YA ASDLER UZM DR OKHAN AKIN Mide besin

YAĞ ASİDLERİ UZM. DR. OKHAN AKIN

Mide (besin geçişi) (-) Gastrin salgılanması p. H<1. 5 asid ve pepsin salınımı (-) motilite ve kan akımı Kısmi sindirilmiş besinler ve asid duodenuma ulaşır CCK ve sekretin Pankreatik ve bilier sekresyon (ib’da) Asiditenin tamponlanması ve intestinal sindirim ve emilim GIP İnsülin sekresyonu (-)

Gastrin: • Besinlerin mideye geçişi ile beraber ilk olarak “Gastrin” salınır. • Gastrin midede en fazla antral mukozada bulunan G hücrelerince sentezlenir ve depolanır. Bunun yanında proksimal duodenumdaki G hücreleri ve pankreas delta hücrelerince de salgılanır. • Gastrin antral mukoza hücrelerinin gerilmesi, yemekler ve serbest aminoasitlere yanıt olarak salınır. En fazla uyarımı yapan aminoasitler glisin, triptofan ve fenilalanindir. • Gastrin mide asit sekresyonunu, pepsinojen sekresyonunu ve intrensek faktör salınımını uyarır. Ayrıca mide motilitesini, mukozal gelişimi ve mide kan akımını da artırmaktadır.

<12 C Gastrik lipaz FFA FF AFFA A FF FF A FFA FFA A FF FFA FFA FF A A F F A FFA FFA FFA A FF AA FF FFA FFA FFA Lingual lipaz FF FF FFA FFA A F F FFA FFA A FF A A FFFA FA A FF A FF FFA FFA FF FFA FF FF Portal dolaşım FFA A

Kolesistokinin: – CCK tüm ince barsak boyunca bulunmaktadır fakat en fazla duodenum mukozal I-cellerde ve jejenumda yer alır. İleum ve kolonda ise sinir sonlanmalarında saptanmıştır. Ayrıca periferal ve SSS’de de yaygın olarak saptanır. – Safra kesesinin kasılmasını ve safra içeriğinin barsağa ulaşmasını sağlar – Pankreas ekzokrin hücreleri tarafından sindirim enzimlerinin salgılanmasını ve bunların barsağa geçişini sağlar (Oddi sfinkterini gevşetir).

– Mide üzerine inhibitör etkilidir. Mide hareketlerini azaltır ve mide içeriğinin ince barsağa yavaş geçişine neden olur. – Pankreasdan bikarbonattan zengin sıvı salgılanmasına neden olur. Bu işi asıl yapan sekretindir. – İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini uyarır. – CCK dolaşımdan major olarak böbreklerle uzaklatırılır. – CCK salınımı somatostatinle komplet olarak inhibe edilir.

Sekretin: • Duodenum ve jejenum S hücrelerinden salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır. • p. H’I düşük sindirim materyalinin (p. H<4. 5) duodenuma ulaşması ile sekretin salgılanır. • Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının salgılanmasını sağlar. Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve c. AMP ile oluşturulur. • Safra kesesi kasılmasını ve safranın barsağa gelişini artırır. • İnsülin salınımı içinse zayıf bir uyarandır. • Gastrik ve duodenal motiliteyi azaltır, alt özefagial sfinkter basıncını azaltır.

Gastrik inhibitör polipeptid: • Duodenum ve jejenumda bulunan K hücreleri tarafından sentezlenir. • Oral glukoz ve TAG uygulanması salgılanmasını artırır. • Gastrik sekresyon ve motiliteyi inhibe eder • İntestinal motiliteyi ve barsakta sıvı ve elektrolit salınımı azaltır. • İnsülin salınımını uyarır. Gastrointestinal peptidler arasında insülin salınımını en fazla uyaran GIP’dir.

