Yalanan Erkekte Androjen Kullanm Prof Dr Ate Kadolu
- Slides: 57
Yaşlanan Erkekte Androjen Kullanımı Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu Androloji Bilim Dalı İstanbul Tıp Fakültesi İstanbul Üniversitesi
Testosteron Eksikliği • ‘Kandaki testosteron düzeyinde azalma veya dokulardaki testosteron aktivitesindeki düşüşten kaynaklanan ve klinik-biyokimyasal bulgular içeren sendromdur’ • ‘Testosteron eksikliği sendromu çeşitli organların fonksiyonlarını negatif yönde etkileyerek hayat kalitesi ve cinsel fonksiyonda düşüşe neden olmaktadır’ ISSM Guidelines on TD in Adult Men. J Sex Med 2015; 12: 1660– 1686
Sınıflama T=Testosteron • Hipergonadotropik hipogonadizm (primer hipogonadizm) 1. Leydig hücre disfonksiyonu 2. Kan T düzeyinde düşme 3. TE kliniği gelişimi • Hipogonadotropik hipogonadizm (sekonder hipogonadizm) 1. Yetersiz Gn. RH salınımı 2. Leydig hücre disfonksiyonu 3. TE kliniği gelişimi • Kompansatuvar hipogonadizm 1. Normal T düzeyi 2. LH ve FSH düzeyinde yükselme • Mikst hipogonadizm ISSM Guidelines on TD in Adult Men. J Sex Med 2015; 12: 1660– 1686
Epidemiyoloji ISSM Guidelines on TD in Adult Men. J Sex Med 2015; 12: 1660– 1686
Massachusetts Male Aging Study (MMAS) TT=Total testosteron • 1667 hasta (40 -70 yaş) 7 -10 yıl süreyle izlendi • Prevalans – Bazal 6% – Takip sürecinde %12 • Tanı kriterleri – Laboratuvar değerler • TT <200 ng/d. L veya 200 -400 ng/d. L • Serbest T <8, 9 ng/d. L Araujo AB et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 – Klinik bulgular • • • Libido kaybı Erektil disfonksiyon Depresyon Letarji ve dikkat eksikliği Uyku bozukluğu ve iritabilite
Boston Area Community Health Survey (BACH) • 1475 hasta (30 -79 yaş) 3 yıl süreyle izlendi • Prevalans 5. 6% • Irk ve etnik gruplar arasında fark görülmedi • Tanı kriterleri – Laboratuvar değerler – Klinik bulgular • TT <300 ng/d. L • Serbest T <5 ng/d. L • Spesifik semptomlar (en az 1 ) – Libidoda düşme – Erektil disfonksiyon – Osteoporoz • Non-spesifik semptomlar (en az 2 ) – – Araujo AB et al. J Clin Endocrinol Metab 2007 Uyku bozuklukları Depresif duygu durum Letarji Fiziksel aktivitede azalma
European Male Aging Study (EMAS) • Çok merkezli, prospektif çalışma • 3369 hasta (40 -79 yaş) • Tanı kriterleri – Laboratuvar değerler • TT <320 ng/d. L • Serbest T<6 ng/d. L – Seksüel bulgular • • • Sabah ereksiyonunda azalma Libidoda azalma Erektil disfonksiyon Wu FC et al. N Engl J Med 2010 – Somatik bulgular • • • Depresyon Yorgunluk Kuvvetli aktivitelerde azalma – Psikolojik bulgular • • • Güçsüzlük Mutsuzluk İsteksizlik
European Male Aging Study (EMAS) Wu FC et al. N Engl J Med 2010
European Male Aging Study (EMAS) • Genel prevalans 2. 1% • 3369 hasta – – %76. 7 %11. 8 %9. 5 %2 eugonadal sekonder hipogonadizm kompansatuvar hipogonadizm primer hipogonadizm Wu FC et al. N Engl J Med 2010 • EMAS tanı kriterleri: – Laboratuvar değerler • TT <320 ng/d. L • Serbest T<6 ng/d. L – Klinik bulgular • Sabah ereksiyonunda azalma • Cinsel isteksizlik • Erektil disfonksiyon
European Male Aging Study (EMAS) • Primer hipogonadizm – %0. 1 -5. 4 • Kompanse hipogonadizm – %2. 8 -21. 1 • Sekonder hipogonadizm – – – 40 yaş üzeri %2. 8 -21. 1 oranında 70 -79 yaş arası %8. 8 oranında saptanmaktadır * Her yaş grubunda görülebilir Wu FC et al. N Engl J Med 2010
Hypogonadism in Male (HIM) çalışması • 2162 hasta (>45 yaş) • Prevalans 38. 7% • Tanı kriterleri – Laboratuvar değerler • TT <300 ng/d. L – Klinik bulgular • ? Mulligan T et al. Int J Clin Pract 2006
Testosteron biyosentezi • Sentez – %95 testis – %5 sürrenal BAT= Bioavailable testosteron AR=Androgen Reseptor • Kandaki dolaşım – %60 seks hormon bağlayıcı globülin (SHBG) – %38 albümin – %2 serbest • ‘Bioavailable testosteron’ = serbest+albümine bağlı T • Aktif metabolitleri olan DHT ve E 2 dönüşmekte
Testosteron biyosentezi
Testosteron biyoritmi 12 -18 ci hafta 2 ci ay 12 -17 yaş
Testosteron biyoritmi- Fetal dönem • LH ve FSH • – Ön hipofizde 12 -14 cü haftalarda görülür – Gn. RH’dan bağımsız salgılanır – 17 -18 ci haftaya kadar hipofiz tek başına LH ve FSH salgılar – Testosteron ve AMH üretilir • • 10 -20 ci haftalar arası sentezlenir Erişkin düzeyine ulaşır Hipofizer LH indükte eder Prostat, penis skrotum gelişir – Hipotalamusta 15 ci haftada sentezlenir – HH vasküler bağlantılar gelişir – LH ve FSH indükte eder <32 ci hafta – Plasental E 2 yükselir – HPG negatif feedback ile baskılanır Testosteron – – Gn. RH • >32 ci hafta – HPG aks inaktifleşir – 1 ci trimester LH ve FSH – 2 ve 3 cü trimester Gn. RH->LH+FSH
Testosteron biyoritmi- Neonatal dönem • Doğum sonrası – Fetal kanda E 2 düşer – HPG aktifleşir • LH&FSH – – 1 ci hafta üretimi başlar 1 ci hafta-3 cü ay arası peak yapar Testosteron puberte düzeyine ulaşır 6 -9 cu aylar düşmeye başlar • Neonatal mini-puberte – Peniste ve prostatta büyüme – Erkeksi davranış gelişimi(nörodavranış) – Testiste büyüme x 2 (Leydig, Sertoli ve germ hc artışı) – Sebase gland hipertrofisi ve akne
Primer Hipogonadizm • Konjenital – – Klinefelter send. (47 XXY) Androjen reseptör defekti Noonan send. Kriptorşidizm • Kazanılmış – – – – Kabakulak orşiti Hemakromotoz Testis travması veya torsiyon Testikular radyasyon İlaçlar Cerrahi Yaşlılık
Sekonder Hipogonadizm • Konjenital – – İzole HH Kallman send. Prader-Willi send. Pasqualini send. • Kazanılmış – – – – SSS tümörleri Diyabet Obezite Hiperprolaktinemi Hipotalamo-hipofizer radyasyon İlaç Cerrahi Yaşlılık
Testosteron eksikliği nedenleri • Fiziksel ve psikolojik stress • İlaç kullanımı – Opiat, steroid , 5 -ARI, karbamazepin, anti-epileptik ilaçlar • Akut hastalıklar – MI, SVO, kranyal travma, akut kolit • Vücut yapısı – BMI>30 kg/m 2 olan hastaların %50’si
Testosteron eksikliği nedenleri • Opiat 1. 2. 3. 4. • Karbamazepin ve AEİ LH ve FSH salınımını inhibe eder Prolaktini yükseltir SHGB yükseltir %90 hastada TE oluşabilir • Kortikosteroid – HPG aks – • HPG mekanizmasını negatif feedback ile bozar • LH ve FSH düşme • Testosteronda düşme Testis dokusu • Leydig hc. LH reseptörünü bloke eder • LH ve PRL normal • Testosteronde düşme – – Kc’de P 450 indüksiyonu SHBG artışı BAT düşüşü LH, FSH, TT etkilenmez
Obezite ve TE • Reversible süreçtir • İnsulin direnci , SHBG • TT , serbest T normal düzeyde kalır • DM+obezite – E 2 – LH/FSH • Non-DM obezite – E 2 M Ng T Fui et al. Lowered testosterone in male obesity. 2014
Obezite ve TE Wang C. et al. Low testosterone and type 2 diabetes. DIABETES CARE, VOLUME 34, JULY 2011
Obez hastalarda kilo kaybı ve TT artışı M Ng T Fui et al. Lowered testosterone in male obesity. 2014
Metabolik sendrom ve TE • Görülme sıklığı-%20 -25 • Bulgular – – – Abdominal çevre >94 cm (Asyalılar >90 cm) TG>150 mg/d. L HDL<40 mg/d. L TA>130/85 AKŞ>100 mg/d. L • Aromataz etkisiyle T->E 2 dönüşümünde artma • HPG aksında bozulma
Tanı • Inspeksiyon ve fizik muayene – – Vücut yapısı (jinekomasti, santral obezite) Beslenme alışkanlığı (BMI, kilo, boy ves. ) Kas-isklet sistemi (kas gücü, osteoporotik kırık) Saç (vücut ve yüz kılları, androjenik alopesi) • Penis ve testis muayenesi – Post-pubertal gelişim • Skrotal muayene – Testis lokasyonu – Testis kıvamı – Skar dokusu • 40 yaş üstü PRM
Testosteron düşüşü patofizyolojisi • HPG aks – Gr. RH sekresyonunda azalma – LH pulsatilitesi ve amplitüdünde azalma • Testis – Leydig hücre sayısında azalma • Androjen reseptörleri (AR) – Periferik dokularda AR sayısında azalma • Testosteron – Total T % 0. 1 yıllık – Serbest T % 2 -3 yıllık – SHGB yükselişi • SONUÇ: HPG AKSIN TAMAMI ETKİLENEBİLİR
Bulgular Seksüel bulgular Sabah ereksiyonunda azalma Libidoda azalma Erektil disfonksiyon Psikolojik bulgular Güçsüzlük Mutsuzluk İsteksizlik Somatik bulgular Depresyon Yorgunluk Kuvvetli aktivitelerde azalma
Semptom Sorgulama • Sensitivite yüksek • Spesifite düşük – Başvuru sırasında ve tedaviye yanıtı belirlemede faydalı – Tanı koymada kullanımı önerilmemektedir (EAU) Sensitivite Spesifisite ADAM %97 %30 AMS %83 %59 MMAS %60 %39 ADAM: Androgen Deficiency in the Aging Male questionnaire AMS: Aging Male’s Symptoms scale MMAS: Massachusetts Male Aging Study questionnaire
Laboratuvar ölçümü • • Sabah saat 11: 00 dan önce, tercihen aç bakılmalı Total testosteron ölçümü – Radio-immunoassay (en sık) – Liquid chromotography-tandem mass-spectrometry (altın standart, pahalı) Total Testosteron >12 nmol/L (346 ng/m. L) 8 -12 nmol/L (346<TT<231 ng/m. L) <8 nmol/L (231 ng/m. L) TE ekarte edilir ‘Gri zon’ TE tanısı konur 1 hafta sonra TT tekrarı ‘Gri zon’ Detaylı inceleme için albümin, SHBG, BAT bak BAT>110 ng/m. L
Laboratuar bulgular-SHBG • Yükselten nedenler – – – – – Yaş Oral kontraseptifler Gebelik Tirotoksikoz Siroz Anoreksia nervoza Östrojen kullanımı HIV Karbamazepin Kalori kısıtlaması • Düşüren nedenler – – – Anabolik steroidler PKOS Hipotiroidizm Obezite Cushing sendromu Akromegali
Ilerleyen yaşla SHBG yükselmesi
• AMS alt-grupları : – 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10 : Somatik – 6, 7, 8, 11, 13 : Psikolojik – 12, 14, 15, 16, 17 : Seksüel • Toplam skor: – – 17 -26 : Yok 27 -36 : Hafif 37 -49 : Orta 50+ : Ağır
TEDAVİ-TRT • Dikkatli teşhis önemli • T düzeyini orta-normale getirilmeli (400 -600 ng/m. L) • Fertilite ve spermatogenezi negatif etkiler • TRT öncesi hastalar detaylı bilgilendirilmeli
TRT faydaları • Etkinliği bilinen – – – Libidoda artış Kas kütlesinde artış Yağ dokusunda azalma Kemik yoğunluğu artışı İyi hal durumu Duygu durumda iyileşme • Birçok çalışmada gösterilen – – Hb. A 1 c düzeyinde düşüş T 2 DM’de LDL düşme Kognitif fonksiyonlarda iyileşme Depresyon oranında düşme
TRT faydaları • Endotel – NO salgılar – Vasküler tonus ve ereksiyonu arttırır – T eksikliğinde endotel disfonksiyonu gelişmekte • Ereksiyon – Nokturnal ereksiyon – 200 ng/m. L – Psikojenik ereksiyon – 112. 5 ng/m. L – Refleksojenik ereksiyon – 50 ng/m. L • Libido – T ve DHT libidoyu arttırıcı etkiye sahiptir – NO salınımı arttırarak etki eder
TRT faydaları • Penil düz kas dokusu – Düz kas tonusunu arttırır – Yokluğunda apoptoz gelişmekte • Ejakulasyon – Santral ve periferik etkilerle ejakulasyon sağlar (spinal bulbokavernoz nukleus) – Bulbokavernoz, iskiokavernoz ve levator ani kasları T bağımlı etki gösterir – Prematür ejakulasyonda kan T düzeyi yüksek saptanmakta – TE ejakulat hacminde azalmaya neden olur
TRT tedavi seçenekleri ISSM Guidelines on TD in Adult Men. J Sex Med 2015; 12: 1660– 1686
Tedavi seçenekleri • Oral • Testosteron Jel – – – Afro (Methyltestosteron)* – Virigen Testocaps 40 mg (Tundekanoat)* • İntramuskülar – Sustanon 250 mg (T propiyonat + fenilpropiyonat+isokaproat+decano ate)* – Estandron (T propiyonat + fenilpropiyonat+isokaproat)* – Nebido 1000 mg ( T-undekanoat)* – Depo-Testosteron (T-cypionate) – Delatestrel (T-enanthate) • Testosteron patch – Androderm – Testoderm Testogel* Andro. Gel Testim Fortesta Axiron • Aksiller – Axiron Gel • Buccal testosteron – Striant • Testosteron implant * - Türkiyede kullanımda olan T-preparatları – Testopel
Farmakokinetik
Oral Testosteron yan etkiler • C-17 alkil grubu (methyltestosterone) – Kolestaz – Pelioz hepatit (vasküler etki) – Adenom ve karsinom gelişmesine neden olur • Hepatik adenom ve HCC 5 -15 yıl içinde gelişmekte • C-17 alkil grubunun karaciğerde stimülasyona yol açtığı düşünülmektedir Oral testosteron kullanımı önerilmemektedir.
Intramuskular enjeksiyon • Preparatlar – T-enanthate ve T-cypionate – Ucuz – Doğal ve esterleştirilmiş • Yan etki – – Serum T seviyesinde ani yükselme Duygu durum değişikliği Eritrositoz Ağrı • Kullanım dozu – 100 mg IM (haftalık) – 200 -250 mg IM (2 -3 haftada bir) – 1000 mg IM (3 aylık)
Transdermal Gel • Fizyolojik seviye oluşturur • Kolay doz ayarlanır
Testosteron implant • Implant – Saf kristallize testosteron silindri – 4 -6 ay süreyele salgılanmakta • Yan etkiler – Cerrahi yöntem gerektirir – İmplant ekstrüzyonu (%10) – Enfeksiyon • Doz – 4 -6 ayda bir 600 -800 mg implant
TRT tedavisiyle kas gücünde artış • Kas gücünde artış Bhasin, S. et. al. N Engl J Med 1996; 335: 1 -7
• Glukoz kontrolü sağlar • Hb. A 1 c düzeylerinde düşmeye neden olur Kapoor D et al. Eur J Endocrinol 2006; 154: 899 -906.
Egzersiz kapasitesinde artış ST depresyonuna kadar olan sürede uzama (bazal 309 sn, 4 cü hafta 343 sn, 12 ci hafta 361 sn)
TRT ve HDL düşüşü TRT grubunda tedavi sonrası kanda HL yükselmesi • TRT – HDL düşer – LDL ve VLDL yükselir • Etki mekanizması – Hepatik lipazı (HL) yükseltir – HDL ve LDL lipolize uğrar Herbst K. L. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E 1112–E 1118, 2003 TRT grubunda HDL düşüşü( • ), plasebo grubunda(⁰) HDL’nin değişmediği görülmekte
Prostat Kanseri • P. Ca gelişimini gösteren kanıt yoktur (Level 2 , Grade B) • Serum T düzeyiyle ile P. ca arasında anlamlı bağlantı yoktur • TRT ve prostat kanseri insidansı veya TRUS-Bx ihtiyacı arasında anlamlı ilişki yoktur
Prostat Kanseri • TRT sonrası – 3 -6 ay PSA – 12. Ay PSA –Yıllık PSA (Level 2, Grade B) • 6. ay PSA’sı bazal düzey olarak kabul edilir • Bazal PSA düzeyinde 1. 0 ng/ml artış veya yıllık 0. 35 ng/ml’nin üzerindeki artışlar malignite gelişimi açısından araştırılmalıdır (Level 2 b, Grade A)
Kardiyo-vasküler etkiler • Etkiler – Yağ kitlesinde azalma – Kas dokusunda artma – Glukojenik kontrol • Orta-ileri kalp yetmezliğinde kullanımı iyi sonuçlar vermektedir • Egzersiz kapasitesinde artış sağlar
Kardiyo-vasküler etkiler • TE kliniği – – Yağ dokusunda artış Kas kütlesinde azalma Glukojenik kontrolde bozulma Insülin direncinde artma • TRT etkileri – – – Insülin direncinde düşme Hb. A 1 c’de düşme Egzersiz kapasitesinde artma Karotis intimada incelme Mortalitede %50 düşme
FDA Uyarısı • Basaria ve ark. NEJM. 2010 – – TT 100 -350 ng/m. L 209 hasta T-jel vs Plasebo Kardiyak yan etkiler nedeniyle erken sonlandırıldı (23 hasta) • • MI, Atrial fibrilasyon Kalp yetmezliği Akut koroner sendrom Ani ölüm • Srinivas-Shankar ve ark. J Clin Endocrinol Metab. 2010 – TT<346 ng/m. L – 274 hasta – T-jel vs Plasebo – Kardiyak yan etkiler görüldü (5 hasta) • • Pulmoner emboli Kalp yetmezliği Abdominal anevrizma Konstriktif perikardit 03. 2015 FDA: ‘’ …testosterone product labels have been updated. The revised labels clarify the approved uses of these medications and include information about a possible increased risk of heart attacks and strokes in patients taking testosterone’’
Tedavi ve Uygulama • Mutlak kontrendikasyonlar - Hematokrit >54% Şiddetli obsktrüktif uyku apnesi Şiddetli tedavisiz KKY Prostat ve meme kanseri Şiddetli AÜSS Çocuk sahibi olma isteği • Relatif kontrendikasyonlar - Hematokrit >50% AÜSS Jinekomasti KC ve böbrek fonksiyon bozukluğu
TRT takip Hedef Bulgu İlk yıl Takip süreci PRM 3 aylık Senede 1 -2 Palpasyonla anormal bulgu PSA 3 aylık Senede 1 -2 4 ng/m. L veya >0. 4 ng/m. L/yıl HCT 3 aylık Senede 1 -2 %52 Total K, HDL, LDL, TG 6 aylık Yıllık BDM 2 yılda bir Prostat Kan vizkozitesi Lipitler Kemik dansitesi 55 Anormal Bulgular
TRT takip • Başvuru – Testosteron ölçümü (total, hesaplanmış/BAT) – Hgb, Hct – 40 yaş üzeri PSA ve DRE • Takip – 3 ve 6 cı ay kontrol, sonrasında yıllık – Serum düzeyi 400 -600 ng/dl arası tutulmalı – Yaşlı erkeklerde 300 -400 ng/dl
SONUÇ EAU 2017 Guidelines
- Ate mo ate ko ate ng lahat ng tao
- Cinsel yanıt döngüsü
- Komplet androjen insensitivite sendromu
- Androjen hormonu
- Hypogonadizm
- Tree sentence for kid
- Frases com travessão exemplos
- How to memorize polyatomic ions song
- Suffix ate
- Giving human characteristics to nonhuman things
- Who ate the cheese?
- Methuselah ate what was on his plate
- Princípios direito processual penal
- Até a próxima aula
- Given the sentence the fat cat ate the red rat
- Democritus periodic table
- Swim past participle
- Os caminhos até a independência do brasil
- The hamburger ate the boy
- Dear ate charo script
- Fim de aula
- Ate
- The big fat cat ate the wet rat
- Eu estou sempre convosco até ao fim dos tempos
- Para levantar um pequeno motor até determinada altura
- Ate disoluciones coloides y suspensiones
- Megan and ron ate too much and felt sick.
- Adverbچیست
- Poor tudor menu
- Terra noticias
- Remember who you ate
- The old tree swayed in the wind
- Numeracao romana 1 ate 10000
- King henry died unhappy drinking chocolate milk
- Types of meaning in semantics
- Até a próxima aula
- Conceptual meaning
- Mensagem de até a próxima aula
- Present simple look
- As boas noticias fortalecem até os ossos
- Ate ite ide chart
- Parts of sperm
- The design has big squares and circles
- Where cowboys ate and slept
- Brian ate a tuna salad sandwich
- Name
- Sigmund freud 1856 até 1939
- Idioms and hyperbole
- If i had eaten breakfast
- Who ate the cheese forensics
- Write wrote written
- Até a próxima aula
- The fat black cat sat on the mat
- Blow irregular verb
- Googletrans,ate
- Ate ite ide chart
- Ate and ite
- Powerful verb for walk