XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAO EM PNEUMOLOGIA Preveno

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XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA Prevenção do risco cardiovascular da DPOC Roberto

XIII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA Prevenção do risco cardiovascular da DPOC Roberto Stirbulov F. C. M. da Santa Casa de SP

Comorbidades na DPOC SAHOS Depressão Alterações Cognitivas ACV Neoplasias Hipertensão Arterial Cardiopatia Isquêmica Hipertensão

Comorbidades na DPOC SAHOS Depressão Alterações Cognitivas ACV Neoplasias Hipertensão Arterial Cardiopatia Isquêmica Hipertensão Pulmonar TEP Insuficiência Cardíaca Disfunção Muscular Síndrome Metabólica Caquexia DRGE Diabetes Anemia Disfunção Sexual Poliglobulia Osteoporose

Comorbilidades por Etapa GOLD I II IV N=223 N=868 N=551 N=144 Todas as comorbidades

Comorbilidades por Etapa GOLD I II IV N=223 N=868 N=551 N=144 Todas as comorbidades 2, 2 ± 1, 7 2, 1 ± 1, 7 1, 9 ± 1, 5 2, 1 ± 1, 6 Comorbidades cardiovasculares 0, 8 ± 0, 9 ± 1, 0 ± 1, 1 0, 9 ± 1, 1 n n A maioria dos pac. com DPOC da atenção primária tem comorbidades Metade das comorbidades está associada a risco cardiovascular. (Estudo ECLIPSE) Jones et al. Respiratory Medicine 2011

Causas de morte na DPOC (índice por 1. 000 pessoas-anos) Normal Restritivo GOLD 0

Causas de morte na DPOC (índice por 1. 000 pessoas-anos) Normal Restritivo GOLD 0 GOLD 1 GOLD 2 GOLD 3/4 0 10 DPOC 20 DCV 30 Câncer pulm. 40 50 Outra Mannino et al, Resp Med, 2006; 100: 115– 122

Risco Cardiovascular Fatores associados FATORES MEC NICOS • Hiperinsuflação Pulmonar • Redução enchimento diastólico

Risco Cardiovascular Fatores associados FATORES MEC NICOS • Hiperinsuflação Pulmonar • Redução enchimento diastólico ( ICC ) FATORES INFLAMATÓRIOS • Síndrome metabólica • Sindrome coronariana SEDENTARISMO • Precoce • Fator de risco associado

Hiperinsuflação e repercussões cardíacas Redução enchimento diastólico Hipoxemia Redução de Atividades

Hiperinsuflação e repercussões cardíacas Redução enchimento diastólico Hipoxemia Redução de Atividades

 • Maior enfisema • Menor enchimento diastólico • Menor débito cardíaco

• Maior enfisema • Menor enchimento diastólico • Menor débito cardíaco

Sobreposição entre DPOC e Insuficiência Cardíaca ICC DPOC 25 a 35 % Rutten FH.

Sobreposição entre DPOC e Insuficiência Cardíaca ICC DPOC 25 a 35 % Rutten FH. Eur J Heart Fail 2006; 8: 706 -11

Sobrevida cumulativa Sobrevida na DPOC: Valor da CI/CPT Segmento de 5 anos CI/CPT >25%

Sobrevida cumulativa Sobrevida na DPOC: Valor da CI/CPT Segmento de 5 anos CI/CPT >25% CI/CPT < 25% Casanova et. al. Am J Respir Crit care Med. 2005: 171: 591

DPOC – Doença Inflamatória Sistêmica Inflamação Pulmonar

DPOC – Doença Inflamatória Sistêmica Inflamação Pulmonar

A inflamação e o risco cardiovascular na DPOC Inflamação Pulmonar Aguda Crônica TNF-α Proteína

A inflamação e o risco cardiovascular na DPOC Inflamação Pulmonar Aguda Crônica TNF-α Proteína C Reativa Instabilidade Autonômica Arritmias Aterosclerose Progressiva IL-6 GM-CSF Fibrinogênio Neutrófilos Coagulação Inflamação GM-CSF = fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos Rennard. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 94 -100.

Aterosclerose na DPOC Estria graxa Lesão intermediária Desestabilização da placa Ruptura de placa IL

Aterosclerose na DPOC Estria graxa Lesão intermediária Desestabilização da placa Ruptura de placa IL 1 IL 6 IL 18 MCP-1 TNFα ICAM s. VCAM s. Seletinas PCR Lp-PLA 2 IL 18 ox. LDL Lp-PLA 2 MPO MMPs PCR Fibrinogenio P-seletinas Homocisteina PCR

Aterosclerose subclínica

Aterosclerose subclínica

— Rigidez arterial em pacientes com DPOC — (mm/sec) Velocidade de pulsação aortica P<0.