FF A A FFA FA FFAF FA AFF A F FF A A FF FF A FFA FFA FFA FFA A FF F FFA FA FF AA FF FFA A FF A FF FFA A FFA FF A FF FFAFFA A FFA FFA A FFF FA FFA FFA FF A A F F A FF FFA FFA A FF FF FFA FFA FFA A FFF FFA FAA A FF FFA FFA A F FFA FFA A FFA FA F FFA A FFFA FA FF FFA FFA F FF FA A FFFFA A A FFA FA FFA F A FF FA A F FF A FA F FF A A FF FF FFA FF FF Safra tuzları

FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA FFA

Kolipaz Pankreatik lipaz FA FFA FA 1 mol MAG 2 mol serbest yağ asidi

Kolesterol ester hidrolaz Yağ asidi Kolesterol esteri FFA OH Kolesterol

Fosfolipaz A 2 FFA FA PO 4 Alkol GLİSEROL BAZI Lizofosfolipaz

Portal dolaşım Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla olur ENTEROSİT <12 C FFA FFA FFA Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekmez FFA

12 C ENTEROSİT FFA FFA FFA MAG Emilim duodenum ve jejenumda pasif difüzyonla ve Na’a bağlı kotransportla olur Emilim öncesi 2. kez emülsifikasyon gerekir OH Kolesterol

FFA MAG OH Kolesterol >12 C

FFA Açil-Ko. A sentetaz Ko. A ATP AÇİL-Ko. A AMP FFA MAG Ko. A Açil transferaz FFA

OH Kolesterol Açil transferaz Yağ asidi Ko. A Kolesterol esteri AÇİL-Ko. A

FFA FFA Yağ asidi Kolesterol esteri

Fosfolipid tabaka Trigliseridler Apo B 48 Serbest Kolesterol esterleri

LENFATİK DOLAŞIM Apoprotein B 48 barsak mukoza hücrelerinde sentezlenen bir proteindir. Eğer bu proteinin sentezlenmesinde bir problem olursa ŞL’la barsak mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital abetalipoproteinemi hastalığı oluşur. A SİSTEMİK DOLAŞIMSOL SUBCLAVİAN VEN A

Sindirim olaylarının özeti Salgı kaynağı ve salgı uyaranı Enzim Tükrük bezleri: Ağız boşluğunda besin bulunmasına refleks yanıt olarak tükrük salgılanır Tükrük amilazı Dil bezleri Mide bezleri: Esas ve pariatal hücreler refleks uyarı ve gastrine yanıt olarak salınım yaparlar Aktiflenme Substrat Klorür gerekir. p. H Nişasta 6. 6 -6. 8 glikojen Son ürünler ve etki ve Maltoz ve maltotrioz ve 1: 6 oligosakkaridler (dekstrin) Lipaz Optimum p. H 3 -6 TAG’lerin 3. pozisyonundaki yağ asidi Yağ asitleri ve DAG Pepsin A (fundus) Pepsin B (pilor) Pepsinojen HCl ve otokatalizle aktiflenir. p. H 1 -2 Proteinler Peptidler Gastrik lipaz Optimum p. H 3 -6 TAG’lerin 3. pozisyonundaki yağ asidi Yağ asitleri ve DAG Rennin Etkinlik için Ca gerekir p. H 4. 0 Sütün kazeini Sütü pıhtılaştırır

Pankreas: Mideden gelen asit ve kısmi sindirilmiş besinlere yanıt olarak salınan sekretin ve CCK sayesinde pankreas uyarılır Tripsinojen p. H 5. 2 -6. 0’da barsağın enterokinazı tarafından tripsin haline çevrilir. PH 7. 9’da otokatalitiktir. Proteinler Peptidler Polipeptidler Dipeptidler Kimotripsinojen triptik aktivite ile aktiflenir Proteinler Peptidler Polipeptidler Dipeptidler Elastaz Proelastaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktiflenir Proteinler Peptidler Polipeptidler Dipeptidler Zincirin serbest karboksil ucundaki peptidler Küçük peptidler ve serbest aminoasitler Karboksipeptidaz Prokarboksipep tidaz olarak salgılanır ve triptik aktivite ile aktiflenir

