Y atil une association entre le dficit en

Y a-t-il une association entre le déficit en vitamine D et le TDAH? Émilie Auger , R 1 médecine familiale UMF Maisonneuve-Rosemont 2 juin 2017

Plan de la présentation v. Mise en contexte v. Méthodologie v. Résultats v. Discussion v. Conclusion v. Références

Mise en situation – Thomas, 11 ans, que vous suivez pour un TDAH À la fin de l’entretien, sa mère vous dit : « J’ai lu sur internet que son TDAH était causé par un manque de vitamine D, alors j’ai commencé à lui en donner en plus de sa médication actuelle. Qu’en pensez-vous? »

TDAH v Trouble Ψ le + souvent diagnostiqué enfants d’âge scolaire v Prévalence entre 5. 9 et 7. 1% en 2016 v Psychostimulants Certains non répondants Multiples effets 2 e v Facteurs de risque suspectés : Prématurité, petit poids à la naissance, ATCD familiaux, exposition in utero (tabac, alcool)

Vitamine D Alimentation Vitamine D 3, Vitamine D 2 Foie 1 ere hydroxylation 25 (OH) D Reins 2 e hydroxylation Peau Vitamine D 3 1, 25 – dihydroxy- vitamine D 3 (forme active)

Vitamine D Alimentation Vitamine D 3, Vitamine D 2 Foie 1 ere hydroxylation 25 (OH) D Reins 2 e hydroxylation Peau Vitamine D 3 1, 25 – dihydroxy- vitamine D 3 (forme active)

Facteurs influençant vitamine D v. Exposition au soleil -Écran solaire -Vêtements longs -Situation géographique -Pigmentation de la peau -Pollution/nuages -Moment du jour/de l’année -Institutionnalisation v. Apports alimentaires -Malabsorption -Suppléments -Aliments riches en Vit D v. Masse corporelle v. Médication -Anticonvulsivants

Niveau optimal (25)OH D Niveau optimal (nmol/L) (ng/ml) Canadian Pediatrics Society Consensus Global 2016 National Institutes of Health (NIH) 75 -225 30 -90 50 -250 20 -100 50 -125 20 -50

Hôpital Maisonneuve-Rosemont ge (H & F ) 25(OH)D (mmol/L) * 25(OH)D (ng/ml) * < 15 jours 4. 3 - 85 1. 7 - 34 15 jours – 3 mois 15. 4 – 101. 2 6. 1 – 40. 48 3 mois – 1 an 17. 3 – 118. 2 6. 9 – 47. 3 1 an – 9 ans 33. 1 – 137. 2 13. 2 – 54. 9 9 ans – 14 ans 31. 7 – 116. 3 12. 68 – 46. 52 14 ans – 19 ans 12 – 105. 8 4. 8 – 42. 3 * Par immunoluminométrie

Apport nutritionnel recommandé – Vitamine D (Source : Santé Canada, NIH et Up. To. Date idem) Groupe d’âge ANR (UI/j) AMT (UI/j) 0 -6 mois 400 1000 7 -12 mois 400 1500 1 -3 ans 600 2500 4 -8 ans 600 3000 9 -18 ans 600 4000 ANR = Apport Nutritionnel Recommandé AMT = Apport Maximal Tolérable

Question clinique – Y a-t-il une association entre le déficit en vitamine D et le TDAH dans la population pédiatrique?

Méthodologie o Recherche dans différents moteurs de recherche Pubmed, Embase, Medline et Cochrane o Aucune restriction de date de publication o Dernière recherche le 6 avril 2017 o Mots clés : « ADHD » « Vitamin D » « Attention Deficit »

Méthodologie – Critères d’inclusion – Critères d’exclusion - < 18 ans - > 18 ans -Dx TDAH -Supplémentation en Vit D -Dosage vitamine D au moment -Abstract seulement du recueil des données -Dosage vitamine D pas au moment du recueil des données

Recherche initiale Pubmed N = 39 Medline N = 28 Embase N = 144 Cochrane N= 0 Total N = 211 Exclusion Tri à partir des titres Pas une étude =19 Non pertinence = 113 Sur animaux =3 N = 198 Articles retenus N=13 Recherche manuelle N=0 Lecture des résumés Résumé seulement = 2 Non pertinence = 1 Pas de dosage vit D = 2 Doublon = 3 N=8 Sélection finale N= 5 Dosage à la naissance =13 Étude sur adultes =3 Doublon = 44 Essai donnant vit D =3

