 -6 mg/dl ü 5 -6. günden sonra azalarak önce 3 mg/dl sonra 2 mg/dl altına düşer ü Tepe değerler , düşüş paterni ve süresi ırksal, genetik özelliklere göre değişir. ü Asyalı bebeklerde sıklık ve tepe değeri yüksekliği UDPGT geninde Gly 71 Arg mutasyonu ile ilişkilendirilmiştir. ü G-6 PD eksikliği Akdeniz ve özellikle Yunan adalarında sık görülür, bu bölgede kernikterus da daha sık görülmektedir.

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Artmış Bilirübin Yükü

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri ARTMIŞ BİLİRÜBİN YÜKÜ HEMOLİTİK NEDENLER HEMOLİTİK OLMAYAN NEDENLER • İndirekt bilirübin • Retikülosit >%6 • Hemoglobin < 13 g/dl COOMBS POZİTİF -Rh uygunsuzluğu -ABO uygunsuzluğu -Minör grup uygunsuzluğu COOMBS NEGATİF -Eritrosit membran defektleri (Sferositoz, eliptositoz) -Eritrosit enzim defektleri (G 6 PD eksikliği, PK eksikliği) -İlaçlar (Streptomisin, vitamin K vb. ) -Hemoglobinopatiler -Sepsis

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri ABO Uyuşmazlığı • Kan grubu uyuşmazlıkları içinde en sık • Ciddi sarılık nadir • ilk gebeliğinde de ortaya çıkabilir • Bilirubinin yükselme hızı Rh uyuşmazlığına göre yavaş • ABO antikorlarının çoğu Ig. M cinsindendir, O grubu annelerde, A ve B gruplarına karşı gelişen antikorların bir kısmı Ig. G cinsinden olabilir • Fetal A ve B antijenlerinin antijenik özellikleri zayıftır 1 • Annede oluşan antikor plasentadaki A ve B antijenleri tarafından tutulduğu için fetal dolaşıma girmez 1. Dağoğlu T. , Ovalı F. İndirekt Hiperbilirubinemi. Neonatoloji, İstanbul, Nobel Tıp 2000, 443 -460

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Rh Uyuşmazlığı • Hemolitik hastalığı vakalarının %30 -35’i • Rh negatif annenin, 0, 1 ml Rh (+)eritrositlerle karşılaşmasıyla sensitizasyon olur • Maternal sensitizasyon%50 oranla doğum eylemi sırasındadır • İlk karşılaşmasında immun cevap yavaştır ve Ig. M yapısındaki antikorlar oluşur • İkinci karşılaşmada immun cevap hızlı ve güçlü olup, ortaya çıkan antikorlar Ig. G yapısındadır. • Ig. G tipi antikorlar Rh pozitif eritrositleri hemolize ederek fetusta hemolitik hastalığa neden olur • Hemolizin derecesi maternal antikor titresine, eritrosit membranının antikora afinitesine ve fetusun devam eden eritrosit yıkımını kompanse etme kapasitesine bağlıdır

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Rh Uyuşmazlığı • Anti-D antikorların etkisiyle eritrositlerin yıkılması • Fetal anemiye bu da daha fazla eritrosit yapımı • Kemik iliğindeki eritrosit yapımı, yıkımı karşılayamaz hale gelir • Karaciğer ve dalakta olmak üzere ekstrameduller hematopoez başlar • Ekstrameduller hemetopoezde eritrosit matürasyonu tam olmadığı için periferik dolaşıma çekirdekli eritroid seri elemenları geçmeye başlar (eritroblastozis fetalis)

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Rh Uyuşmazlığı RHOGAM q Anti D immunglobulin q Gebeliğin 7. ayında ve doğumdan sonra ilk 72 saatte

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri ARTMIŞ BİLİRÜBİN YÜKÜ HEMOLİTİK NEDENLER EKSTRAVASKÜLER KAYNAKLAR • Sefal hematom • Ekimoz • SSS kanamaları • Yutulmuş kan HEMOLİTİK OLMAYAN NEDENLER POLİSİTEMİ • Fetal-maternal transfüzyon • İkizden ikize transfüzyon • Göbek kordonunun geç klemplenmesi ARTMIŞ ENTEROHEPATİK SİRKÜLASYON • Kistik fibrozis • Pilor stenozu • İlial atrezi • Hirschprung hastalığı • Anne sütü sarılığı