Amilaz Lipaz p. H 7. 1 Nişasta Glukojen Maltoz ve maltotrioz ve 1: 6 oligosakkaridler (dekstrin) Safra tuzları, fosfolipidler ve kolpaz gerektirir TAG’lerin 1. ve 3. ester bağı MAG ve asidleri Ribonükleik asid Nükleotidler DNA Nükleotidler Safra tuzları Kolesterol esterleri Kolesterol yağ asidi Tripsin ve Ca ile aktifleşir Fosfolipidlerde gliserolün 2. pozisyonundaki yağ asidi Yağ asidleri ve lizofosfolipidler Yağlar Miçel oluşumu Ribonükleaz Deoksiribonükleaz Kolesterol ester hidrolaz Fosfolipaz A 2 Karaciğer ve safra kesesi: CCK ile salınır Safra tuzları yağ ve

İnce barsak Aminopeptidaz Proteinin aminoterminal uçtaki aminoasitleri kısa peptidler ve serbest aminoasitler Dipeptidazlar Dipeptidler Aminoasitler Tripeptidazlar Tripepidler Aminoasitler Sukraz Sükroz Fruktoz, glukoz Maltaz Maltoz Glukoz Laktaz Laktoz Glukoz, galaktoz Trehalaz Trehaloz Glukoz Fosfataz Organik fosfatlar serbest fosfat İzomaltaz 1: 6 bağlı glukozidler Glukoz

Aşağıdakilerden hangisi inaktif zimojen olarak salgılanmaz? a. b. c. d. e. Tripsin Kimotripsin Elastaz Lipaz Pepsin

Yağ asidi ve TAG metabolizması • Lipidler basit veya karmaşık olarak sınıflandırılabilir: • Basit lipidler: – Yağlar: Yağ asitlerinin gliserolle yaptığı esterlerdir – Mumlar: Yağ asitlerinin yüksek molekül ağırlıklı monohidrik alkollerle yaptığı esterlerdir • Karmaşık lipidler: Yağ asitlerinin gliserole ek olarak farklı gruplarda içerdiği esterlerdir. – Fosfolipidler: Gliserol, sfingozin, fosfat grubu, alkoller ve yağ asitlerinden oluşur. – Glikolipidler: Sfingozin, şeker grupları ve yağ asitlerinden oluşur. – Diğer: Sülfatidler, aminolipidler v. b lipidlerdir. • Öncül ve türev lipidler: Bunlar steroidler, hormonlar, keton cisimleri gibi yapıları kapsar.

• Yağ asidleri küçük miktarlarda her dokuda oluşurlar. Özellikle açlıkda plazmada önemli miktarlarda bulunurlar. • FFA’lar enerji amaçlı olarak karaciğer ve kas gibi dokularda okside olabilirler. • FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid, prostaglandin ve kolesterol esterleri gibi bir çok bileşiğin öncül maddesidir. • TAG’deki esterleşmiş yağ asidleri vücudun temel enerji kaynağı olarak iş görür.

Yağlar neden fazla enerji verir? a. Mitokondriye taşınması için aktif transport gerekmez b. Daha iyi absorbe olur c. Karaciğere taşınmasında kolaylaştırılmış difüzyon vardır d. Molekül ağırlıkları daha fazladır e. Susuz depo edilirler

Aşağıdakilerden hangisi çocuklarda enerji kaynağı olarak kullanılan bileşiklerden en çok indirgenmiş olması nedeniyle (bileşiğin gram başına) diğerlerinden daha fazla enerji sağlar? a. b. c. d. e. Protein Aminoasid Yağ Etanol Karbonhidratlar

• Yağ asidleri amfipatik bileşiklerdir (hem hidrofilik hemde hidrofobik özellikleri üzerinde bulundurur). Hidrofilik bölümü anyonik gruplar oluşturur. • Özellikle uzun zincirli yağ asidlerinde hidrofobik kısım baskın olduğu için suda çözünürlükleri çok düşüktür. Bu nedenle albumine bağlı olarak taşınmak zorundadırlar. • Plazmadaki yağ asidlerinin %90’dan fazlası lipoproteinlerin yapısında bulunur.

