XI Congreso de la SOCIEDAD DE MEDICINA INTERNA

XI Congreso de la SOCIEDAD DE MEDICINA INTERNA MADRID-CASTILLA LA MANCHA Albacete, junio 2007

TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD: Avances y controversias Clotilde Vázquez Martínez Hospital Ramón y Cajal. Madrid

1ª Controversia/Avance : Magnitud del problema y consideración de la obesidad dentro de la “academia” • Previsiones epidemiológicas • Asociación con enfermedades • Acortamiento de la esperanza de vida

UNO DE LOS GRANDES AVANCES ESTÁ SIENDO EL CAMBIO CONCEPTUAL SOCIEDAD MÉDICO Falta experiencia PACIENTE Ausencia conciencia enfermedad Demandas “imposibles” Falsos ideales estéticos Tratamiento de la obesidad: de la ”para-medicina” a la estrategia integral NEGOCIOS “MILAGROSOS”

PREVALENCIA DE OBESIDAD EN EL MUNDO ü 1. 000 millones de adultos con sobrepeso. ü 300 millones de adultos con obesidad. ü 500. 000 personas fallecen cada año en USA y en Europa por enfermedades relacionadas con la obesidad. ü Alto incremento de la obesidad infantil.

• Diabetes Mellitus tipo 2 (RR>3) ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA OBESIDAD OMS 1998) • Hiperuricemia y gota • Hipertensión arterial (RR>2) • Enfermedades digestivas • Dislipemias (RR>2) • Apnea del sueño • Cardiopatía isquémica • Insuficiencia respiratoria • Alteraciones osteoarticulares • Insuficiencia venosa MM. II. • Trastornos psicológicos • Afecciones cutáneas • S. O. P.

Hossain N Engl J Med 2007; 356: 213 190 Mill de personas con diabetes en el mundo. En el año 2030 se doblará esta cifra. El coste sanitario supondrá entre 213. 000 y 396. 000 Mill de dólares. Lefèvre 2003, Fed Mundial Diabetes

OBESIDAD: CONCEPTOS CLAVE § Síndrome crónico. § Tratamiento de por vida. § Objetivos realistas. § Estrategia integral. § Influencia de los factores ambientales. § Implicación de paciente y equipo.

2ª Controversia/avance : Definición y diana terapéutica • ¿Cómo se mide la obesidad? • ¿Cuál es el mejor parámetro de buen control? • ¿Cómo se miden los resultados? • En definitiva ¿sigue siendo la báscula un buen instrumento de medida de la obesidad = enfermedad?

DEFINICIÓN • La obesidad es un síndrome en el que un acúmulo excesivo de grasa perjudica la salud. OMS 1998 • Pero es un síndrome metabólico complejo, heterogéneo, que se desarrolla por una interacción del genotipo con el ambiente s factores ambientales La genética determina la importancia de una defensa fisiológica (“susceptibilidad”) individual ante los factores ambientales

GUÍAS CLÍNICAS BASADAS EN EVIDENCIAS Clinical Guidelines on the identification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults (NIH Expert Panel) 1998 Recommendations pour le diagnostic, la prévention et le traitement de l´obésitéAfero, Alfediam, SNLDF) 1998 Preventing and managing the global epidemic. WHO. Geneva 1998 Guía SEEN: Recomendaciones y algoritmo de tratamiento del sobrepeso y la obesidad en personas adultas. Med Clin (Barc) 2004; 122: 104 -110 Sociedad española para el estudio de la obesidad (SEEDO). Consenso SEEDO´ 2007 para la evaluación del sobrepeso y la obesidad, y el establecimiento de criterios de intervención terapéutica. Med Clin (Barc) 2007; 128: 184 -96

1 - ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DISMINUCIÓN DE LA MASA GRASA ¿CÓMO SE MIDE Y CLASIFICA EL EXCESO DE PESO? peso (Kg. ) IMC = --------altura (M 2) Clasificar al paciente según la cantidad de grasa y estima el riesgo relativo de presentar otras enfermedades Consenso SEEDO 2000

1 - ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DISMINUCIÓN DE LA MASA GRASA CRITERIOS SEEDO PARA DEFINIR LA OBESIDAD EN GRADOS SEGÚN EL IMC Peso insuficiente: Normopeso: Sobrepeso grado II: Obesidad grado III (mórbida): Obesidad grado IV (extrema): < 18. 5 – 24. 9 25 - 26, 9 27 - 29, 9 30 - 34, 9 35 - 39, 9 40 - 49, 9 > 50