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Erken başlangıçlı anne sütü sarılığı q. Anne sütünün miktarı ilk 24 -48 saatte, ilk çocuklarını doğuran kadınlarda az q Annenin ve bebeğin emme konusundaki tecrübesizliği q Formul beslenme yapılması, süt miktarının daha da azalmasına yol açar q. Daha az beslenerek dehidratasyona girer ve mekonyum pasajı da gecikir q Artmış intestinal geri emilim ve azalmış kalorik alım mekanizmaları ile sarılığa yol açar

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Geç başlangıçlı anne sütü sarılığı q 3 -5. günden sonra ortaya çıkar q 2 -3. haftalarda pik serum bilirubin düzeylerine ulaşır q Hemoliz bulgusuna veya herhangi bir hastalık belirtisine rastlanmaz q Pregnan-3α, 20 β diol ? 2 q Anne sütünün, bilirubinin bağırsak emilimini ? 2 q Gilbert sendromuna yol açan gen polimorfizmi arasında kurulan ilişki ? 3 q. Haftadan sonra başlayarak 4 -12 haftaya kadar uzaması söz konusudur. Önlem: 1 - Sık emzirmek; 2 - Şekerli su ve sudan kaçınmak Tedavi: Emzirmeye devam (+Fototerapi) 1. Kivlihan C, James EJP. The natural history of neonatal jaundice. Pediatrics 1984; 74: 364370. 2. Gourley GR, Arend RA. B-glucronidase and hyperbilirubinemia in breast-fed and formula-fed babies. Lancet 1986; 22: 644646. 3. Monaghan G, Mc Lennan A, Mc. Geehan A, et al. Gilbert’s syndrome is a contributory factor in prolonged unconjugated

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Bilirubinin hepatosite uptake ve transport kusuru Konjugasyonun yetersiz olması

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Azalmış Bilirübin Konjugasyonu ve Karaciğer Uptake Kusuru • İndirekt bilirübin • Normal retikülosit oranı • Crigler –Najjar sendromu tip I –II • Gilbert Sendromu • Anne sütü Sarılığı • Hipotiroidi • Ligandin (Y proteini ) azlığı • Y ve Z proteinlerinin başka anyonlar tarafından bağlanması • Fizyolojik sarılık

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Yetersiz Bilirübin Atılımı

Yenidoğanda Hiperbilirübinemi Nedenleri Yetersiz Bilirübin Atılımı • Direkt ve İndirekt Bilirübin • Negatif Coombs testi • Direkt Bilirübin 2 mg/dl • Direkt Bilirübin T. Bil. %20 sinden fazla olması ENFEKSİYONLAR BİLİYER KROMOZOMAL OBSTRÜKSİYON ANOMALİLER • • Sepsis • Biliyer atrezi • • İdrar yolu • Turner Sendromu • Koledeok kisti • enfeksiyonu • Trizomi 18 -21 • Primer sklerozan kolanjit • • Sifiliz • Dubin Johnson Sendromu • • Toksoplazmozis • Rotor Sendromu • • Tüberküloz • Neoplazmlar • Hepatit • Safra taşı • Rubella • Herpes METABOLİK İLAÇLAR BOZUKLUKLAR Asetominofen • Galaktozemi Alkol • Kistik Fibrozis Rifampisin • Alfa 1 antitripsin eksikliği Eritromisin • Glikojen depo hastalıkları Kortikosteroid • Gaucher Hastalığı Tetrasiklin • Hipotiroidi • Wilson Hastalığı • Nieman Pick Hastalığı