— Rigidez arterial em pacientes com DPOC — (mm/sec) Velocidade de pulsação aortica P<0. 0001 DPOC Controles Sabit R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175: 1259

Correlação entre rigidez da parede arterial ( velocidade da onda de pulso PWV) e

Correlação entre rigidez da parede arterial ( velocidade da onda de pulso PWV) e grau de enfisema r=0. 48 P<0. 05 Meaum et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 2046

Mecanismo da disfunção vascular ACh SNP BK BK 2+ Ca DPOC Inflamação sistêmica Estresse

Mecanismo da disfunção vascular ACh SNP BK BK 2+ Ca DPOC Inflamação sistêmica Estresse Oxidativo 2+] ↑ [Ca 2+ [Ca ] ↑ e. NOS Endotelio Relaxamento NO s. GC c. GMP Músculo Liso GTP A redução da resposta vasodilatadora – redução do óxido e ação de fatores advindos do estresse oxidativo

Exacerbações repetidas diminuem a probabilidade de sobreviver 1. 0 Probabilidade de sobreviver 0. 8

Exacerbações repetidas diminuem a probabilidade de sobreviver 1. 0 Probabilidade de sobreviver 0. 8 Sem exacerbação 0. 6 P<0. 001 1 -2 exacerbações 0. 4 P=0. 07 3 -4 exacerbações 0. 2 0. 0 0 10 20 30 40 50 60 Tempo (meses) Soler-Cataluña JJ et al. Thorax 2005; 64: 925 -31

A DPOC – Aumento do Sedentarismo 12, 000 Passos por dia 10, 000 8,

A DPOC – Aumento do Sedentarismo 12, 000 Passos por dia 10, 000 8, 000 6, 000 4, 000 2, 000 0 BC I II IV Estágio de GOLD Watz et al. Eur Respir J 2009

DPOC e Síndrome Metabólica Tabagismo Sedentarismo Síndrome metabólica Alterações vasculares Inflamação

DPOC e Síndrome Metabólica Tabagismo Sedentarismo Síndrome metabólica Alterações vasculares Inflamação

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Tolerabilidade do Betabolqueador na presença de comorbidades 100 90 86 86 85 84 82

Tolerabilidade do Betabolqueador na presença de comorbidades 100 90 86 86 85 84 82 80 70 Tolerado 60 Não tolerado 50 40 30 20 10 0 Todos os Pts (n=708) DPOC/ Diabetes DVP Amiodarona FC <70 bpm asma (n = 117)0 (n = 51) (n = 192) (n = 91) (n = 76) Krun et al. – ACC FEV/ 2000

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Estudo UPLIFT - TIOTRÓPIO 6 mil pacientes - 4 anos

Estudo UPLIFT - TIOTRÓPIO 6 mil pacientes - 4 anos

Estudo Uplift (tiotrópio 4 anos): Incidência de EAS Tiotrópio n=2986 Controle n=3006 Risco Relativo

Estudo Uplift (tiotrópio 4 anos): Incidência de EAS Tiotrópio n=2986 Controle n=3006 Risco Relativo (Tio/Con) 95% CI 3. 56 4. 21 0. 84 0. 73, 0. 98* Angina 0. 51 0. 36 1. 44 0. 91, 2. 26 Fibrilação atrial 0. 74 0. 77 0. 95 0. 68, 1. 33 Insuficiência cardíaca 0. 61 0. 48 1. 25 0. 84, 1. 87 ICC 0. 29 0. 48 0. 59 0. 37, 0. 96* Doença coronariana 0. 21 0. 37 0. 58 0. 33, 1. 01 Infarto do miocárido 0. 69 0. 97 0. 71 0. 52, 0. 99* Eventos Respiratórios 11. 32 13. 47 0. 84 0. 77, 0. 92* Bronquite 0. 37 0. 31 1. 20 0. 73, 1. 98 Exacerbação de DPOC 8. 19 9. 70 0. 84 0. 76, 0. 94* Dispnéia 0. 38 0. 62 0. 61 0. 40, 0. 94* Pneumonia 3. 28 3. 46 0. 95 0. 81, 1. 11 Insuficiência respiratória 0. 90 1. 31 0. 69 0. 52, 0. 92* Eventos Cardíacos N Engl J Med 2008; 359: 1543 -1554

O tiotrópio na melhora da tolerância ao exercício / reabilitação 24 Reabilitação 5. 35

O tiotrópio na melhora da tolerância ao exercício / reabilitação 24 Reabilitação 5. 35 min (32%) 20 Endurance (min) Tiotrópio * * 6. 60 min (42%) 16 Placebo 16% 12 *P<0. 05 8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Semanas de tratamento Casaburi et al. Chest 2005; 127: 809 -17 Trial 205. 230 20 22 24

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Broncodilatação Sustentada de 24 h com Indacaterol Uma Vez ao Dia VEF 1 24

Broncodilatação Sustentada de 24 h com Indacaterol Uma Vez ao Dia VEF 1 24 h após medicação Dia 1 Sem. 2 Sem. 12 Sem. 26 Fogarty AJRRCM 2009: 179: A 4547

Indacaterol uma vez ao dia reduz exacerbações da DPOC em 52 semanas de tratamento

Indacaterol uma vez ao dia reduz exacerbações da DPOC em 52 semanas de tratamento Buhl et al AJRCCM 2009; 179: A 6185

ESTUDO INABLE HIPÓTESES Indacaterol está associado com melhora do tempo de endurance • Melhora

ESTUDO INABLE HIPÓTESES Indacaterol está associado com melhora do tempo de endurance • Melhora da capacidade de exercício • Melhor resultado da reabilitação Indacaterol melhora a Capacidade Inspiratória no final do exercício • Melhora da complacência dinâmica • Redução da Hiperinsuflação Indacaterol promove broncodilatação • Redução da Dispnéia • Melhora na qualidade de vida

INABLE-1: Melhora do tempo de endurance Placebo Indacaterol 300 µg Exercise endurance time (mins)

INABLE-1: Melhora do tempo de endurance Placebo Indacaterol 300 µg Exercise endurance time (mins) 12 11 Δ 1. 68 *** Δ 1. 85 * 9. 75 9. 77 10 9 8. 07 7. 92 8 7 6 5 Day 1 Week 3 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B 2311)

INABLE-1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO FINAL DO EXERCÍCIO Capacidade Inspiratória –final exercício L) Placebo Indacaterol

INABLE-1: CAPACIDADE INSPIRATÓRIA NO FINAL DO EXERCÍCIO Capacidade Inspiratória –final exercício L) Placebo Indacaterol 300 µg 2. 5 Δ 190 m. L * 2. 3 2. 1 Δ 280 m. L ** 2. 22 2. 17 1. 98 1. 94 1. 9 1. 7 1. 5 Dia 1 semana 3 O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B 2311)

INABLE-1: broncodilatação (VEF 1) Placebo 1. 9 Δ 0. 23 *** Δ 0. 25

INABLE-1: broncodilatação (VEF 1) Placebo 1. 9 Δ 0. 23 *** Δ 0. 25 *** Δ 0. 20 *** 1. 84 1. 79 1. 8 VEF 1 de Repouso Indacaterol 300 µg 1. 73 1. 7 1. 59 1. 6 1. 53 1. 5 1. 4 Dia 1 – pós-dose ***p<0. 001 Sem. 3 – pré-dose Sem 3 – pós-dose O’Donnell et al. (ATS poster) 2010 (Study B 2311)

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos Número médio

Estudo TORCH - SALMETEROL / FLUTICASONA 6 mil pacientes - 3 anos Número médio de exacerbações/ano 1. 2 REDUCCIÓN DE 43% 1 0, 80 0. 8 0, 64* 0. 6 0, 52* 0. 4 0, 46*†‡ Redução da Probabilidade de óbito (%) 18 16 14 12 10 8 Placebo SALM Tratamento FP 4 2 0 SFC Melhora do escore total do SGRQ (unidades) 3 2 Placebo SFC 0 12 24 36 48 60 72 84 96108120132144156 Tempo até o óbito (semanas) Redução da Taxa de Progressão da DPOC Placebo 1350 0 – 1 SFC – 2 – 3 VEF 1 (m. L) 1300 1 1250 SFC 1200 1150 – 4 – 5 HR 0, 825 p=0, 052 6 0. 2 0 REDUção DE 17, 5% com SFC Placebo 1100 0 24 48 72 96 120 Tempo (semanas) 156 Calverley PMA, et al. NEJM 2007; 356(8): 775 -789 Celli, BR. et al. AJRCCM. 178: 332 -338, 2008

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona � Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona � Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Roflumilaste reduziu o nível de marcadores inflamatórios em amostras de escarro Roflumilaste 60 40

Roflumilaste reduziu o nível de marcadores inflamatórios em amostras de escarro Roflumilaste 60 40 20 0 -20 -40 Elastase Neutrofílica IL-8 p=0. 0023 p=0. 044 % alteração dos mediadores inflamatórios Placebo % alteração do número de luecócitos Leucócitos totais p=0. 028 40 20 0 -20 -40 Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Thorax 2007; 62; 1081 -1087.

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Redução do Risco Cardiovascular �Beta-Bloqueador �Tiotrópio �Indacaterol �Salmeterol / Fluticasona �Roflumilaste �Reabilitação Pulmonar

Caminhada diária % mudança no tempo de Reabilitação e estilo de vida 50 40

Caminhada diária % mudança no tempo de Reabilitação e estilo de vida 50 40 30 Reabilitação 20 10 Na caminhada diária % mudança na intensidade 0 3 meses 6 meses 20 ↑ Capacidade física (TC 6 min/FQ) ↓Sintomas durante AVD ↑ Autonomia 15 10 5 0 Pitta et al. Chest 2008; 134: 273 -280.

Reabilitação Pulmonar Aumento da Sobrevida Cotes e Celli Eur Respir J 2005; 26: 630

Reabilitação Pulmonar Aumento da Sobrevida Cotes e Celli Eur Respir J 2005; 26: 630

Conclusões �A DPOC está associada à elevação do risco cardiovascular �Estão associados à redução

Conclusões �A DPOC está associada à elevação do risco cardiovascular �Estão associados à redução do risco : broncodilatação , antiinflamação, atividade física e reabilitação