1 - ESTRATEGIA TERAPÉUTICA: DISMINUCIÓN DE LA MASA GRASA ¿COMO SE DEFINE EL EXCESO DE GRASA? Según la cantidad: Sobrepeso y Obesidad Según la distribución: Central y Periférica Obesidad androide Obesidad ginoide

EL EXCESO DE PESO ES UN EXCESO DE GRASA Masa Magra Masa Grasa Exceso de peso 36. 5 % (36, 5 kg) • 75% Grasa Peso (Kg) • 25% Masa magra 20% (14 kg) 80% (56 kg) 70 kg Normopeso 63. 5% (63, 5 kg) 100 kg Obesidad La estrategia terapéutica deberá ir dirigida a conseguir una disminución de la masa grasa (Consenso SEEN 2003)

EL PERÍMETRO DE CINTURA ESTIMA LA GRASA ABDOMINAL (MARCADOR INDEPENDIENTE DE RIESGO) Evalua la cantidad de grasa abdominal para estimar el riesgo de DIABETES TIPO 2, HTA, DISLIPEMIA y ENF. CARDIOVASCULAR NIH Riesgo aumentado Riesgo muy aumentado Hombres > 95 cm. > 102 cm. Mujeres > 82 cm. > 88 cm. El perímetro de cintura se mide al nivel del borde superior de la cresta iliaca

Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes 24 Relative risk 20 16 12 8 4 0 <71 71– 75. 9 76– 81 81. 1– 86 86. 1– 91 91. 1– 96. 3 Waist circumference (cm) Carey et al 1997 >96. 3

Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events Adjusted relative risk The HOPE Study Waist circ. (cm): 1. 4 Men Tertile 1 <95 Tertile 2 95– 103 Tertile 3 >103 1. 29 1 1 1. 35 1. 27 1. 17 1. 2 Women <87 87– 98 >98 1. 16 1 1. 14 1 0. 8 CVD death MI All-cause deaths Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-C, total-C Dagenais et al 2005

Exceso de adiposidad intra-abdominal y sdr metabólico Glucose Apo B TG Skeletal muscle Insulin resistance Liver Free fatty acids Excess Intraabdominal adiposity Després PAI-1 Atherosclerotic plaque IL-6 Adiponectin TNFa l l l Thin fibrous cap Unstable plaque Impaired fibrinolysis Increased collagen Endothelial dysfunction et al. Ann Endocrinol 2001; 61 (suppl 1): 31 -8 Adapted

3ª Controversia/avance : Causas de la obesidad. Posibilidades de tratamiento • ¿Porqué se origina la obesidad? • ¿por qué el exceso de grasa? • En definitiva ¿es la genética o el comportamiento?

AMBIENTE INGESTA TERMOGÉNESIS ADIPOGÉNESI S GENÉTICA

GENÉTICA Y AMBIENTE GENES Obesidades puramente OBESIDADES ambientales POLIGÉNICAS (la inmensa mayoría) Obesidades monogenicas con penetrancia variable MCR 4 R Obesidades monogenicas dominantes Lep, Lep R PCI (prohormona convertasa I) PCOM

Se trata de disminuir la “carga” de los factores ambientales

Tratamiento Integral de la Obesidad ac ió FÁRMACO S TERAPIA INTEGRADA ACTIVIDAD FÍSICA Ca m ac bio titu de de s Mo tiv FACTORES PSICOLÓGICOS n ESTRATEGIAS DE CAMBIO ESTILO DE VIDA CONDUCTA ALIMENTARIA • Sana • Equilibrada • Individualizada “DIETA”

OBJETIVOS DE UN PLAN ALIMENTARIO CORRECTO Primario: Reducir la masa grasa Secundarios. Mantenimiento peso perdido. Conservación masa magra. Corrección de errores alimentarios. Restablecimiento del equilibrio psicosomático Vázquez 1997

¿CUÁNTAS CALORÍAS? Dietas muy restrictivas VLCD DIETA HIPOCALÓRICA MODERADA (LCD) PÉRDIDA MODERADA DE PESO

1) ES EFECTIVA “Una dieta que cree un déficit de 500 -1000 kcal/día es la más adecuada para conseguir una pérdida de peso de 1/2 a 1 kg a la semana” Nivel de evidencia I NIH EXPERT PANEL 1998

La reducción de peso con orlistat es independiente de las calorías prescritas Reducción 500 kcal 0 4 8 12 16 20 Reducción 1000 kcal 24 28 32 36 40 44 48 52 0 -2 Semanas -4 -6 -8 -10 -12 -11. 4 -11. 8 -14 Cambios en el peso (kg) Toplak, H. ICO 2002