Fizyolojik Sarılık • Bilirubini tutma, transport etme ve konjugasyonundaki olgunlaşma eksik • Yaşamın ilk haftasında serum indirekt bilirubin düzeylerinde artış • Term yenidoğanın, kordon düzeyi 1, 1 -2, 1 mg/dl, 3 -5. günlerde ortalama 6 -7 mg/dl’lik pik düzeylere ulaşır • Enterohepatik dolaşımın artmış olması, • Mekonyum içindeki bilirubin miktarının • Bağırsak bakterilerinin yokluğu • Evre I • İlk üç günde pik değerine ulaşan, beşinci güne kadar bilirubinin azaldığı dönem • UDPGT aktivitesinin azlığı Evre II • İki hafta kadar 2 mg/dl civarında sabit kaldığı dönem • Ligandin eksikliği

Fizyolojik –Patolojik Sarılık Kriterleri 1. Yaşamın ilk 24 saatinde beliren klinik sarılık 2. TSB > 0. 2 mg/dl/saat veya 5 mg/dl/gün artış 3. Matür’de > 12 mg/dl, Prematür’de > 10 -14 mg/dl veya TSB değerinin saatlik nomograma göre > 95. persentil olması 4. Direkt serum bilirubin > 1, 5 -2 mg/dl olması 5. > 10 -14 gün süren sarılık

Tedavi Ø İzlem Ø Ø Fototerapi Kan Değişimi Medikal Tedavi Fototerapi +Medikal

İ İzlem • Hiperbilirubinemi derecesinde göz yanılır • Hiperbilirubinemi tanısı ve değerlendirilmesi için protokoller • Taburculuk öncesi risk tayini • İlk 24 saatte sarılığı ortaya çıkan bebeklerde TSB ölçülmeli • FTaburculukta aileye, sarılığın ne olduğunu, izlem gerekliliğini ve nasıl izleneceğini içeren yazılı ve sözlü bilgi vermelidir www. aap. org/family/jaundicefaq. htm FTüm infantların taburculuk sonrası ilk birkaç gün içerisinde sarılık açısından değerlendirilmesi gerekir

İ >35 Hafta Yenidoğanlarda Ciddi Hiperbilirubinemi Gelişimi Açısından Risk Faktörleri Major Risk Faktörleri Minör Risk Faktörleri Azalmış Risk Taburculuk öncesi TSB veya Tc. B yüksek risk zonda ise Taburculuk öncesi TSB veya Tc. B yüksek-orta risk zonda ise Taburculuk öncesi TSB veya Tc. B düşük risk zonda ise Sarılık ilk 24 saatte 37 -38 hafta 41 hafta -Kan grubu uyuşmazlığı + pozitif direk Coombs’ testi, -Hemolitik hastalık (G 6 PD eksikliği), artmış ETCOc Taburculuk öncesi sarılığın gözlenmesi Formula ile beslenme 35 -36 hafta Sarılıklı kardeş öyküsü Siyah ırk Fototerapi uygulanmış kardeş öyküsü Makrozomik infant Hastaneden 72 saat sonra taburculuk Sefal hematom Maternal yaş 25 Kilo kaybı (yetersiz anne sütü) Erkek cinsiyet Doğu Asya ırkı

İzlemde yeterli anne sütü alımının değerlendirilmesi FYalnızca anne sütü ile beslenenlerde maksimum kilo kaybı 3. gündedir FKayıp doğum ağırlığının % 6. 1 ± % 2. 5 (SD) FTamamen anne sütü ile beslenenlerin ~ % 5 -10’u, 3. günde doğum ağırlıklarının %10 veya fazlasını kaybederler FKilo kaybı > %10 ise yakın izlem FEğer bebek yeterli anne sütü alıyor ise; 4 -6 kez idrar/gün 3 -4 kez gaita/gün (4. günde) 3 -4. günde gaitanın rengi mekonyumdan - sarıya

İzlem Yüksek risk Yüksek orta risk Düşük orta risk 95. p 75. p 40. p Düşük risk YAŞ (saat ) • Şekil 1: Saat spesifik bilirubin nomogramı sağlıklı term ve terme yakın bebeklerdeki yaşamın ilk 24 ile 60 saatleri arasında TSB artış hızını göstermektedir. 95. persentil (0. 20 mg/dl/saat) yüksek riski, 75. persentil (0. 15 mg/dl/saat) orta riski, 40. persentil (0. 10 mg/dl/saat) düşük riski gösterir. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri MS. Pediatrics 1999; 103: 6