5 études Castémoins Recherche initiale Pubmed N = 39 Medline N = 28 Embase N = 144 Cochrane N= 0 Total N = 211 Exclusion Tri à partir des titres Pas une étude =19 Non pertinence = 113 Sur animaux =3 N = 198 Articles retenus N=13 Recherche manuelle N=0 Lecture des résumés Résumé seulement = 2 Non pertinence = 1 Pas de dosage vit D = 2 Doublon = 3 N=8 Sélection finale N= 5 Dosage à la naissance =13 Étude sur adultes =3 Doublon = 44 Essai donnant vit D =3

Étude Population Groupes Issues BALA 2016 2 -18 ans N = 77 Turquie -TDAH (34) -Autistes (16) -Contrôles (27) 25(OH)D , bilan thyroïdien, ferritine, B 12 … SHARIF 2015 6 -12 ans N = 74 Iran -TDAH (37) -Contrôles (37) 25(OH)D KAMAL 2014 5 -18 ans N = 2662 Qatar -TDAH (1331) -Contrôles (1331) 25(OH)D GOKSUGUR 2014 7 -18 ans N = 90 Turquie -TDAH (60) -Contrôles (30) 25(OH)D, Ca, phosphore, Palc MEYER 2015 11 -17 ans N = 6922 Allemagne -TDAH (430) -Suspectés (399) -Contrôles (6499) 25(OH)D et TA Hormone disorder and vitamin deficiency in in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorders (ASDs) The Relationship between Serum Vitamin D Level and Attention Deficit Hyperactivity Disorder Is high prevalence of vitamin D deficiency a correlate for attention deficit hyperactivity disorder? Vitamin D status in children with attention‐ deficit‐hyperactivity disorder Attention deficit‐hyperactivity disorder is associated with reduced blood pressure and serum vitamin D levels

Protocole étude v Dx posé par médecin dans 4 études -SNAP et/ou Conners’ Teacher Scale -DSM IV + Disruptive Behavior Disorder Rating Scale -SDQ - T-DSM-IV-S (adapté du DSM-IV) v Dx éliminé par médecin dans 3 études - même grille (2) - entrevue seulement v Recrutement -Allocation proportionnelle dans population (2) - Volontaire (1) - Recrutés dans clinique externe psychiatrie/ endocrinologie (2)

Résultats Étude Mesure TDAH (ng/ml) Contrôle (ng/ml) Valeur p BALA 25 (OH) D 19. 49 土 8. 53 TSA 15. 11 土 7. 47 SHARIF 25 (OH) D 19. 11 土 10 28. 67 土 13. 76 < 0. 01 KAMAL 25 (OH) D 16. 6 土 7. 8 23. 5 土 9. 0 < 0. 001 GOKSUGUR 25 (OH) D 20. 9 土 19. 4 34. 9 土 15. 4 0. 001 MEYER 25 (OH) D 16. 8 土 8. 2 17. 9 土 11. 21 0. 003 moyenne +/- SD C 28. 73 土 9. 04 < 0. 001

60 25 (OH) D 50 (ng/m. L) 40 TDAH CPS (30) 30 Contrôle Consensus global, NIH (20) 20 HMR (13. 26) 10 0 BALA (p < 0. 001) SHARIF (p < 0. 01) KAMAL (p < 0. 001) GOKSUGUR (p 0. 01) MEYER (p 0. 003)

Plausibilité biologique – Pathophysiologie du TDAH mal comprise à ce jour : multifactoriel Plusieurs hypothèses 1) Lien via dopamine Tyrosine hydroxylase 2) Augmentation du niveau d’antioxydant a/n cerveau Glutathione 3) Récepteurs de Vitamine D et de 1 -alpha-hydroxylase dans SNC Cortex préfrontal

Critères évaluation cas témoins v. Les sujets -Cas + témoins forment échantillon représentatif de la population -Moyens pris pour prévenir les biais de confusion v. Mesure -Même façon dans les deux groupes -Moyens pris pour éviter autres types de biais

Étude ÉCHANTILLON représentatif BALA NON ✔ NON +/- ✔ NON SHARIF KAMAL +: Allocation proportionnelle ‐ : Exclusion âge pubertaire, utilisation protection solaire GOKSUGUR MEYER MESURE idem 2 groupes BIAIS CONFUSION identifiés + contrôlés + Appariement sexe Sexe/âge/IMC semblable dans 2 groupes + Pas de différence significative âge/sexe + Contrôlé pour sexe/IMC NON ✔ ✔ NON Stratification + Groupes semblables âge/sexe/IMC *Sous‐analyse avec type TDAH + Régression logistique pour âge/sexe/IMC

Évaluation des études - Caractéristiques de base (âge, sexe, IMC) semblables 2 groupes - Évaluation identique de l’exposition 2 groupes - Absence d’identification/contrôle approprié des autres facteurs de confusion - Différence non cliniquement significative - Écarts types très grands - 3 études avec petit échantillon (77 -74 -90) - Pays non comparables au Canada

Implication clinique Quelle serait l’implication clinique s’il existait une association? Dosage systématique 25(OH)D chez patients TDAH? Supplémentation = impact sur sx TDAH?

Essai clinique randomisé v N = 62 (âge 5 -12 ans) v Methylphenidate + Vit D vs Methylphenidate + placebo v 3 grilles : CPRS, ADHD-RS, WPREMB v Mesure de 25(OH)D semaine 0 + semaine 8 v Facteurs confusions identifiés/contrôlés : IMC, apports nutritionnels, activité physique, exposition soleil, poids naissance, ATCD TDAH chez parents

Essai clinique randomisé v. Tous étaient < 30 ng/ml initialement 71. 4% du groupe vitamine D >30 ng/ml après 8 sem v. Pas de différence significative entre groupes à semaine 0 v. Différence significative pour les sx en soirée p = 0. 013 v. WPREMB = pas validée v. Pt n’avaient pas reçu de psychostimulants x > 4 semaines

Conclusion v Littérature disponible à ce jour ne permet pas de conclure Manque d’indentification et contrôle des facteurs de risque Résultats non cliniquement significatifs v Association ≠ causalité Continuons de questionner les apports !

Questions?

Références – Meyer T, Becker A, Sundermann J, Rothenberger A, Herrmann- Lingen C. Attention deficit-hyperactivity disorder is associated with reduced blood pressure and serum vitamin D levels: results from the nationwide German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (Ki. GGS). Eur Child Adolesc Psychiatry 2016. – Kamal M, Bener A, Ehlayel MS. Is high prevalence of vitamin D deficiency a correlate for attention deficit hyperactivity disorder? Atten Defic Hyperact Disord 2014; 6(2): 73– 8. – Sharif MR, Madani M, Tabatabaei F, Tabatabaee Z. The relationship between serum vitamin D Level and attention deficit hyperactivity disorder. Iran J Child Neurol 2015; 9(4): 48– 53. – Tolppanen A-M, Sayers A, Fraser WD, Lewis G, Zammit S, Lawlor DA. The association of 25 hydroxyvitamin D 3 and D 2 with behavioural problems in childhood. PLo. S One 2012; 7(7): e 40097. – Sharma A, Couture J. A review of the pathophysiology, etiology, and treatment of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Ann Pharmacother 2014; 48(2): 209– 25. – Arnsten AFT, Dudley AG. Methylphenidate improves prefrontal cortical cognitive function through alpha 2 adrenoceptor and dopamine D 1 receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behav Brain Funct 2005; 1(1): 2.

Références – Lee J, Grizenko N, Bhat V, Sengupta S, Polotskaia A, Joober R. Relation between therapeutic response and side effects induced by methylphenidate as observed by parents and teachers of chil- dren with ADHD. BMC Psychiatry 2011; 11: 70. – Nakisa Mohammadpour, Shima Jazayeri, Mehdi Tehrani-Doost, Mahmoud Djalali, Mostafa Hosseini, Mohammad Effatpanah, Rozita Davari-Ashtiani & Elham Karami (2016): Effect of vitamin D supplementation as adjunctive therapy to methylphenidate on ADHD symptoms: A randomized, double blind, placebo-controlled trial, Nutritional Neuroscience – Goksugur SB, Tufan AE, Semiz M, Gunes C, Bekdas M, et al. Vitamin D status in children with attentiondeficit-hyperactivity disorder. Pediatr Int 2014; 56: 515– 9 –. Keziban Asli Bala, Murat Dogan, Sultan Kaba, Tuba Mutluer, Oktay Aslan & Sekibe Zehra Dogan, Hormone disorder and vitamin deficiency in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASDs), Journal of Pediatric Endocrinolody and Metabolism 2016, 29(9): 1077 -1082