BENEFICIOS DE LA PÉRDIDA MODERADA DE PESO Vidal. Int J Obes Relat Metab Disord 2002 • Mortalidad global y asociada a diabetes ( Williamson 1995 , 1999) • Prevención diabetes tipo 2 (Tuomilehto 2001) • Control metabólico diabetes tipo 2 (Wing 1987, 1990) • Control TA (Samler 1987, Stevens 1993) • Control dislipemia (Dattilo 1992)

2) Permite la REEDUCACIÓN ALIMENTARIA del paciente Dulloo, 1997 3) Posiblemente ATENÚA los procesos de “ADAPTACIÓN METABÓLICA” Leibel, 1995; 332: 621

4) EVITA SINTOMAS PSICOLÓGICOS Y CAMBIOS COMPORTAMENTALES (COMPULSIONES, . . . )

Plasma Ghrelin Levels after Diet-Induced Weight Loss or Gastric Bypass Surgery Cummings D. E et al N Engl J Med 2002; 346: 1623 -1630

5) ATENÚA LA HIPERFAGIA POSTPÉRDIDA DE PESO (? ) Cummings et al. N Engl J Med 2002; 346: 1623 -1630) (Dulloo, 1997)

4ª Controversia/avance REPARTO DE LAS CALORÍAS A. M. Prentice. En: R Cottrell (ed) Weight control: the current perspective. London 1995 ARE ALL CALORIES EQUAL? La grasa es el macronutriente de mayor rendimiento energético ARGUMENTOS: § Regulación saciedad § Metabólicos § Epidemiológicos

A FAVOR EPIDEMIOLÓGICOS • Asociación entre ganancia de peso y menor capacidad de oxidar la grasa (Zurlo 1990) • Relación entre peso corporal e ingesta de grasa total (Vázquez, 1992; Bray 1998) • La obesidad se asocia a una mayor ingesta de grasa (Heitmann 1995) METABÓLICOS • Elevado rendimiento energético • Mínimo poder saciante (Prentice 1995, Gibbs 1996) • Mayor densidad calórica • Escasa capacidad para regular la termogénesis inducida y su propia oxidación (Swaminathan, 1985) EN CONTRA • La “paradoja americana”: mayor prevalencia de obesidad con ingesta de grasa mantenida o inferior (Heini 1997) • La grasa alimentaria no es el mayor determinante de la grasa corporal (Willett, 2002) La densidad energética y no la grasa es el determinante mayor de la ingesta (Yao 2001) CLÍNICOS • Numerosas publicaciones demuestran la efectividad de una dieta pobre en grasa, incluso sin modificar las calorías totales (Saris 2000, Astrup 2005) • Dietas bajas en carbohidratos consiguen reducción en el peso corporal (Bravata 2003)

“La reducción de la grasa es la forma más práctica y eficaz de reducir calorías en el tratamiento de la obesidad” Nivel de evidencia I NIH EXPERT PANEL 1998

D. E Grasa, Sacarosa La DENSIDAD ENERGÉTICA (DE) puede definirse como la cantidad de energía útil metabólicamente disponible por unidad de peso o volumen de alimento D. E Yao 2001 Agua, fibra, edulcorantes acalóricos

DENSIDAD ENERGÉTICA DE LA DIETA § La menor D. E. de una ingesta provoca más saciedad y disminuyen las ingestas subsiguientes a corto y medio plazo § El mayor efecto se logra con la disminución de la D. E. conseguida por aumento de la fibra y disminución de la grasa § A largo plazo se traduce en discretas pérdidas de peso

% Decrease in energy intake The effect of a decrease in energy density (ED) on daily energy intake in subjects fed ad libitum in short- term or longer studies Yao 2001 90 80 70 Short-term (1 - 9 days) 60 50 Longer term (10 days-2 months) 40 30 20 10 0 Reduction (ED) by dietary fat by fat and by dietary water increasing fiber content

FAST-FOOD ¿la clave? • • • Grasa saturada grasa trans elevado índice glicémico elevada DE grandes “porciones” pobreza en fibra y micronutrientes antioxidantes Jéquier. JCE 2001 Algunos estudios epidemiológicos lo sugieren (French 2001, Binkley 2000

FAST-FOOD ¿la clave? • En el estudio CAENPE se objetivó que los dulces snacks y golosinas eran EL SEGUNDO GRUPO ALIMENTARI O EN LA CONTRIBUCI ÓN DEL APORTE

¿Reducir los hidratos de carbono? Efficacy and safety of low-carbohydrate diets: a systematic review Bravata et al JAMA 2003 ¿Aumentar las proteínas? La dieta personalizada A. Golay, 2001

Efecto de la dieta hiperproteica, pobre en grasa, a largo plazo Due et al. Int J Obesity 2004

N Engl J Med 2003; 348

OBJETIVOS DE UN PLAN ALIMENTARIO CORRECTO: Primario: Reducir la masa grasa Secundarios: . Mantenimiento peso perdido. Conservación masa magra. Corrección de errores alimentarios. Restablecimiento del equilibrio psicosomático

CUALQUIER DIETA O PLAN ALIMENTARIO QUE SE APARTE DE ESOS OBJETIVOS ES IATROGENIA • Para perder 1 Kg de grasa – 7200 Kcal • Para perder 1 Kg de masa muscular -1600 Kcal • Se precisan al menos 130 gr de glucosa/día ( tejidos neoglucogénicos) • El sustrato neoglucogénico más importante es el a. a. alanina

DIETAS ACIENTÍFICAS/ MÁGICAS (YATROGÉNICAS) • DIETAS DE SEMIAYUNO • DIETAS HIPERPROTEICAS • DIETAS DISOCIADAS • DIETAS CETOGÉNICAS

Aporte calórico

Aporte de minerales (I)

Aporte de minerales (II)

Aporte de vitaminas

Acido fólico

Gifford 2002, Bray 2003, Foreyt 2002 Consensos SENC, SEEDO. . . USA Food and Nutrition Board 2002 Recomendaciones 15% 30 -35% 50 -55% Situación actual 17% 40 -45% 40%

Tratamiento Integral de la Obesidad ac ió FÁRMACO S TERAPIA INTEGRADA ACTIVIDAD FÍSICA Ca m ac bio titu de de s Mo tiv FACTORES PSICOLÓGICOS n ESTRATEGIAS DE CAMBIO ESTILO DE VIDA CONDUCTA ALIMENTARIA • Sana • Equilibrada • Individualizada “DIETA”

EPIDEMIA DE SEDENTARISMO § ¿CUAL ES LA INFLUENCIA DEL EJERCICIO FÍSICO SOBRE EL BALANCE ENERGÉTICO?

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Primario: Reducir la masa grasa, ESPECIALMENTE VISCERAL LA GRASA Secundarios . Mantenimiento peso perdido. Conservación masa magra. Corrección de COMORBILIDADES. Restablecimiento del equilibrio psicosomático

EJERCICIO FÍSICO: BENEFICIOS § Aumento del gasto § Mantenimiento masa magra § Estímulo de la movilización lipídica: - LPLasa - Sensibilidad del adipocito a catecolaminas § Disminución grasa abdominal § Mejoría co-morbilidades: - HTA - Dislipemia - Diabetes § Mejoría psicológica las

EFECTOS DEL EJERCICIO FÍSICO SOBRE LA COMPOSICIÓN CORPORAL: Revisiones sistemáticas § § § En la prevención (Fogelholn 2000) En la fase de pérdida de peso, (Wilmore 1996) PESO TOTAL: 0. 01 -0. 09 kg/semana 4 KG/AÑO MASA GRASA: 0. 01 -0. 02 Kg/semana 1 KG/AÑO En la fase de mantenimiento aumenta es el GEB en condiciones de post-dieta, post-pérdida de peso (Van Aggel 2001)

EFICACIA DEL EJERCICIO FÍSICO COMBINADO CON LA DIETA “ Una combinación de dieta hipocalórica con un incremento de la actividad física es recomendable porque produce una mayor pérdida de grasa, mejora el grado funcional cardiorrespiratorio y disminuye más la grasa abdominal ” Nivel de evidencia I (NIH 98)

Planteamiento práctico del ejercicio § § § El ejercicio diario moderado es el más rentable para la pérdida de masa grasa (Donnelly 2000) y para el mantenimiento del peso perdido (Wing 2001) El ejercicio aeróbico genera más gasto El ejercicio anaeróbico provoca cambios en la composición corporal “La actividad física debe ser una parte integrante de la terapia de pérdida del peso. Inicialmente, niveles moderados de actividad física entre 30 y 45 minutos 3 -5 días a la semana deben ser estimulados”. NIH 1998

EN EL FUTURO DEBERÍAMOS ESTAR EN CONDICIONES DE PRESCRIBIR EL EJERCICIO FÍSICO DE FORMA OBJETIVA • 1 Unidad de ejercicio = 10 min. de correr • Gasto a 8 -10 km/hora = 1. 5 kcal/kg peso = 100 Kcal

Tratamiento Integral de la Obesidad AUTOAYUDA inseguridad § Tendencia a la ansiedad y depresión § Tener una falsa identidad § Sentimientos de ira § Comer compulsivamente FÁRMACOS TERAPIA INTEGRADA Ca m ac bio titu de de s § Baja autoestima, Mo tiv ac ión Factores psicológicos CONDUCTA ALIMENTARIA ACTIVIDAD FÍSICA

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO • IMC> 30 que no pierde al menos 0. 5 kg/semana • Idem en sobrepeso asociado a complicaciones • En casos seleccionados, desde el comienzo • En fase de mantenimiento si se recupera > 10% peso perdido EL FÁRMACO SIEMPRE PARTE DE UNA TERAPIA INTEGRAL

FÁRMACOS CON INDICACIÓN ESPECÍFICA EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD • Sibutramina (Reductil) acción central • Orlistat ( Xenical) acción periférica Ambos, con mecanismos de acción muy distintos, han mostrado una eficacia similar, frente a placebo, en obesidades sin o con comorbilidades Pueden utilizarse en combinación Finer 2002

TETRAHIDROLIPSTATINA (ORLISTAT®) § Unido a la Lipasa, inhibe la hidrólisis de un 30% de la grasa de la ingesta. § Su uso , junto a una dieta moderada en grasa, consigue pérdidas de peso superiores al placebo a corto y largo plazo. § Ha demostrado su utilidad en la mejoría del perfil metabólico de la diabetes. § Ha demostrado su utilidad en el mantenimiento del peso.

Yanovski et al N Engl J Med 2002; 346

Un total de 65 ensayos en todo el mundo con más de 50. 000 pacientes Pérdida de peso promedio Dieta sola (n=340) 0 Xenical 120 mg (n=343) -2 p<0. 001 -4 – 6. 1 Kg. -6 -8 +67% – 10. 2 Kg. -10 -12 -4 0 10 20 semanas 30 40 52 Sjöström L, et al. Lancet 1998, 352; 167 -72

Con orlistat hay una disminución selectiva de grasa intraabdominal Antes de orlistat Después • La reducción de un 5 -10% del peso implica una perdida sustancial de grasa visceral (~30%) y se asocia con la mejoria del perfil de riesgo cardiovascular • Orlistat produce un 10% de reducción media de peso Pataky Z, Int J Obes 1999; 23: S 175

Orlistat reduce la presión arterial en sujetos hipertensos Zavoral J. J Hypertension 1998; 16: 2013 -7 Cambio medio (mm. Hg) PA sistólica 140 mm. Hg PA diastólica 90 mm. Hg 0 -2 placebo -4 -6 orlistat – 5. 1 – 5. 5 -8 – 7. 9** -10 -12 – 10. 9* *p=0, 06 ** p<0, 05

El uso de orlistat mejora las comorbilidades Orlistat + dieta P Colesterol total (%), n=290 - 11. 9 <0. 001 Colesterol LDL (%), n=290 - 17. 6 <0. 001 Colesterol HDL (%), n=1162 + 10. 1 <0. 001 - 18 <0. 0001 - 43. 66 <0. 001 PA sistólica (mm. Hg), n=3132 - 18 <0. 0001 PA diastólica (mm. Hg), n=3132 - 13 <0. 0001 Triglicéridos (%), n=391 Apo B (mg/l), n=391 Hollander PA y cols. Diabetes Care 1998; 21: 1288 -94 Muls E y cols. Int J Obes 2000: 24 (S 1); A 311 Després JP. Diabetes 1999; 48(Supl. 1): A 1344 Zavoral J. J Hypertension 1998; 16: 2013 -7 Wirth A. , et al. Int J Obes (2001), Suppl. 2, S 23 -S 24, O 62

Sumario de los resultados de los ensayos clínicos con Orlistat (Xenical®): en diabetes tipo 2 Peso 3. 8 a -6. 2% LDL-C -2. 8 a -9. 1% Hb. A 1 c -0. 62 a -0. 75%

TETRAHIDROLIPSTATINA (XENICAL®): EFECTOS SECUNDARIOS § § § Flatulencia Esteatorrea Incontinencia fecal (raro) Vigilancia vitaminas liposolubles No simultanear otros medicamentos

Estudio XENDOS -XENical en la prevención de Diabetes en pacientes Obesos Prof S. Rössner Randomizados a placebo n=1655 Completan el estudio (4 años) n=564 Randomizados a Xenical® n=1649 Completan el estudio (4 años) n=850

XENDOS: CAMBIOS EN EL PESO Cambio medio (kg) 0 Placebo Xenical® -4. 1 kg p<0. 001 -6. 9 kg -12 Semana 208

Cambio (mm. Hg EFECTO DE XENICAL ® SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL A 4 AÑOS Todos los pacientes Pacientes hipertensos* Sistólica Diastólica 0 -1. 9 -3. 4 -2. 6 -4. 9 -8. 1 -9. 2 10. 6 -12. 0 -14 Placebo Xenical® *Pacientes con TAS 140 mm. Hg y/o con TAD 90 mm. Hg

XENDOS: Incidencia acumulada de diabetes tipo 2 basado en el TTOG 2 horas – todos los pacientes Incidencia (%) Placebo Xenical® 8 9. 0% RR* 37% 6. 2% 0 Semana 208

SIBUTRAMINA inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina en. Yanovski el SNC S. N Engl J Med 200 Sibutramina Serotonina Noradrenalina

Acción fisiológica dual Aumenta la saciedad / sensación de plenitud Reduce el descenso en la tasa metabólica asociado a la pérdida de peso

Efecto inmediato de sibutramina sobre la alimentación en el ser humano Adapted from Hansen DL, Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 1016 -24 % cambio en el AUC de los resultados de la EAV para el día 1 Placebo 20 0 Plenitud ns +10. 8 +2. 4 Sibutramina Hambre +5. 8 Saciedad +13 ** -1. 0 Expectativas -2. 6 - 20 - 40 - 60 ** - 41 ** - 38 **p=0. 003 vs placebo Descenso

Porcentaje de respuesta, meta-análisis estudios controlados con placebo de 12 meses) Control % respuesta 100 80 Sibutramina 15 mg <5% >10% 76% 63% 60 40 37% 31% 24% 20 0 8% Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25(S 4): S 2 -S 7

Meta-análisis de los cambios en el perfil lipídico* con sibutramina (10 mg) Estudios >12 meses Control (n=111) % Cambio con respecto al basal 30 p<0. 01 Sibutramina (n=286) p<0. 05 20 10 0 Triglicéridos HDL LDL -10 -20 -30 * En los pacientes con niveles basales de lípidos anormales p<0. 05

Meta-análisis – Pérdida de peso con sibutramina en pacientes con diabetes tipo 2 Control Sibutramina 15 mg 60 Pacientes (%) 50 *** 40 En pacientes obesos con diabetes tipo 2, el porcentaje de pacientes que pierde >5% y >10% con sibutramina triplica al del grupo control 30 *** p<0. 001 20 *** 10 0 Pérdida de peso >5% Pérdida de peso>10% Van Gaal LF, Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25 (Suppl 4): S 24 -28

Meta-análisis – Cambio en la Hb. A 1 c en pacientes diabéticos a los 12 meses Control Cambio en Hb. A 1 c (%) 0. 0 Sibutramina, todos (150) (141) <5% (49) 5 -10% (56) >10% (36) (n) -0. 2 -0. 4 -0. 6 -0. 8 p<0. 046 p<0. 054 p<0. 003 Respondedores Abbott Laboratories data on file – Diet alone and Metformin 1 yr studies

Cambios en la TAS según la pérdida de peso: Placebo vs. Sibutramina todas las dosis Placebo (n=2, 255) Cambio en la TAS (mm Hg) 4 Pérdida de peso <5% o ganancia de peso 2 0 Sibutramina (n=4, 636) Pérdida de peso 5% 78% 47% 53% -2 -4 -6 Pérdida de peso 10% 23% 22% % de cada grupo de tratamiento 6% Sharma AM, Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25 (Suppl 4): S 20 -S 23

Pacientes hipertensos tratados Cambio en la TAS a las 12 semanas Placebo Sibutramina 10 mg 6 4 2 mm. Hg 0 -2. 3% -4. 7% n=59 n=54 -2 -4 -6 Hazenberg 2000 NS Pérdida de peso %

EFECTOS ADVERSOS: Criterios para la suspensión del tratamiento § Incremento en dos visitas consecutivas de. . . §. . . la frecuencia cardiaca en reposo > 10 lpm §. . . la TAS/TAD > 10 mm Hg § TA > 145/90 mm Hg en dos visitas consecutivas en pacientes hipertensos previamente bien controlados § Descartar disnea progresiva, dolor torácico y/o edema de tobillos

El estudio SCOUT • Solicitado por la Agencia Europea • Estudio de reducción de la morbimortalidad cardiovascular con sibutramina en pacientes > 55 años con sobrepeso u obesidad y alto riesgo cardiovascular • Objetivo: – Comparar el efecto de sibutramina con el de placebo sobre la incidencia del primer acontecimiento cardiovascular (infarto de miocardio, ictus, parada cardiaca o muerte de origen cardiovascular)

Metodología • Fase IIIb • Grupos paralelos – Sibutramina y tratamiento habitual para el manejo del exceso de peso (n = 4500) – Placebo y tratamiento habitual para el manejo del exceso de peso (n = 4500) • Asignación aleatoria del tratamiento • Controlado con placebo • Doble ciego

Resultados del Estudio SCOUT Dr. José María Pascual Izuel Jefe Servicio Medicina Interna Unidad de HTA y RCV Hospital de Sagunto, Valencia Coordinador Estudio SCOUT para España y Portugal

Situación actual del tratamiento de la obesidad • Evidencias adecuadas de que una pérdida de peso moderada: – Mejora los factores de riesgo metabólicos y CV – Evita la progresión a una diabetes tipo 2 • El estilo de vida saludable se asocia a una menor mortalidad CV • Comparados con la dieta y el ejercicio exclusivamente, los fármacos antiobesidad consiguen una pérdida de peso moderada en un número superior de pacientes y durante un periodo más prolongado • Los fármacos antiobesidad producen cambios beneficiosos de múltiples factores de riesgo CV ¿Puede reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular el tratamiento con sibutramina?

Estudio SCOUT - Fundamento • Primer estudio aleatorizado que evalúa los beneficios potenciales del tratamiento del peso sobre los pronósticos CV en pacientes con sobrepeso y en pacientes obesos con un riesgo alto de sucesos CV – El manejo del peso engloba la pérdida de peso y su mantenimiento mediante dieta y ejercicio, con o sin tratamiento con sibutramina – El pronóstico principal compuesto incluye un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular, un paro cardíaco reanimado y fallecimiento CV James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Estudio SCOUT - Planificación • Sujetos: asignación aleatoria de 9. 000 • Duración: 5 años aproximadamente • Número de centros: ~300 centros de 16 países Países europeos: México Brasil Bélgica Alemania Dinamarca Hungría Francia Italia Polonia Rumania Portugal Eslovaquia España Reino Unido República checa Australia James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Estudio SCOUT - Diseño Condiciones basales/ Asign. aleatoria Fase de aleatorización Periodo de preinclusión simple ciego de 6 semanas Sibutramina 10 mg diario Período de tratamiento 10 - 15 mg/día de sibutramina o placebo Periodo de identificación de 2 semanas Sem -8 Sem -6 Período de seguimiento sin fármaco del estudio Sem -4 Sem Día de Mes -2 estudio 1 -1 1 Mes 2 Mes 3 Mes Visitas cada 3 meses y 6 anualmente VISITA FINAL Seguimiento mínimo de aproximadamente 3 años James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Estudio SCOUT - Población EDAD Igual o superior a 55 años IMC ≥ 27 kg/m 2 y < 45 kg/m 2 o ≥ 25 kg/m 2 y < 27 kg/m 2 con una circunferencia de cintura de ≥ 102 cm (varones) o ≥ 88 cm (mujeres) Tres grupos de pacientes Diabetes tipo 2 con riesgo CV Suceso CV anterior Diabetes tipo 2 con riesgo CV y suceso CV anterior James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Estudio SCOUT Dietas y programas de ejercicio Recomendación dietética • Dieta con un déficit 600 Kcal/día Recomendación sobre de ejercicio/actividad • Realización de una actividad física moderada (por ejemplo, andar/montar en bicicleta) durante un periodo superior a 150 minutos semanales Programa personalizado James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Estudio SCOUT Periodo de preinclusión • Para garantizar la seguridad de los pacientes del estudio – La población de pacientes del estudio SCOUT no ha sido valorada previamente – Permite la valoración de la seguridad y tolerabilidad de los pacientes del estudio, incluyendo los cambios de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca • Para evaluar la adherencia terapéutica – No participarán en la asignación aleatoria los pacientes que tomen <85% de la medicación del estudio • Para que antes de la aleatorización los pacientes se familiarizasen con la dieta y el programa de ejercicio Nota. Durante el periodo preinclusión no se permiten cambios de la medicación y si se produjeran el paciente deberá abandonar el estudio James WPT, Eur Heart J Supplements (2005): 7 (Suppl 7): L 44 -48

Comparación entre la población del estudio SCOUT y la población autorizada en Ficha Técnica Criterio Población del estudio SCOUT *Ficha Técnica ≥ 55 18 – 65 ≥ 27 o ≥ 25 + cadera ≥ 102 cm (V) o ≥ 88 cm (M) ≥ 30 ≥ 27 + comorbilidades Antecedentes de cardiopatía isquémica Permitido Contraindicado Enfermedad arterial periférica oclusiva Permitida Contraindicado Enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular/ AIT) Permitida Contraindicado 160/100 mm Hg 145/90 mm Hg Permitida (Sólo clases I y II, NYHA) Contraindicado Edad (años) Niveles del IMC (kg/m 2) Hipertensión controlada Insuficiencia cardíaca congestiva *Ficha Técnica de la Unión Europea

Periodo de preinclusión simple ciego de 6 semanas (I) • Realizado por un número de pacientes superior a 10. 000 • Además de recomendaciones dietéticas y de ejercicio, todos los pacientes recibieron 10 mg de sibutramina una vez al día – Más del 90% tenían una enfermedad CV anterior – >80% eran hipertensos – >80% tenían una diabetes tipo 2 Van Gaal et al. Endocrinologia Metabolismo & Nutrição. Sep 2006; 15(5): 270. Abst. CO 30.

Periodo de preinclusión simple ciego de 6 semanas (II) Variables iniciales • Peso corporal: • PAS/PAD*: • Frecuencia cardíaca: 95 kg 140/70 mm Hg 71 lpm Cambio al final del periodo de tratamiento de 6 semanas • Peso corporal: • Circunferencia de cadera: • PAS y PAD: (p<0, 001) • Frecuencia cardíaca: a 2, 2 kg (p<0, 001) - 2 cm (p<0, 001) - 3 / -1 mm Hg + 1, 5 lpm (p<0, 001) Todos los valores corresponden a los valores mediana PAS: Presión Arterial Sistólica; PAD: Presión Arterial Distólica

Periodo de preinclusión simple ciego de 6 semanas (III) Seguridad • La tolerancia de sibutramina fue, por lo general, buena • No se produjeron datos que indicaran un cambio del perfil de seguridad en esta población de pacientes con un riesgo alto de un suceso cardiovascular Van Gaal et al. Endocrinologia Metabolismo & Nutrição. Sep 2006; 15(5): 270. Abst. CO 30.

Los receptores endocannabinoides: una nueva diana terapéutica

RIMONABANT • Estudio RIO • RIO diabetes • SERENADE ( diabéticos obesos sin tratamiento)

N Engl J Med 2006

SIBUTRAMINA + CAMBIOS EN ESTILO DE VIDA Wadden, N Engl J Med 2005; 353: 2111

5ª Controversia/Avance : El tratamiento farmacológico debe mantenerse? • Eficacia del mismo • Seguridad • Financiación por el SNS

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Primario: Reducir la masa grasa, ESPECIALMENTE LA GRASA VISCERAL Secundarios. Mantenimiento peso perdido. Conservación masa magra. Corrección de COMORBILIDADES. Restablecimiento del equilibrio psicosomático

El éxito en el mantenimiento del peso es bajo Son precisos mejores métodos para perder / mantener el peso • Incluso en los estudios que aplican métodos optimizados (DPP, FPDS, TOHPII. . ) sólo el 13% de los pacientes lo consiguen

STORM: Pérdida de peso y mantenimiento a largo plazo Control + dieta y ejercicio Sibutramina + dieta y ejercicio 104 102 100 Peso (Kg) 98 96 94 92 90 88 Mes 0 2 4 6 James WPT, Lancet 2000; 356: 2119 -25 8 10 12 14 16 18 20 22 24

OBESIDAD: CONCEPTOS CLAVE § Enfermedad crónica. § Tratamiento de por vida. § Objetivos realistas. § Estrategia integral. § Influencia de los factores ambientales. § Implicación de paciente y equipo.

PLAN ALIMENTARIO HIPOCALÓRICO BASADO EN INTERCAMBIOS • Cálculo del GASTO ENERGÉTICO REAL y restar 500 -750 kcal • ó cálculo de 20 -25 kcal/kg de peso real