İzlem RİSK PERSANTİLİ KONTROLE ÇAĞIRMA ZAMANI > 95 p Taburcu etme, hemolizi değerlendir, tedavi et > 75 p Hemolizi değerlendir, 8 -24 st sonra TSB bak > 40 p 48 saat içinde TSB bak < 40 p 48 saat içinde klinik izlem, TSB de bakılabilir

İzlem § Taburcu edilme zamanı Kontrole çağırma zamanı < 24 saat 72 saat içinde 24 ile 48 saat arası 96 saat içinde 48 ile 72 saat arası 120 saat içinde Risk faktörü olan bebekler daha erken (24 -48 saat içinde) kontrole çağrılmalı § Coğrafi, iklimsel, sosyo-ekonomik veya başka nedenlerle bebeğin kontrole getirilmesinden emin olunamıyorsa ve ciddi hipebilirubinemi gelişme riski yükse bulunmuşsa taburculuk ertelenmeli (72 -96 saate kadar)

Fototerapi q q Esas olay bilirubinin foton absorbe etme yeteneğidir. En fazla 425 -475 nm dalga boyundaki mavi ışığı absorbe eder. Absorbe edilen foton bilirubini uyarılmış hale getirir, bilirubin molekülü değişir. qÇözünürlükleri çok fazladır. Suda erir olan bu izomerler KC’e oradan da safraya taşınır. q. Bilirubinin FT ile eliminasyonunun %80’i bu yolla olur. q etkili ve güvenilir bir tedavidir q kolestatik sarılığı olanlarda muhtemelen porfirinlerin birikimine bağlı deri rengi kahverengi-bronz bir renk alır (bronz bebek sendromu) q

Fototerapi Hastaneye yatışı yapılmış >35 hafta yenidoğanlarda önerilen fototerapi protokolü • Total bilirubin değerlerini kullan, direkt bilirubin değerini çıkartma. • Risk faktörleri: izoimmün hemolitik anemi, G 6 PD eksikliği, asfiksi, belirgin letarji, vücut ısısı düzensizliği, asidoz, < 3 g/d. L albumin • 35 -37 6/7 haftalık sağlıklı YD’lar için orta risk çizgisi etrafındaki TB seviyeleri kullanılabilir • 35 haftaya yakın olanlara daha düşük seviyedeki bilirubin seviyeleri, 37 6/7 haftaya yakın olanlara daha yüksek TB seviyeleri kullanılabilir

Kan Değişimi

Kan Değişiminin Hedefi q q Hiperbilirubinemiyi almak Antikor bağlanmış uzaklaştırmak kontrol altına eritrositleri q Anemi varsa anemiyi düzeltmek q Maternal antikorları uzaklaştırmak q Hemoliz sırasında oluşabilen diğer toksik maddeleri temizlemek

Kan Değişimi Şekil 3. 35 hafta ve daha büyük yenidoğanlarda kan değişimi protokolü Kesik kesik çizgiler İlk 24 saatteki klinik durumun ve fototerapiye verilen cevabın oldukça değişken olmasından dolayı belirsizliği ifade eder. YD’da akut bilirubin ensefalopati bulguları (hipertoni, retrokollis, ateş, opistotonus, tiz sesli ağlama) görülürse veya TB seviyesi bu çizgilerden ≥ 5 mg/dl ise acil kan değişimi uygulanmalıdır. Risk faktörleri: izoimmüm hemolitik anemi, G 6 PD eksikliği, asfiksi, belirgin laterji, vücut ısısı düzensizliği, asidoz, sepsis Albumin seviyesini ölç ve B/A oranına(bilirubin/albumin) bak(aşağıda verilmiştir). Total bilirubin seviyesini kullan , direkt bilirubin değerini çıkartma YD sağlıklı, ve 35 -36 6/7 haftalık (median risk) ise gerçek gestasyonel yaşını temel alan kan değişim TB değerlerini kişiselleştir

Medikal Tedavi Intravenous immune globulin 500 -1000 mg/kg Rh, ABO, diğer kan grubu uygunsuzluğunda kan değişimi gereksinimini azaltıyor Fenobarbital 5 mg/kg/gün 3 -5 gün Preterm, engelleme, tedavi tepe serum bilirubin was significantly lower (mean difference: -1. 78 mg/d. L, 95% CI: -2. 29 to -1. 27). Duration of phototherapy was shorter (mean difference: -14. 75 h, 95% CI: -26. 67 to 2. 83). Need of phototherapy (OR: 0. 33, 95% CI: 0. 13 to 0. 81) and exchange transfusion (OR: 0. 30, 95% CI: 0. 14 to 0. 64) were also reduced Term risk altındaki gruba, uzamış sarılık, rebound

Bilirubin Ensefalopatisi Konjuge olmayan bilirubinin bazal gangliyon ve beyin sapı çekirdeklerinde birikimine bağlı görülen nörolojik sendromdur

Bilirubin Ensefelopatisi Konjuge olmamış serbest bilirubinin basal ganglion ve beyin sapı çekirdeklerine oturarak nöron ölümüne (enerji met bozarak)neden olur İşitsel nöropati Risk faktörleri; prematürelik, dehidratasyon, enfeksiyon, kromozom anomalisi, yetersiz beslenme, UDPGT eks, G 6 PD eks Bilirubinin kan beyin bariyerini geçmesi 1. Serbest bilirubinin normal şartlarda az miktarda geçmesi 2. Albumine bağlanmanın azalarak, serbestleşen bilirubinin artması 3. Kan beyin bariyerinin bozulması ile albumine bağlı bilirubinin geçmesi(Hipoksi, asidoz, sepsis, hipoalbuminemi, hipoglisemi, hipotermi, ağır hemoliz, düşük doğum ağırlığı ve gestasyon yaşı)

Akut bilirubin ensefalopatisi “Postnatal ilk 1 hafta içerisindeki bilirubin toksisitesinin neden olduğu akut klinik bulgular” FFaz I (ilk 1 -2 gün): hipotoni, letarji ve emme zayıflığı FFaz II (3 -7 gün): stupor, iritabilite, hipertoni, retrokollis opistotonus *Hastaların bir kısmında acil kan değişimi ile SSS bulguları geri dönebilir FFaz III (>7 gün) : İrreversibl SSS hasarı, opistotonus-retrokollis, tiz sesle ağlama, beslenememe, apne ateş, derin stupor-koma, nöbet ve ölüm Kernikterus “Bilirubin toksisitesinin neden olduğu kronik ve kalıcı sekel” FBilirubin ensefalopatisinin kronik formudur FYaşayanlarda athetoid CP, işitsel bozukluklar, dental-enemal displazi, yukarı bakış kısıtlılığı, entelektüel ve diğer handikaplar gelişir

nöromotor hareket bozukluğu ekstrapiramidal hareket bozukluğu minör nörolojik disfonksiyon BIND görsel bozukluk sensörinöral işitme kaybı (bilirubininduced neurologic dysfunction) Akut bilirubin ensefalopatisi Kernikterus Shapiro SM, J Perinatol 2005; 25: 54 -59

UZAMIŞ SARILIK UZAMIŞ TERM>14 GÜN TERM>14 PRETERM>21 GÜN PRETERM>21 • HASTA BEBEK • YETERSİZ KİLOALIMI • BEYAZ DIŞKI, ÇAY RENGİ İDRAR • ARTAN SARILIK EVET İleri ve hızlı tetkik HAYIR Tam kan sayımı Kan grubu, coombs Total ve direkt biluribin Temiz idrar kültür-metabolik tarama Taramalar + emin ol NORMAL ? 14. gün Hb: 12 -20/BK: 5 -21 TB<5. 8 mg/dl TB 5. 8 -11. 7 8(tekrar et) DB<%15 TB, <2 mg/dl Grup uygunsuzluğu yok Coombs (-) İdrar K (-) Met tarama(-)

Yenidoğan sarılığı bir pediatrik ACİLİDİR !