XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAO EM PNEUMOLOGIA COMO

XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA COMO RECONHECER MICOSES EM IMUNOCOMPROMETIDOS Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido DADOS EPIDEMIOLÓGICOS Prevalência exata édesconhecida Estimada: 12 a 17/100. 000 Mortalidade em Candidemia: 36 a 63% Mortalidade em Aspergilose invasiva chega a 70%

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA Agressiva para identificar etiologia A demora tem como consequência > mortalidade Broncoscopia permite identificação ou exclusão de infecção TAC permite identificação de lesões não vistas ao Rx

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS Hemoptise Aspergillus TEP Hemorragia alveolar Rinite/sinusite Virose respiratoria Aspergillus DECH CMV Mucosite grave Bacteria anaerobia Atrito pleural Aspergillus TEP

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Alteração Radiológica

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Importância do Tipo de Infiltrado DIFUSO Viral NODULAR (FOCAL) Respiratorios Bacteria Familia Herpes Aspergillus PCP Micobacteria Aspergillus Nocardia S. pneumoniae Edema pulmonar

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Procedimentos Diagnósticos para Infecções em Pacientes Imunocomprometidos Tipo de Infecção Diagnóstico Exame Bactéria Sangue Escarro LBA Hemocultura - PCR Gram-Ziehl Direto+cultura+PCR Vírus ANF LBA + Bx. TB Sangue Imunofluorêscencia Culturas virais Shell vial – PCR Fungos LBA/Bx. TB Escarro induzido PAF - Galactomanana Direto/Cultura

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnostic accuracy of bronchoalveolar lavage samples in immunosuppressed patients with subjected pneumonia: analisis of a protocol Velez L et al Respir Med 2007 N: 101 LBA: 109 amostras ( 80 HIV + e 21 HIV - ) Infecção : 79/122 Dx 64, 8% Tbc : 27 Bact : 19 P jirovecii : 18 Histoplasma : 6 Aspergilus : 5 Criptococo : 3

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido IDENTIFICAÇÃO DA MICOSE HEMOCULTURA IMAGEM Radiografia : inespecífica TCAR : alta suspeição Sinal do halo em fase precoce Mais sensível em neutropênicos

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumonias Fúngicas Imagem O Rx é inespecífico Tendência para lesão focal e não difusa O sinal do HALO é forte indicativo

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SITUAÇÕES ESPECÍFICAS CANDIDEMIA A presença de Candida no sangue nunca deve ser encarada como contaminação Candidemia requer tratamento Além de imunodepressão clássica ( ex. Hemopatias malignas e TMO ) tem frequência aumentada em UTI As manifestações clínicas são indistinguíveis de infecção bacteriana grave

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido IDENTIFICAÇÃO DA MICOSE O Dx é complexo, sendo confirmado pela identificação do fungo em secreções ou biopsias É comum o tratamento empírico Paciente mais sujeito a efeitos colaterais Alto custo Motiva a busca de testes diagnósticos que visam: Diagnóstico mais precoce Uso racional do antifúngico

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico Laboratorial de Aspergilose Invasiva Galactomanana (GM) Polissacarídeo da parede celular Liberado quando a hifa do Aspergillus que está crescendo 2003, EUA - Platelia ® teste ELISA Limite inferior de detecção 0. 5 a 1. 0 ng/ml Debates no ponto de corte

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Summary of Studies Evaluating the Performance of Double-Sandwich ELISA in the Detection of Galactomannan Antigenemia Type of study Sensitivity Specificity Retrospective, analysis of serum and urine, leukemic patients with proven or suggested IA. Cut-off >=0. 79 100% 92% Prospective, HSCT recipients, weekly sampling. Cut-off >= 0. 5 80% 90. 6% 94% Prospective, patients at risk for IA, 1– 2 samples/week. Cut-off >= 1. 0 50% 99. 6% Consecutive patients undergoing lung transplant. Biweekly. Cut-off >= 0. 5 30% 93% 92. 6% 95. 4% 90% 84% Prospective, children with hematological malignancies, adults after HSCT. Biweekly. Cut-off >=1. 5 Prospective, prolonged neutropenia and/or steroid-treated with hematological disorders. Biweekly. Cut-off >=1. 0 Retrospective, chemotherapy-induced neutropenia. Cut-off >= 1. 0 Definite 64. 5% Neutropenic and HSCT. Cut-off >= 1. 5 Probable 16. 4% 94. 8% Possible 25. 5% Prospective, allogeneic HSCT recipients 94. 4% 98. 8% Retrospective, case-control study of IA in liver transplant recipients 55. 6% 93. 9% — 7% Prospective, liver transplant recipients, cut-off >= 0. 5 Abbreviations: ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HSCT, hematopoietic stem cell transplant; IA, invasive aspergillosis.

