YA ASTLERNN BETA OKSDASYONU LPDLERN SNDRM VE EMLM

YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU

LİPİDLERİN SİNDİRİMİ VE EMİLİMİ Ø Besinlerle aldığımız lipidlerin %90’dan fazlası triaçilgliserollerdir (TAG). Ø Geriye kalan kısım ise büyük oranda serbest kolesterol, kolesterol esterleri, serbest yağ asitleri ve fosfolipidlerden oluşur.

Ø Lipidlerin sindirimi midede başlar. Ø Lingual lipaz Ø Gastrik lipaz Ø Bu enzimler aside dayanıklıdırlar ve optimum p. H’ları 4 -6’dır. Özellikle kısa ve orta uzunlukta yağ asidi bulunduran TAG’ların sindiriminde görev alırlar.

Ø İnce barsaklara gelen sindirilmemiş lipidler; TAG’lar, kolesterol esterleri ve fosfolipidlerdir. Ø TAG’ların sindirimi, pankreas lipazı aracılığıyla sağlanır. Ø Enzim, gliserolün 1. ve 3. karbonlarına bağlı olan yağ asitlerini ayırır. Bu işlem sonucunda TAG’lar; monoaçil gliserol ve yağ asitlerine parçalanmış olur.

Ø Pankreastan salgılanan bir protein olan ‘kolipaz’, lipaza bağlanır, lipazın ‘lipid-sulu çevre’ arayüzünde tutunmasını ve böylece görevini daha kolay yapmasını sağlar. Ø Kolipaz, prokolipaz şeklinde salgılanır ve ince barsakta ‘tripsin’ tarafından aktif hale getirilir.

Ø Sindirim içeriğinde bulunan kolesterol esterleri, pankreastan salgılanan ‘kolesterol ester hidrolaz’ enzimi tarafından kolesterol ve yağ asidine parçalanır. Ø Fosfolipidler ise, yine pankreastan salgılanan ‘fosfolipaz A 2’ ve ‘lizofosfolipaz’ tarafından parçalanırlar.

Ø Fosfolipaz A 2, gliserolün 2. karbonuna bağlı olan yağ asidini ayırarak geriye lizofosfolipidi bırakır. Ø Lizofosfolipidde gliserolün 1. karbonuna bağlı olan yağ asidi ise lizofosfolipaz tarafından ayrılır. Ø Geriye kalan gliserilfosforil baz absorbe edilebilir.

Ø Pankreastan lipid sindirimi ile ilgili enzimlerin salgılanması GİS hormonları tarafından düzenlenir. Ø Bunlardan kolesistokinin, peptid yapıda küçük bir hormondur, salgılayan hücreler jejenum mukozasında yer alır. Ø İnce barsağa gelen sindirim içeriğinde lipidlerin ve kısmen sindirilmiş proteinlerin bulunması salgılanmasını uyarır.

Ø Kolesistokininin etkisiyle, safra kesesinin kontraksiyonu (dolayısıyla safra salgılanması) ve pankreas ekzokrin hücrelerinden sindirim enzimlerinin salgılanması uyarılır. Ø Ayrıca, mide motilitesi azaltılarak, mide içeriğinin ince barsağa geçişi yavaşlatılır.

Ø Jejenum mukozasında yer alan hücrelerinden salgılanan peptid yapıdaki diğer bir küçük hormon sekretindir. Ø Sekretinin salgılanması mideden ince barsağa geçen içeriğin düşük p. H’ı tarafından uyarılır.

Ø Salgılanan sekretin, pankreastan bikarbonat salgılanmasını uyarır. Ø Böylece mideden gelen içeriğin p. H’ı sindirim enzimlerinin çalışması için uygun p. H’a getirilmiş olur.

Ø Jejenumda meydana gelen lipidlerin sindirim işleminin sonucunda oluşan sindirim ürünleri serbest yağ asitleri, monoaçilgliseroller ve serbest kolesteroldür. Ø Bu sindirim ürünleri, yağda çözünen vitaminler ve safra tuzları ile birlikte paketlenerek ‘karma miçeller’i oluştururlar.

Ø Disk şeklindeki bu pakette, hidrofobik kısımlar iç tarafta, hidrofilik kısımlar ise dış yüzeyde yer alır, böylece bu lipid paketinin barsağın sulu içeriği içinde çözünürlüğü sağlanmış olur.

Ø Oluşan karma miçeller lipid absorpsiyonunun yapıldığı ince barsak mukoza hücrelerinin fırçamsı kenarlarına ilerleyerek, buradan hücre içine alınır (absorbe edilir). Ø Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri paketlenmeden doğrudan absorbe edilebilirler.

Ø Barsak mukoza hücreleri içine alınan lipid sindirim ürünlerinden burada tekrar TAGler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler sentezlenir. Ø Sentez işlemi için sindirim ürünleri endoplazmik retikuluma gelirler. Ø Burada önce yağ asitlerinin aktive edilmesi gerekir.