• Yağ asidi zinciri çift bağ içermiyorsa doymuş (palmitik asid v. b), 1 veya daha fazla çift bağ içeriyorsa doymamış yağ asidi (oleik asid v. b. ) denilir. • Doymuş yağ asidleri vücut dışında göreceli olarak oksidasyona dirençlidir. • Memelilerdeki tüm yağ asidleri düz zincirlidir. Doğada dallanmış zincirlileride bulunur (fitanik asid). Fitanik asid yıkım eksikliği Refsum hastalığını oluşturur. Plazma ve dokularda fitanik asid birikir.

Formik asid 1 Asetik asid 2: 0 Propiyonik asid 3: 0 Bütirik asid 4: 0 Kaprik asid 10: 0 Palmitik asid 16: 0 (en sık) Palmitoleik asid 16: 1 (9) (en sık) 4 -10 karbon zincirli yağ asidleri sütte bolca bulunurlar. Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıca en az 16 C’lu yağ asidlerini içerirler Stearik asid 18: 0 (en sık) Oleik asid 18: 1 (9) (en sık) Linoleik asid 18: 2 (9, 12) Esansiyel yağ asidi Linolenik asid 18: 3 (9, 12, 15) Esansiyel yağ asidi Araşidonik asid 20: 4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü Lignoserik asid 24: 0 Serebrozidlerin bileşeni Nervonik asid 24: 1 (15) Esansiyel yağ asidi

Yağ asidlerinin de novo sentezi: • Vücutta kullanılan yağ asidlerinin çoğu diyetle alınır. Diyetle alınan fazla karbonhidratlar ve proteinler (proteinlerin katkısı azdır) TAG olarak depolanan yağ asidlerine dönebilir. • Yağ asidi sentezi insanda karaciğer (en fazla), böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu dahil olmak üzere bir çok dokuda oluşabilir. Yolun koenzim gereksinimleri NADPH, ATP, Mn, biotin, HCO 3 (CO 2 kaynağı olarak) dır. Asetil Ko. A tek substrat olup son ürün palmitattır.

GLUKOJEN Dolu Glukoz ATP PFK-1 ATP ATP ATP NADPH Fruktoz 1, 6 -Bi. P ATP ATP Pirüvat ATP Malonil Ko. A HMY Glukoz 6 -P ATP Yağ asidi ADP Ko. A A Ko. A Sitrat liyaz AKo. A OAA Sitrat OAA

Sitozolik sitrat üç fonksiyon görür: • Sitrat ve ATP glikolizi PFK-1 aşamasında bloke eder ve glikolitik yolun ATP üretmek amaçlı çalışmasını engeller. Glukozdan oluşan glukoz-6 -fosfatlar HMY’na girer ve NADPH üretilir. Bu NADPH’lar yağ asidi sentezinde esansiyel olan koenzimlerdir. • Sitrat sitozolde sitrat liyaz enzimi ile OAA ve A Ko. A’ya parçalanır. A Ko. A yağ asidi sentezi için prokürsör madde olarak kullanılır. • Sitrat Asetil Ko. A karboksilaz enzimini (yağ asidi sentezi düzenleyici enzimi) aktive eder.

1. aşama: Mitokondriyal AKo. A’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat Malik enzim NADPH Yağ sentezi AKo. A Sitrat Liyaz NADP+ Malat dehidrogenaz OAA Ko. A ADP ATP OAA AKo. A Sitrat Sentaz sitrat Sitrat

ATP + HCO 3 ADP Asetil Ko A Malonil Ko A Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN

Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Sitrat Sitrat Malonil Ko A Palmitat

İnsülin Protein fosfataz Glukagon PP Asetil Ko A Karboksilaz BİOTİN Asetil Ko A Sitrat Malonil Ko A Palmitat Protein kinaz A Palmitat

Uzun süreli düzenlenme: • • Uzun süreli karbonhidrat tüketimi ve yağdan yoksun diyet enzimi aktifleştirir. Açlık ve fazla yağlı diyet enzimi inhibe eder. Artmış lipoliz ve dokuya fazla miktarda FFA gelmesi nedeni ile ortaya çıkan Açil Ko. A birikimiyle enzim inhibe olmaktadır. Açil Ko. A mitokondriyel trikarboksilat taşıyıcıları inhibe ederek sitratın mitokondriden sitozole çıkışını engeller.

Enzim Asetil Ko. A karboksilaz Düzenleyici ajan Etki Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Sitrat Allosterik aktivasyon 16 -18 C’lu yağ asidleri (palmitat. . . ) Allosterik inhibisyon Glukagon (c. AMP aracılı fosforlasyon) İnhibisyon Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Yüksek diyet Enzim sentezini uyarır İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon karbonhidratlı Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır Yüksek yağ içeren diyet Enzim sentezi inhibe edilir Açlık Enzim sentezi inhibe edilir Glukagon Enzim sentezi inhibe edilir

Malonil Ko. A oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKo. A-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını Co. A’dan KS’nin sistin kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil Ko. A-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını Ko. A’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACP (HD) dehidrataz Enoil-ACP redüktaz (ER) -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger

ATP + HCO 3 Asetil Ko A ADP Asetil Ko A Malonil Ko A Karboksilaz BİOTİN 16 C 14 C 12 C 10 C 8 C 6 C 16 C 4 C Palmitat Yağ asidi sentaz enzim kompleksi

• Palmitat 16 C’lu doymuş bir yağ asididir ve yağ asid sentaz aktivitesinin son ürünüdür. Palmitatın ayrı enzimatik aktivitelerle zincir uzunluğu artırılabilir ve/veya doymamış hale getirilebilir. Bu enzimler mitokondri veya düzendoplazmik retikulumda bulunur. • İnsanlar 9. C’dan daha ileride bir yere çift bağ sokamadıkları için, çoklu doymamış yağ asidleri olan linoleik ve linolenik asidler diyetle alınmalıdır. • Yağ asidi desatürasyonu: Memeliler 5 -, 6 -, 9 - yağ açil Ko. A desatütaz olmak üzere 3 desatüraz enzimi içermektedir. Bu enzimler temel olarak KC’de yer alırlar. Desatürasyon sistemi, KC’de DER’da yer alır ve desatüraz enzimleri, sitokrom b 5 ve sit. b 5 redüktaz içermektedir.

TAG yapısı: • Yağ asidleri gliserolle karboksil gruplarından esterleşirler ve negatif yük kaybına uğrarlarlar. Böylece nötral yağlar oluşur. • Tüm gliserol moleküllerine bağlı yağ asidleri genelde aynı gruptan değildir. 1. C’a bağlı olanlar doymuş, 2. C’a bağlı olanlar doymamış yağ asididir ve 3. C’a bağlı olanlar doymuş veya doymamış olabilir.

Serbest yağ asidi Yağ açil Ko. A sentetaz Ko. A + ATP Gliserol fosfat Açiltransferaz Yağ Açil-Ko. A MAG AMP + PP Açiltransferaz Yağ Açil-Ko. A Yağ-açil-Ko. A DAG Açiltransferaz Yağ Açil-Ko. A TAG

Gliserol fosfat: TAG sentezinde yağ asidlerinin bağlandığı yapıdır. Temel olarak iki üretim yolu bulunur: • Yağ dokusu Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat

Glikoliz Dihidroksiaseton fosfat Gliserol fosfat dehidrogenaz Gliserol fosfat Gliserol kinaz Karaciğer

• TAG’ler besinlerle alınabilir ve barsaklardan ŞL olarak dolaşıma salınırlar. ŞL’lar TAG’leri barsaktan adipositlere depolanmak amacı ile gönderir. Karaciğer de novo olarak TAG üretir ve TAG’ü adipositlere göndermek için VLDL olarak paketler.

Yağ asidi yıkımı: -oksidasyon Protein kinaz A P A FF FA F FF AFFA A FF FF A FFA FFA FFA FF FFA A FF A FF FFA FFA FF A A F F A FF AA FF FFA FFA FFA FF FF FFA FFA F F FFA A A FFA FFA A FF FFA A A FFFA FA FF FFA FFA FF FF FFA Hormon duyarlı lipaz FFA Glukagon

Sistemik dolaşım Hormon duyarlı lipaz FFA FA P GLİSEROL FA FFA FA Gliserol karaciğere gönderilir. Gliserolü kullanabilen tek organ karaciğerdir.

>12 C MALONİL Ko. A Yağ-açil-Ko. A Açil Ko. A sentetaz KAT-1 Ko. A Açil-karnitin KAT-2 Yağ açil Ko. A sentetaz <12 C Yağ-açil-Ko. A ATP Ko. A + AMP + PP Karnitin Yağ-açil-Ko. A -OKSİDASYON

Karnitin 2 esansiyel özellikteki aa olan “lizin” ve “metionin”den sentezlenir. SAM (S-adenozil metionin) lizin’e 3 metil grubu verir ve oluşan trimetilizinin kısmi proteolizisi ile karnitin sentezlenir. Karnitin esas olarak karaciğer ve böbrekte sentezlenir. Buradan iskelet kası ve kardiak kasa iletilir. Bu taşıyıcı sistem özellikle kaslarda bolca bulunmaktadır.

CH 3 -OKSİDASYON CH 2 8 Asetil Ko. A CH 2 CH 2 TCA döngüsü CH 2 NADH+H FADH 2 C=O ELEKTRON TRANSFER ZİNCİRİ O ADP ATP

Palmitoil Ko. A 16 C FAD FADH Açil-Ko. A dehidrogenaz FADH 2 22 2 Enoil Ko. A hidrataz NADH+H -OHAçil-Ko. A dehidrogenaz NADH+H 4 C Açil-Ko. A asetil ASETİL ASETİL transferaz Ko. A Asetil 12 C 10 C 14 6 CCKo. A 8 C ASETİL Ko. A NAD NAD NAD

Açil Ko. A dehidrogenaz basamağı • TCA’daki süksinat dehidrogenaz aşamasının analoğudur. Her iki enzimde mitokondrial iç zarda yer alır. Her iki reaksiyonda da FADH 2 elde edilir ve FADH 2’lerden ETZ’de 2’şer mol ATP üretilir. Hipoglisin oksidasyonu bu basamakta inhibe eder ve hem ATP sentezi hemde glukoneogenez inhibe edilmiş olur. Hipoglisin aynı zamanda dallı zincirli aminoasid yıkımınıda engeller ve hipoglisemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar.

Enerji kazancı: 16 C’lu palmitat için • -oksidasyon: – 8 Asetil Ko. A – 7 NADH+H : 21 ATP – 7 FADH 2 : 14 ATP • 8 Asetil Ko. A TCA’da – 24 NADH+H : 72 ATP – 8 FADH 2 : 16 ATP – 8 GTP • TOPLAM : 131 • HARCANAN: 2 ATP (AKTİVASYON) • NET : 129 ATP

Palmitoil Ko. A 15 C FAD FADH Açil-Ko. A dehidrogenaz FADH 2 22 2 Enoil Ko. A hidrataz NADH+H -OHAçil-Ko. A dehidrogenaz NADH+H Asetil Ko. A Açil-Ko. A asetil ASETİL transferaz Ko. A 3 C 13 9 C 11 C 5 C 7 C C PROPİONİL KOA NAD NAD NAD

CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 C=O O Kaynaklar: Valin, izolösin, metionin, treonin aa’leri Kolesterol yan zincirleri Tek sayıda karbon içeren yağ asitleri PROPİONİL Ko. A CO 2 + ATP ADP PROPİONİL Ko. A KARBOKSİLAZ METİLMALONİL Ko. A MUTAZ SÜKSİNİL Ko. A VİT B 12 TCA

Peroksizomal oksidasyon: • Peroksizomlar en fazla KC ve böbrek olmak üzere hemen tüm hücrelerde bulunan ve tek katlı bir zar ile çevrilmiş organellerdir. – Peroksizomlar, hidrojen peroksit üreten oksidazları ve hidrojen peroksidi inaktive edern katalazı içermektedir. – Peroksizomal -oksidasyonun diğer bir rolü, safra asidi oluşumunda kolesterol yan zincirlerinin kısaltılmasıdır. – Kolik asid ve plazmalojen üretimine katılır. – Çok uzun zincirli doymuş, düz zincirli yağ asidlerinin (C 24, C 26) oksidasyonu peroksizomlarda olmaktadır. Oluşan AKo. A’larda karnitine gereksinim göstermeden peroksizom membranından transfer edilebilir. – 20 karbonlu dallı zincirli yağ asidi olan fitanik asidin yıkımına katılan fitanik asid monooksijenazda peroksizomal bir enzimdir.

• Genetik hastalıklar olan Zellweger sendromu ve adrenolökodistrofi peroksizom oluşum bozukluğu ile giden hastalıklardır. Zellweger sendromunda hiç peroksizoma rastlanılmamaktadır. Uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile de hastalarda KC ve Santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkmaktadır.

İnsanda iki çeşit karnitin eksikliği oluşabilir: Sistemik karnitin eksikliği (SCD): • Hastalarda karnitin sentezi bozulmuştur veya böbrek karnitin kaçakları artmıştır. • Bu tablo yenidoğanlarda özelliklede prematürelerde izlenir. • Diyaliz hastalarında eksiklik oluşur. • Organik asidüri vakalarında organik asitlerle konjuge şekilde atılarak eksiklik oluşur. • Karaciğer ve kalp etkilenir. Hastalarda azalmış glukoneogeneze bağlı hipoglisemi, hiperamonyemi, hipoprotrombinemi ve akut ansefalopati atakları izlenir.

Kas karnitin eksikliği (MCD): • Bozukluk üretilen karnitinin kanda defektif transportudur. Karnitinin plazma düzeyleri normaldir. Kas doku özellikle etkilenir. Kasda uzun zincirli yağ asitlerinin kullanımı azalmıştır. Plazma yağ asidi düzeyleri artar. Yetersiz ATP üretimine bağlı olarak kas lifi hasarı ve myoglobinüri izlenir. Hasar ilerlediğinde azotemi ve renal yetmezlik olabilir.

Metilmalonik asidemi ve asidürinin 2 tipi vardır: • Metilmalonil Co. A mutaz eksikliği • Vit B 12’nin koenzim formuna dönüşüm bozukluğu. Her iki tiptede gelişme geriliği ve metabolik asidoz meydana gelir.

METİLMALONİL Ko. A MUTAZ 5’-deoksiadenozilkobalamin SÜKSİNİL Ko. A

Homosistein N 5 -metiltetrahidrofolat Homosistein metil transferaz (metilkobalamin) THF Metionin

Adrenolökodistrofi ve Lorenzonun yağı: • X-linked adrenolökodistrofi (ALD), peroksizomal -oksidasyon bozukluğuna bağlı olarak oluşur. Hastalarda başta C 24: 0 (lignoserik asid) ve C 26: 0 (serotik asid) olmak üzere uzun zincirli yağ asidlerinin birikimi ile karakterizedir. Bu hastalarda çok uzun zincirli yağ asidlerininin peroksizoma alınmasında etkili olan peroksizomal membran proteininde bozukluk vardır. • ALD halkın gündemine Lorenzo ODON’un hastalığa yakalanması ile gelmiştir ve hastanın öyküsü 1993 yılında Universal stüdyolarınca filme alınmıştır.

Refsum hastalığı: • -oksidasyon yağlardan enerji üretiminde minör bir yol olsa da, metillenmiş diyet lipidlerinin esas yıkılım yoludur. Bu lipidlerin temel örneği fitanik asiddir. Fitanik asid bitkilerde klorofilde oluşturulur. Ayrıca süt lipidlerinde ve hayvansal yağlarda da bulunmaktadır. Fitanik asid insanda temel olarak -oksidasyonla metabolize edilir. • Nadir görülen genetik hastalık olan Refsum hastalığında peroksizomal -oksidasyon reaksiyonları bozulmuştur ve hastalarda yüksek miktarda fitanik asid birikir. Hastalarda retinitis pigmentoza, periferal nöropati, cerebellar ataxi gibi ciddi nörolojik problemler ortaya çıkar. Diyetten fitanik asid çıkarılması ile semptomlar geri döner.

Yağ asidlerinin - oksidasyonu: • Yağ asidi oksidasyonunda nicel olarak en aktif yol mitokondriyal -oksidasyondur. Öte yandan beyin dokuda -oksidasyon izlenmiştir. Özellikle dallı zincirli yağ asidlerinin oksidasyonunda önemlidir. Bu yolda Ko. A ara maddeleri gereksinmez ve yüksek enerjili fosfatlar üretilmez. • oksidasyon normalde çok önemsiz bir yoldur ve ER’da sitokromlardaki P 450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.

Pirüvat Glukoneogenez Pirüvat dehidrogenaz Asetil Koenzim A Oksaloasetat Malat Sitrat İzositrat CO 2 Fumarat -ketoglutarat CO 2 Süksinat Çift sayıda karbon içeren yağ asidlerinin -oksidasyonla yıkımı Süksinil Ko. A Tek sayıda karbon içeren yağ asidleri, Fitanik asid ( -oksidasyon)

Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı enzim aşağıdakilerden hangisidir? a. b. c. d. e. Açil-Ko. A sentetaz Asetil Ko. A karboksilaz Matil malonil Ko. A karboksilaz HMG Ko. A sentetaz

Yağ asidi alfa oksidasyon bozukluğu ile giden hastalık hangisidir? a. Refsum hastalığı b. Sandhof hastalığı c. Dikarboksilik asidüri d. Zelleveger sendromu e. Wolman hastalığı

Oksidasyonda yağ asitleri mitokondriye hangisi ile taşınır? a. b. c. d. e. Karnitin Kamatin Fosfopantotein Kardiolipin Asetil-Ko. A

Yağ dokusunda lipoliz sırasında aşağıdakilerden hangisi hız kısıtlayıcı enzimdir? a. b. c. d. e. Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz Gliserokinaz Açil-Ko. A sentetaz Hiçbiri

Yağ asidi sentezi için mitokondrideki asetil Ko. A’nın karbon iskeleti hangi forma sitoplazmaya taşınır? a. b. c. d. e. Oksaloasetat -Ketaglutarat Pirüvat Sitrat Gliseraldehit-3 fosfat

Aşağıdakilerden hangisi dokularda peroksizom eksikliği sonucu gelişir? a. b. c. d. e. Refsum hastalığı Reye sendromu Zelleweger sendromu Goucher hastalığı Fabry hastalığı

Asetil Ko. A karboksilaz enzimini aktive ederek yağ asidi sentezini artıran hangisidir? a. b. c. d. e. İnsülin Glukagon Kortikosteroid Adrenalin ACTH

Aşağıdakilerden hangisi c. AMP’ye bağlı bir protein kinaz tarafından aktive edilir? a. b. c. d. e. Lipoprotein lipaz Hormona duyarlı lipaz Gastrik lipaz Pankreatik lipaz Asit lipaz

Karnitinin işlevi, aşağıdakilerden hangisinde doğru olarak verilmiştir? a. Asetil Ko. A’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması b. Açil Ko. A’nın sitoplazmadan mitokondriye taşınması c. Plazmada kolesterolün taşınması d. Mitokondriden sitoplazmaya malat taşınması

Yağ asitlerinin o ksidasyonu süre cinde oluşan asetil Ko. A hang i ara ürünle birle şerek sitrik asid döngüsüne girer ? at r t t i a S t e s a a. o l ksa O t at b. a n i r s a t ük u l S g o t c. e k a f l d. A lat a M e.

Karnitinle ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır? a. Karaciğer ve böbrekte sentezlenir b. İskelet kası ve kalp kasında sentezlenmez c. Trimetillizinden başlayarak sentezlenir d. Yağ asitlerini dolaşımdan hücre içine taşır e. Yağ asitleri ile esterleşir