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana (GM) O desempenho do teste depende de vários fatores: Taxa de crescimento do Aspergillus Grau de angioinvasão Presença ou ausência de anticorpos anti-Aspergillus

Infecção Pulmonarde no. Aspergilose Paciente Imunocomprometido Diagnóstico Invasiva Galactomanana (GM) Dosagem de GM duas vezes por semana em um paciente de risco para AI facilita o diagnóstico precoce Em mais de 2/3 a antigenemia precede os achados radiológicos e microbiológicos em pelo menos 1 semana Especificidade varia de 80 a 100% Sulahian A, Value of antigen detection using an enzyme immunoassay in the diagnosis and prediction of invasive aspergillosis in two adult and pediatric hematology units during a 4 -year prospective study. Cancer 2001; 9: 311– 8. Maertens J. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186: 1297– 306.

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana (GM) Falso positivo: 8 a 10% em adultos; Primeiro mês após TMO 45% em crianças Presença de GM no leite, comidas ricas em proteína, cereais Primeiras duas semanas após terapia citoredutiva (translocação fúngica durante a neutropenia) Uso de Pip/tazo. Amoxi/clavulanato (reação cruzada Ac monoclonal EBA 2) Falso negativo: Terapia Antifúngica Doença Crônica Granulomatosa ( curso sub-agudo)

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana (GM) – Considerações Conhecer as limitações do teste Um exame negativo não afasta e um positivo somente não confirma Títulos aumentando-podem guiar início de terapia Exame persistentemente negativo: procurar outra etiologia

Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana PCR x Galactomanana (Gm) 109 pctes com Aspergilose invasiva PCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%) Costa C. J Clin Microbiol 2002

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1, 3) beta – D glucan assay in invasive fungal infection Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010 Avalia o performance do Galactomannan e 1, 3 Beta D glucan no diagnóstico da Infecção fúngica invasiva N : 115 pacientes (diagn baseado nas diretrizes) Ponto de corte: G 0, 5 e Beta D Glucan 20 x 10(3) pg/L S: 54, 5% e 63, 6% E: 77, 9% e 69, 2%

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SITUAÇÕES ESPECÍFICAS CASO CLÍNICO (VIDA REAL)

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido 48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio. Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos: 100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax.

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumonia Focal

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumonias Fúngicas Fatores Predisponentes Lesões de mucosa Corticosteróides Neutropenia Cateteres Antibióticos de amplo espectro

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumonias Fúngicas Diagnóstico Padrão ouro: identificação histológica ou cultura Sinal do Halo Sinal de crescente aérea PCR Galactomannan (ELISA)

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética HOSPEDEIRO Neutropenia (<500 cels; >10 d) Febre persistente (>96 h; atb apropriado) >38 o. C Temperatura ou <36 o. C + 1 dos seguintes: • Neutropenia prolongada • Uso recente ou corrente de agentes imunossupressores • IFI prévia • AIDS • DECH MICOLÓGICO Cultura positiva para fungo de escarro ou lavado broncoalveolar Cultura ou microscopia de aspirado de seios da face positiva para hifas Antigenemia positiva para Aspergillus no lavado broncoalveolar, líquor ou 2 amostras de sangue Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Critério Clínico Trato Respiratório Inferior MAIOR (“Major”) Qualquer um dos seguintes na TC : halo, crescente de ar ou cavidade em uma área de consolidação MENOR (“Minor”) Sintomas de infecção do TRI (tosse, dor torácica, hemoptise, dispnéia) Achado de atrito pleural Qualquer novo infiltrado que não seja “major” Derrame pleural Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Critério Clínico Seios da Face MAIOR (“Major”) Evidência radiológica sugestiva: erosão óssea ou extensão para estruturas vizinhas, destruição da base do crânio MENOR (“Minor”) Sintomas: coriza, obstrução nasal Ulceração nasal, epistaxe Edema periorbitário Dor no maxilar Lesão necrótica ou perfuração do palato Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Critério Clínico Sistema Nervoso Central MAIOR (“Major”) Evidência radiológica: abscesso ou infarto cerebral MENOR (“Minor”) Sintomas e sinais focais (incluindo convulsões focais, hemiparesia e paresias de pares cranianos) Alterações mentais Sinais de irritação meníngea Altereações no líquor (celular e bioquímica) Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Infecção Provada Fungo Filamentoso – Aspergillus, Fusarium, Zigo • Histopatologia ou citopatologia obtida de aspiração por agulha ou biópsia mostrando hifas + evidências de lesão tissular (por microscopia ou inequivocamente por imagem). • Cultura positiva obtida de procedimento estéril, de um tecido ou líquido normalmente estéril, que tenha alteração compatível com infecção, avaliada clinica ou radiologicamente, exceto urina e mucosas. Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Provada (fungemia) Infecção Provada Leveduras - Candida Exame histo ou citopatológico de material obtido por aspiração com agulha ou biópsia, excluindo-se mucosas, mostrando leveduras. Candida pode mostrar hifas falsas ou até verdadeiras. Ou cultura positiva obtida através de procedimento estéril de um sítio normalmente estéril e clinicamente ou radiologicamente anormal, consistente com infecção (exceto urina, seios da face e mucosas) Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética Infecção Provável 1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico + 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção Infecção Possível 1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico ou 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002: 34 1 Jan