Ø ‘Açil-Co. A sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asitlerine Co. A bağlanır. Ø Bu şekilde aktifleşen yağ asitleri ‘açil transferazlar’ aracılığıyla monoaçilgliserollere, serbest kolesterole ve lisofosfolipidlere bağlanır ve TAGler, kolesterol esterleri ve fosfolipidler yeniden sentezlenir.

Ø Kısa ve orta uzunluktaki yağ asitleri esterleştirilmeden doğrudan kana verilirler ve albumine bağlanarak dokulara taşınırlar.

Ø Yeniden sentezlenen TAGler ve kolesterol esterleri oldukça hidrofobiktirler ve mukoza hücrelerinden kana verilmeden önce bu bileşiklerden oluşan lipid damlacıkları, etraflarında ince bir tabaka oluşturacak şekilde fosfolipidler, serbest kolesterol ve bir apolipoprotein olan apo. B-48 tarafından çevrelenerek paketlenirler.

Ø Bu paketlere şilomikronlar adı verilir. Şilomikronlar, barsak mukoza hücrelerinden ekzositozla lenfatik dolaşıma verilirler ve oradan genel dolaşıma katılırlar.

Ø Şilomikronların yapısındaki TAGler periferik doku kapillerlerinde (temel olarak iskelet kası ve yağ dokusu) kapiller endotel yüzeyinde bulunan ‘lipoprotein lipaz’ tarafından yağ asitleri ve gliserole parçalanır. Lipoprotein lipaz apo-CII tarafından aktive edilir.

Ø Açığa çıkan yağ asitleri buradaki kas ve yağ dokusu hücreleri tarafından dolaşımdan alınabilirler veya albumine bağlanarak hücre içine alınana kadar taşınabilirler. Ø Yağ dokusu hücrelerine alınan yağ asitleri burada tekrar TAG sentezinde kullanılarak depolanabilir.

Ø Açığa çıkan gliserol ise karaciğer tarafından dolaşımdan alınarak gliserol-3 fosfat sentezinde kullanılır. Bu ürün dihidroksiasetonfosfat üzerinden glikoliz ya da glikoneogeneze girebilir. Ø TAGların parçalanmasından sonra geriye kalan şilomikron artıkları karaciğerdeki reseptörlerine bağlanarak endositozla hücre içine alınır ve burada parçalanırlar.

Ø Lipoprotein lipaz veya apo. C-II eksikliğinde görülen açlık şilomikronemisi ve hipertrigliseridemisi ile seyreden tabloya “ailesel lipoprotein lipaz eksikliği” adı verilir. Ø Nadir görülen ve otozomal resesif geçiş gösteren bu hastalığın diğer adı da “tip I hiperlipoproteinemi”dir.

Ø Şilomikron artıklarının karaciğer tarafından alınmasında yetersizlik sonucu ortaya çıkan tabloya “ailesel disbetalipoproteinemi” adı verilir. Ø “Tip III hiperlipoproteinemi” de denilen bu tabloda şilomikron artıklarının plazmada birikmesi söz konusudur.

YAĞ ASİTLERİNİN BETA OKSİDASYONU Ø Beta-oksidasyon, yağ asitlerinin mitokondride 2 karbonlu ünitelere parçalanarak katabolize edildiği, enerji ihtiyacının karşılanmasında çok önemli olan bir ana metabolik yoldur. Ø Mitokondride gerçekleştiği için, önce yağ asitlerinin mitokondriye taşınması gerekir.

Ø Oniki ya da daha az sayıda karbona sahip yağ asitleri mitokondriye herhangi bir taşıyıcıya gerek duymadan doğrudan girebilirler. Ø Onikiden fazla karbon sayısına sahip yağ asitlerinin mitokondriye taşınması ‘karnitin mekiği’ adı verilen bir taşıyıcı sistem tarafından gerçekleştirilir.

Ø Bunun için önce, mitokondri dış zarında bulunan ‘açil-Co. A sentetaz’ enzimi aracılığıyla yağ asidine Co. A bağlanarak, açil-Co. A sentezlenir (yağ asidi aktifleştirilir). Ø Açil-Co. A sentetaz enziminin farklı zincir uzunluklarındaki (kısa ve orta, uzun, çok uzun) yağ asitlerini aktifleştiren izoenzimleri vardır.

Ø ‘Açil-Co. A sentetaz’ izoenzimlerinden; Uzun zincirli (12 -20 karbonlu) yağ asitlerine etki edenler; endoplazmik retikulum, mitokondri dış zarı ve peroksizom zarında, l Çok uzun zincirlilere (20’den fazla karbonlu) etki edenler; peroksizomlarda, l Kısa ve orta uzunluktakilere etki edenler ise mitokondri matriksinde bulunurlar. l

Ø Vücudun ihtiyacı olan karnitin; ya eksojen olarak diyetle (özellikle et ve et ürünlerinin tüketilmesiyle) alınır, ya da endojen olarak karaciğer ve böbrekte lizin ve metiyonin aminoasitlerinden sentezlenir. Ø Kas dokusunda sentezi yapılamaz, ancak vücuttaki karnitin’in çok büyük kısmı kaslarda bulunur.

Ø Karnitin eksikliği; sıkı vejetaryen diyette, karaciğer yetmezliğinde, hemodiyaliz hastalarında (diyalizle karnitin de uzaklaştırılır) ve vücudun karnitin ihtiyacının arttığı kimi klinik tablolarda görülür. Ø Bunların dışında karnitin mekiğinin komponentlerinden herhangi birinin eksikliğine yol açan genetik bazı hastalıklar da bildirilmiştir.

Ø Genetik olan ya da olmayan ve karnitin eksikliğine yol açan yukarıdaki durumların hepsinde sonuçta uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonuyla ilgili bir yetersizlik ortaya çıkar.

Ø Genetik KAT-I enzimi eksikliği açlıkta hipogliseminin ortaya çıktığı bir klinik durumdur. Ø Genetik KAT-II enzimi eksikliği daha sık görülür; uzun süren egzersiz ya da açlık tarafından tetiklenen miyoglobinüri ve hipoglisemi ile seyreder. Bu hastalarda hafif kas güçsüzlüğünden kardiyomyopatiye kadar değişen, çizgili kaslarla ilgili semptomlar ortaya çıkar.

Ø Beta-oksidasyonun ilk basamağı, ‘açil-Ko. A dehidrogenaz’ enziminin üç izoenzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ø Her bir izoenzim (açil-Ko. A dehidrogenaz) belirli bir aralıkta zincir uzunluğuna sahip yağ asitlerine etki eder: l l l çok uzun zincirli (12 -18 karbonlu), orta uzunlukta (4 -14 karbonlu) kısa zincirli (4 -8 karbonlu)

Ø Beta oksidasyonun son üç basamağını katalizleyen enzimler 2 ayrı takım halinde, yağ asidi zincirinin uzunluğuna bağlı olarak çalışırlar: l l mitokondri iç zarına bağlı olarak bulunan ve üç-fonksiyonlu protein (trifunctional protein; TFP) adı verilen bir multienzim kompleksinden oluşan takım. matrikste bulunan ve 3 ayrı enzimden oluşan takım

Ø Oniki ya da daha fazla karbona sahip olan yağ asitlerinde reaksiyonlar, üç-fonksiyonlu protein (trifunctional protein; TFP) tarafından katalizlenir. Ø TFP, 4 alfa ve 4 beta ünitesinden oluşur.

Ø Alfa alt ünitelerinin her biri, hem ‘enoyl- Ko. A hidrataz’, hem de ‘beta-hidroksiaçil. Ko. A dehidrogenaz’ enzim aktivitelerine sahiptir. Ø Beta alt üniteleri ise ‘tiyolaz’ enzim aktivitesine sahiptir.

Ø Üç enzimin bu sıkı birlikteliği muhtemelen, ara ürünlerin enzim yüzeyinden uzağa diffüze olmadan, etkili bir şekilde bir aktif bölgeden diğerine aktarılmasını sağlamaktadır.

Ø TFP yağ asidi zincirini 12 veya daha az karbon sayısına kısalttığında, sonraki oksidasyonlar matrikste bulunan enzim takımı tarafından katalizlenirler.

Ø Beyin, yağ hücreleri (adipositler) ve eritrositlerde yağ asidi oksidasyonu gerçekleşmez, dolayısıyla bu dokular/hücreler yağ asitlerini enerji ihtiyaçları için kullanamazlar.

‘Açil-Co. A Dehidrogenazlar’ın genetik eksikliği ciddi hastalık nedenidir. (Amerikalılar ve Kuzey Avrupalılarda) Yağ asidi katabolizması ile ilgili olarak en sık görülen genetik defekt ‘orta zincir uzunluklu açil-Co. A dehidrogenaz’ enzimini kodlayan gen’de oluşan mutasyon sonucu ortaya çıkar.

Ø 1/10. 000 sıklıkla görülür. Ø 6 -12 karbonlu yağ asitlerini metabolize edemezler Ø Hastalık tekrarlayan dönemlerle karakterize bir sendromdur. Ø Karaciğerde yağ birikmesi, kanda yüksek miktarda oktanoik asit bulunması, hipoglisemi, uyku hali, kusma, koma

Ø İdrardaki organik asitlerin tipi hastalığın teşhisinde yardımcı olur (çoğunlukla idrarda yüksek miktarda 6 -10 karbonlu dikarboksilik asitler -ω oksidasyon- ve düşük miktarda keton cisimleri bulunur) Ø Tekrarlayan dönemler arasında hastalık belirtisi görülmez, ancak bu hastaların %25 -60’ı erken çocukluk döneminde kaybedilir.

Ø Erken çocuklukta teşhis edilirse, diyetle ilgili önlemler alınarak (yemek aralarının uzun olmasına engel olarak, vücudun enerji ihtiyacı için yağları kullanmaya teşebbüs etmesini engelleyerek) bu bireyler için hastalığın prognozunun daha iyi olması sağlanabilir.

Ø Oluşan süksinil-Co. A sitrik asit döngüsüne girebilir veya okzaloasetat üzerinden glukoneogenezde kullanılabilir. Ø Reaksiyonda koenzim olarak deoksiadenozilkobalamin’e (koenzim B 12) ihtiyaç vardır. Ø Süksinil-Co. A yağ asidi oksidasyonunda elde edilen tek glukojenik üründür.

Ø B 12 vitamini yetersizliği (veya B 12 vitamininin koenzimine çevrilmesinde yetersizlik) olan hastaların idrarlarında propiyonat ve metilmalonat görülür.

YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU SIKI BİR ŞEKİLDE DÜZENLENİR/DENETLENİR 1 - Sitozolde oluşan açil-Co. A’ların önünde, ilerleyebilecekleri 2 temel seçenek/yol vardır: a) Mitokondride beta-oksidasyon, veya b) Sitozolde triaçilgliserol veya fosfolipid sentezinde kullanılmak. Seçilecek yol, uzun zincirli açil-Co. A’ların mitokondriye taşınma hızına bağlıdır.

Dolayısıyla; sitozoldeki açil gruplarının mitokondri matriksine taşınmasını sağlayan 3 basamaklı işlem, yağ asidi oksidasyonu için hız kısıtlayıcıdır.

2 - Sitozolde gerçekleşen asetil-Co. A’dan uzun zincirli yağ asidi biyosentezinde, oluşan ilk ara ürün malonil-Co. A’dır. Malonil-Co. A miktarı, diyetle alınan KH miktarı fazla olduğunda (KH’lar triaçilgliserol sentezinde kullanılacaklarından) artar. Malonil-Co. A; karnitin açil transferaz I’i inhibe ederek, yağ asidi oksidasyonunun inhibe olmasını sağlar.

Beta oksidasyonda görev alan enzimlerden ikisi, enerjinin yeterli olduğunun işareti olan metabolitler tarafından düzenlenir/denetlenir: 3 - [NADH] / [NAD+] oranının yüksek olması, ‘β-hidroksiaçil-Co. A dehidrogenaz’ enziminin inhibe olmasına neden olur. 4 - Asetil-Co. A konsantrasyonunun yüksek olması, ‘açil-Co. A asetiltransferaz (tiyolaz)’ enziminin inhibe olmasına neden olur.

5 - Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP konsantrasyonundaki azalma ve AMP konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive edilen-Protein Kinaz’ı aktive eder. Protein kinaz, malonil-Co. A sentezini katalizleyen asetil-Co. A karboksilaz enzimini fosforile ederek inhibe eder, böylece malonil-Co. A konsantrasyonu azalır. Bu sayede karnitin açil transferaz I enzimi üzerindeki inhibisyon ortadan kalkar ve sitoplazmadan mitokondriye yağ asitlerinin girişi tekrar başlar.

YAĞ ASİDİ VE TRİAÇİLGLİSEROL BİYOSENTEZİ

Yağ Asidi Biyosentezi Ø Yetişkin insanda temel olarak karaciğerde (ve daha az olarak meme dokusu ve yağ dokusunda) hücre sitoplazmasında gerçekleşir. Ø Biyosentez, diyetle alınan besinlerin vücudun ihtiyacından fazla enerji içermesi durumunda ortaya çıkar.

Ø Yağ asidi biyosentezi için gerekli olan karbonların kaynağı öncelikli olarak karbonhidratlardır, ancak alınan ihtiyaç fazlası proteinlerden elde edilen bazı aminoasitler de (asetil-Co. A ve sitrik asit döngüsü ara ürünlerine parçalananlar) bu iş için kaynak teşkil edebilir.

Ø Biyosentez işleminde asetil-Co. A’lardan elde edilen 2 karbonlu üniteler uç uca eklenerek 16 karbonlu PALMİTİK ASİT elde edilir.

Ø Glikoliz sitoplazmada gerçekleşir ve son ürün olan pirüvat, mitokondriye girerek burada pirüvat dehidrogenaz enzimi aracılığıyla asetil-Co. A’ya veya pirüvat karboksilaz enzimi aracılığıyla oksaloasetat’a çevrilir (asetil-Co. A konsantrasyonu belirleyici).

Ø Yağ asidi biyosentezi sitoplazmada meydana geldiği için, sentezde kullanılan asetil-Co. A’ların mitokondriden sitoplazmaya taşınması gerekir. Ancak, asetil-Co. A mitokondri zarını geçemez.

Ø Asetil-Co. A’nın sitoplazmaya taşınması işlemi, mitokondride oksaloasetat ve asetil. Co. A’nın birleşmesiyle oluşan sitrat’ın sitoplazmaya geçmesi, orada sitrat liyaz enziminin yardımıyla oksaloasetat ve asetil -Co. A’ya parçalanması yoluyla gerçekleştirilir.

Ø Sitratın sitoplazmaya geçişi için mitokondrideki sitrat miktarının artmış olması gerekir. Ø Mitokondride enerji seviyesinin yüksek olması izositrat dehidrogenaz enziminin inhibe olmasına, dolayısıyla sitrat ve izositratın mitokondride birikmesine yol açar.

Ø Yağ asidi biyosentezinin başlayabilmesi için önce malonil-Co. A’nın sentezlenmesi gerekir. Ø Malonil-Co. A, asetil-Co. A karboksilaz enziminin yardımıyla asetil-Co. A’ya bir karboksil grubunun ilave edilmesi ile elde edilir.

Ø Bu reaksiyonun yürümesi için HCO 3−, biyotin ve ATP’ye ihtiyaç vardır. Ø Moleküle ilave edilen karboksil grubu biyotine, biyotin ise enzime bağlı durumdadır

Ø Bu reaksiyon yağ asidi sentezinin hız sınırlayıcı basamağıdır. Ø Sitrat, asetil-Co. A karboksilaz enzimini allosterik olarak aktive eder. Ø Bunu, inaktif dimerler şeklinde bulunan enzim moleküllerinin polimerize olmasını sağlayarak yapar. Ø Enzim yağ asidi sentezinin son ürünü olan palmitat tarafından ise inhibe edilir.

Ø Enzim, enerji seviyesi yetersiz olduğunda, AMP-bağımlı protein kinaz tarafından fosforile edilerek inhibe, enerji seviyesi yeterli olduğunda ise defosforile edilerek aktive edilir. Ø Ayrıca, insülin/glukagon oranının yüksek olması asetil-Co. A karboksilaz enziminin ve yağ asidi sentaz enziminin sentezini uyarır.

Ø Yağ asidi sentezinin bundan sonraki kısmı ‘yağ asidi sentaz’ adı verilen bir multienzim kompleksi aracılığıyla yürütülür. Ø Yağ asidi sentaz enzimi birbirinin aynısı iki monomerden oluşan bir dimerdir. Ø Enzimin yapısındaki monomerlerin her biri 7 ayrı enzim aktivitesine sahip 7 katalitik bölgeye ve ‘açil taşıyıcı protein’e (ATAP) sahiptir. Ø ATAP’ın yapısında bir pantotenik asit türevi olan 4’-fosfopantetein bulunur

Ø Yağ asidi sentezi yürürken, yağ asidi sentaz enzim kompleksinin yapısındaki 7 enzim görev sıralarına göre sırayla reaksiyonları katalizlerler. Enzimler sırasıyla 1: asetil transaçilaz (AT), 2: malonil transaçilaz (MT), 3: ketoaçil sentaz (KS), 4: ketoaçil redüktaz (KR), 5: hidroksiaçil dehidrogenaz (HD), 6: enoyl redüktaz (ER), 7: (palmitoyl) tiyoesteraz (TE)

Ø İlk olarak asetil-Co. A’dan elde edilen bir asetat molekülü, ATAP’ın yapısındaki fosfopantetein’in serbest ucunda bulunan tiyol (–SH) grubuna bağlanır (AT). Ø Bundan sonra asetat molekülü ATAP’tan enzimdeki bir sistein bakiyesinin tiyol grubuna taşınır. Bu taşınma ile boşalan ATAP’ın tiyol grubuna malonil-Co. A’dan elde edilen bir malonat molekülü bağlanır (MT).

Ø Bundan sonraki birleşme (kondensasyon) reaksiyonunda, önce malonat molekülünden, molekülün sentezi esnasında HCO 3− molekülünden eklenen CO 2 ayrılır. Ø Ayrılan CO 2’nin yerine sistein bakiyesine bağlı halde duran asetil grubu taşınır. Böylece ATAP’a bağlı halde 4 karbonlu beta-ketoaçil grubu sentezlenir (KS).

Ø Bundan sonra molekülde sırasıyla indirgenme (KR), dehidrasyon (HD) ve indirgenme (ER) reaksiyonları gerçekleşir ve 4 karbonlu doymuş bir açil grubu sentezlenmiş olur. Ø Birleşme reaksiyonundan sonraki ilk indirgenme reaksiyonunda 3 numaralı karbona bağlı keton grubu alkole indirgenir.

Ø Sonraki dehidrasyon reaksiyonunda molekülden bir H 2 O molekülü ayrılarak, 2 ve 3 nolu karbonlar arasında bir çift bağ meydana gelir. Ø Bundan sonra meydana gelen ikinci indirgenme reaksiyonunda ise 2 ve 3 nolu karbonlar arasındaki çift bağ doyurulur. Ø İndirgenme reaksiyonlarında hidrojen vericisi olarak NADPH kullanılır.

Ø Bundan sonra, önce 4 karbonlu doymuş açil grubu (bütiril), bağlı olduğu ATAP’ın tiyol grubundan sistein bakiyesinin tiyol grubuna taşınır ve boşalan ATAP’a yeni bir malonat molekülü bağlanır. Ø Sonra sırasıyla; birleşme, indirgenme, dehidrasyon ve indirgenme reaksiyonları gerçekleşir. Bu defa ATAP’a bağlı halde oluşan yapı 6 karbonlu doymuş açil grubudur.

Ø Aynı işlemlerin 5 tur daha gerçekleşmesi sonucunda ATAP’a bağlı halde 16 karbonlu doymuş açil grubu oluşur. Ø Açil grubu 16 karbon uzunluğuna ulaşınca, molekül ile ATAP arasındaki tiyoester bağı kırılır ve palmitat serbest kalır (TE).

Ø Sitoplazmada sentezlenen yağ asitlerinin hemen mitokondride beta-oksidasyona girerek yıkılması, yağ asidi sentezi için yapımı artan malonil-Co. A tarafından engellenir. Ø Malonil-Co. A bu görevi, karnitin açil transferaz I enzimini inhibe ederek yağ asitlerinin mitokondriye girişini engellemek suretiyle yerine getirir

Ø Yağ asidi biyosentezinde kullanılan NADPH’ların 2 kaynağı vardır: l l Bunlardan birincisi pentoz fosfat yolu (heksozmonofosfat şantı)’dur. Bu yola giren her glukoz molekülü için 2 tane NADPH üretilir. Kaynakların diğeri ise sitoplazmada malatdan piruvatın sentezlendiği, malik enzim tarafından katalizlenen dekarboksilasyon reaksiyonudur. Bu reaksiyon esnasında bir tane NADPH üretilir

Yağ Asidi Zincirlerinin Uzatılması Ø Onaltı karbonlu ve tamamı doymuş bağlardan oluşan palmitat’tan, endoplazmik retikulum ve mitokondride gerçekleştirilen uzatma reaksiyonları ile daha uzun zincirli yağ asitleri sentezlenebilir. Ø Ko. A bağlanarak aktif hale getirilen yağ asitlerine her seferinde malonil-Ko. A’dan elde edilen 2 karbonlu üniteler ilave edilerek zincir uzatılır.

Ø Uzatma reaksiyonlarını katalizleyen enzim sistemi farklı olmasına ve bu reaksiyonlarda yağ asidi ATAP yerine Ko. A’ya bağlı olmasına rağmen, zincire 2 karbonlu ünitelerin ilave edilmesi aynen yağ asidi biyosentezinde olduğu gibi gerçekleşir.

Ø Zincir uzatma işlemi genelde 16 karbonlu palmitattan, 18 karbonlu stearat elde etmek için kullanılmaktadır, ancak daha uzun zincirli (22 -24 karbonlu) yağ asitleri de sentezlenebilmektedir (örneğin beyinde).

Yağ Asitlerine Doymamış Bağların İlave Edilmesi Hücrelerin endoplazmik retikulumunda, yağ asitlerine cis konfigürasyonunda çift bağlar ilave edilebilmektedir. Bu işlem en çok palmitik asitten (16: 0), palmitoleik asit (16: 1Δ 9) ve stearik asitten (18: 0), oleik asit (18: 1Δ 9) elde edilmesi şeklinde gerçekleşir. Ø Reaksiyon yağ asidi desaturaz adı verilen karma fonksiyonlu oksidazlar ailesine ait enzimin katalizi ile gerçekleşir ve sitokrom b 5, NADH ve O 2’ye ihtiyaç gösterir. Ø

Ø İnsanda 4, 5, 6 ve yukarıdaki örneklerde verildiği gibi 9. pozisyona doymamış bağ ilavesi yapabilen desaturazlar vardır, ancak 10’uncu karbon ile omega karbonu arasına doymamış bağ ilavesi yapabilen enzimler bulunmaz. Ø Bu nedenle, 10’uncu karbonla omega karbonu arasında doymamış bağ bulunduran veya bunların sentezlenmesine elverişli olan yağ asitlerini diyetle dışarıdan almak gerekir.

Ø Vücutta sentezini yapamadığımız ve dışarıdan diyetle almamız gereken (esansiyel) yağ asitleri; l l linoleik asit (18: 2Δ 9, 12) ve α-linolenik asit (18: 3Δ 9, 12, 15)’dir.

Ø Bu iki esansiyel yağ asidinin diyette yeterince bulunması durumunda, vücudun ihtiyacı olan diğer yağ asitleri bunlarda yapılacak uzatma ve/veya doymamış bağ ilavesi reaksiyonları ile sentezlenebilir. Ø Örneğin, eikosanoidlerin sentezinde önemli bir öncü madde olan araşidonik asit (20: 4Δ 5, 8, 11, 14) linoleik asit’ten sentezlenebilmektedir

Triaçilgliserollerin Biyosentezi Ø Karaciğerde ve yağ dokusunda (ayrıca meme dokusu ve barsak mukoza hücrelerinde) gerçekleşen triaçilgliserol sentezinin yapılabilmesi için ortamda gliserol 3 -fosfat ve yağ asitlerinin bulunması gerekir.

Ø Gliserol 3 -fosfat iki farklı yolla elde edilebilir: l l Bunlardan birincisi hem karaciğer, hem de yağ dokusunda gerçekleşen bir reaksiyondur Diğer reaksiyon ise yalnızca karaciğere özgüdür

Ø Yağ dokusu glukozu insülin varlığında (toklukta) hücre içine alabilir, dolayısıyla kan glukoz seviyesinin düşük olduğu durumlarda yağ dokusunda triaçilgliserol sentezi yapılamaz.

Ø Triaçilgliserol sentezi için yağ asitlerinin de açil-Ko. A sentetaz enzimi yardımıyla, Ko. A bağlanarak aktive edilmiş olması gerekir. Ø Bundan sonra Ko. A bağlanarak aktive edilmiş 2 yağ asidi (açil Ko. A), gliserol fosfatın 1. ve 2. karbonlarına açil transferaz enziminin yardımıyla peşe bağlanır. Ø Elde edilen ürün fosfatidik asittir.

Ø Bundan sonra molekülden fosfatın uzaklaştırılması ve yerine üçüncü bir yağ asidinin bağlanmasıyla triaçilgliserol sentezlenmiş olur.

Ø İnsülin karbonhidratların triaçilgliserollere çevrilmesini uyarır. Ø Diabetes mellituslu hastalarda insülin yetersizliği olduğundan karbonhidratlardan ve proteinlerden yağ asidi ve triaçilgliserol sentezi yapamazlar. Ø Tedavi edilmemiş (tip 1) diabetli hastalarda yağ asitlerinin aşırı yıkımı nedeniyle hastalar kilo kaybeder.

Lipoliz (yağ dokusunda triaçilgliserollerin yağ asitleri ve gliserole parçalanması) nedeniyle açığa çıkan yağ asitlerinin yaklaşık %75’i tekrar reesterifiye edilerek triaçilgliserol sentezinde kullanılır. Ø Bu işlem lipoliz sonucunda açığa çıkan yağ asitlerinin içinde bulunduğu yağ hücresinden kana verilmeden tekrar esterleştirilmesi şeklinde olabileceği gibi (yaklaşık %60’ı), kana verildikten sonra dokular tarafından kullanılmadan karaciğere gelenlerin burada triaçilgliserol sentezinde kullanılmaları şeklinde de olabilir. Ø

Ø Lipoliz sonucu açığa çıkan yağ asitlerinin (yaklaşık %75’inin) tekrar esterleştirilerek triaçilgliserol sentezinde kullanılmaları açlık durumunda bile devam eder. Ø Açlıkta yağ hücrelerinde glikoliz olmayacağından DHAF’tan gliserol 3 -fosfat sentezi de olamayacaktır. Ø Lipoliz sonucu açığa çıkan gliserol de yağ dokusunda gliserol kinaz enzimi olmadığından triaçilgliserol sentezinde kullanılamaz.

Ø Bu durumda yağ dokusunda gliserol 3 fosfat sentezi gliseroneogenez aracılığıyla sağlanır. Ø Bu yol piruvattan gliserol 3 -fosfatın sentezlendiği, glukoneogenez yolunun kısmen kullanıldığı bir yoldur.

Fosfolipid Metabolizması Ø Eritrositlerin dışındaki bütün hücrelerde fosfolipid sentezi yapılır. Sentez hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda gerçekleşir.

Gliserofosfolipidlerin Sentezi Ø Gliserofosfolipidlerin sentezinde de triaçilgliserollerin sentezinde olduğu gibi önce fosfatidik asit sentezlenir. Ø Bundan sonra gliserofosfolipidlerin sentezi için 2 mekanizma kullanılır. Ø Bunlardan birincisinde, fosfatidik asitte bulunan fosfat grubu bir fosfataz yardımıyla uzaklaştırılarak, diaçilgliserol elde edilir.

Ø Gliserofosfolipidlerin sentezlendiği ikinci mekanizmada ise, fosfatidik asit önce CTP ile reaksiyona girer ve CDP-diaçilgliserol sentezlenir.

Ø Eter lipidleri, bir glikoliz ara ürünü olan dihidroksiasetonfosfat (DHAF)’tan peroksizomlarda sentezlenirler. Ø Plazmalojen’in sentezinde önce, DHAF’ın 1 nolu karbonuna bir yağ asidi bağlanır. Ø Sonra, bir yağ asidinin indirgenmesiyle oluşan alkol, 1 nolu karbona bağlı olan yağ asidi ile yer değiştirir ve böylece eter bağı oluşur.

Ø Bundan sonra, DHAF’ın ikinci karbonuna (keton grubu indirgendikten sonra) bir yağ asidi bağlanır ve üçüncü karbonuna bağlı fosfat grubu uzaklaştırılır. Ø Daha sonra, fosfatidiletanolamin veya fosfatidilkolin sentezindekine benzer şekilde üçüncü karbona etanolamin veya kolin bağlanır. Ø Son olarak, 1 nolu karbona eter bağıyla bağlı olan grubun 1 ve 2 nolu karbonları arasına bir çift bağ ilave edilir.

Ø Yapısında etanolamin bulunduran plazmalojenler daha çok sinir dokusunda, kolin bulunduranlar ise ağırlıklı olarak kalp dokusunda bulunurlar.

Sfingofosfolipidlerin (sfingomyelinlerin) Sentezi Sfingomyelin sentezi için önce seramid (sfingozin + yağ asidi)’in sentezlenmesi gerekir. Ø Bunun için önce, palmitoyl-Ko. A serin aminoasidi ile birleşir. Ø Birleşme esnasında Ko. A ve serin’e ait karboksil grubu ayrılır, reaksiyon için piridoksal fosfat gereklidir. Ø Bundan sonra, koenzim olarak NADPH’ın katıldığı bir reaksiyonla sfinganin sentezlenir ve sonra sfinganin’e amino grubu üzerinden bir yağ asidi bağlanır. Ø

Ø Son olarak FAD’nin katıldığı bir reaksiyonla moleküle bir çift bağın ilavesi ile seramid elde edilir. Ø Bundan sonra seramid fosfatidilkolin ile reaksiyona girer ve moleküle fosforilkolin bağlanır, böylece sfingomyelin sentezlenir. Ø Sfingomiyelin, sinir hücrelerinin zarlarında (miyelin tabakada) bulunur.

Niemann-Pick Hastalığı Ø Otozomal resesif karakterli bir hastalıktır. Ø Sfingomiyelinaz enzimi yetersizliği nedeniyle sfingomiyelinler parçalanamaz ve birikir. Ø A ve B olmak üzere iki formu vardır. Ø A formunda enzim aktivitesi normalde olması gerekenin %1’inden daha azdır ve B formuna göre daha ağır seyreder.

Ø Parçalanamayan sfingomiyelinlerin birikmesi nedeniyle karaciğer ve dalakta aşırı büyüme, merkezi sinir sisteminde hızlı ilerleyen nörodejenerasyon ve erken çocukluk döneminde ölüm görülür. Ø B formunda enzim aktivitesi A’ya göre daha yüksektir, merkezi sinir sisteminde çok az (ya da hiç) hasar görülür.

Ø Ancak, karaciğer, dalak, kemik iliği gibi dokularda sfingomiyelin birikmesi söz konusudur. Ø B formu görülen hastalar erişkin yaşa kadar gelebilirler. Ø Hastalığın her iki formu da Aşkenazi Yahudileri’nde genel topluma göre daha büyük sıklıkta görülür.

Glikolipidlerin Sentezi Glikolipidlerin sentezi için de sfingomyelinlerde olduğu gibi önce seramid’in sentezlenmesi gerekir. Ø Seramid sentezlendikten sonra, seramid’in yapısında bulunan sfingozin’in 1 nolu karbonuna bir ya da daha fazla monosakkarit ünite bağlanır. Ø Glikolipidlerin sentezi golgi kompleksinde gerçekleşir. Ø Monosakkarid ünitelerin bağlanması glikozil transferazlar tarafından katalizlenir. Ø

Glikolipidlerin Parçalanması Ø Glikolipidler endositozla hücre içine alınırlar ve endositoz vezikülleri lizozomlarla birleşirler. Ø Glikolipidlerin parçalanması için gereken bütün enzimler lizozomlarda bulunur. Ø Molekülü oluşturan birimler, ilgili bağa ait özel enzim tarafından sırasıyla, moleküle en son bağlanan gruptan başlanarak hidrolitik olarak molekülden koparılırlar.

Ø Glikolipidlerin parçalanmasında görevli olan lizozomal enzimlerden herhangi birinin eksikliği ya da yetersizliği, o enzimin katalizlediği reaksiyonun substratının lizozomlarda birikmesine neden olur. Ø Enzim eksikliği veya yetersizliği nedeniyle ortaya çıkan bu lipid depo hastalıklarına sfingolipidozlar adı verilir.

Ø Çoğu, çocukluk döneminde ölümle sonuçlanan ilerleyici karakterde hastalıklardır. Ø Fabry hastalığı (X’e bağlı) dışındaki sfingolipidozların hepsi otozomal resesif geçiş gösterir.