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido 48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos: 100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax. Aspiração cirúrgica de seio da face Cultura: Aspergillus sp

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SITUAÇÕES ESPECÍFICAS HISTOPLASMOSE DISSEMINADA Febre, tosse, perda de peso, hepatoesplenomegalia, IRA Método Diagnóstico mais frequente: Bx pulmonar Fator de risco para morte: Hb <8 g/dl Uréia > 40 mg/dl Cr. > 1, 5 mg/dl 134 casos Pontes et al Rev Soc Bras Med Tr 2010

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Detection of Histoplasma capsulatum DNA in human sample by real-time polymerase chain reaction Simons S et al Diagn Micr Infect Dis mar 2010 PCR real-time S: 95, 4% N: 341 E : 96, 0% 38 casos PCR neg com cultura pos Tempo de cultura 31 dias

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SITUAÇÕES ESPECÍFICAS CRIPTOCOCOSE 99% SÃO SINTOMÁTICOS 20% ASSOCIADO AMENINGITE PRINCIPAL MÉTODO DIAGNÓSTICO: HISTOLÓGICO TCAR: NÓDULOS SOLITÁRIOS OU MÚLTIPLOS, COM OU SEM CAVITAÇÃO, GERALMENTE SUB PLEURAIS Pulmonary cryptococcosis in Non-AIDS patients Wu TT Clin Inv Med 2009

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pulmonary cryptococcosis manifestations in the era of acquired immunodeficiency sindrome Wu TT et al J Form Med Ass 1999 N: 63 10 HIV + Dx: Biopsia / aspiração guiada por Eco Menos frequentem/ C neoformans presente no LCR HIV + 7 /10 forma disseminada HIV - associada a: Diabete(12%) Malignidade(12%) apresentação clínica mais benigna

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose P. Carinii x P. jiroveci Carini, A Formas de schizogonia do T. lewisi Com Soc Med São Paulo 16: 204, 1910 Stringer, JR A new name (Pneumocystis jirovecii) for Pneumocystis from humans Em Inf Dis 2002

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose Incidência Pré-profilaxia 75% pneumonia ao longo da dç Pós-profilaxia 28% pneumonia ao longo da dç

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose Quadro Clínico Inicial HC/UFPR - HNSG

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose Diagnóstico Diferença (A-a)O 2 M = 41 mm. Hg (Kovacs) LDH em 90% (< especificidade) Escarro induzido: S= 55 -95% Qdo (-) LBA contribui com 50% do dx LBA 79 -98% LBA + Biópsia 94 -100%

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose Raio X Infiltrado intersticial ou alveolar Infiltrados assimétricos Cistos Pneumotórax Derrame pleural

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Pneumocistose TAC

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido SUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICAS 1. Imunodeprimidos em geral , porém neutropênicos e em uso de corticosteróides são mais suscetíveis 2. Padrão ouro diagnóstico é a identificação do fungo 3. O uso da clínica, métodos de imagem (TCAR) e métodos auxiliares auxiliam nos diagnósticos: provável e possível 4. Os recursos acima nos permitem inciar anti-fúngicos com maior segurança, menos efeitos colaterais, e evitar altos custos das medicacões

Infecção Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Curitiba 16 -20 DE NOV 2010 XXXV CONGRESSO BRASILEIRO DEPNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA