XareltoRivaroxabano Preveno do tromboembolismo venoso TEV em doentes

Xarelto®(Rivaroxabano) – Prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos submetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho. Dr Alirio Fernandes Dr Domingos Diogo Referências RCM

Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça evitável NOS PAISES DESENVOLVIDOS Aproximadamente 80% das TVP são clinicamente silenciosas 2 > 70% das EP fatais só são detectadas post mortem 1 u. O TEV é responsável por 10% da mortalidade hospitalar 3 u. A embolia pulmonar (EP) é responsável por duas vezes mais mortes do que o conjunto 4: – – SIDA Cancro da mama Cancro da próstata Acidentes rodoviários Referências 1. Goldhaber SZ et al. Am J Med. 1982; 73: 822– 826; 2. Sandler DA, et al. J Royal Soc Med. 1989; 82: 203– 205 2 3. Anderson FA et al. Am J Hematol 2007; 82: 777 -782 4. Cohen AT et al. Thromb Haemost. 2007; 98: 756 -764

Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça em Moçambique? ? ? u Em Moçambique com o inicio das artroplastias como rotina e outras cirurgias “major” principalmente nos membros inferiores, esta ameaça é de prever. u Desde 2005 ja tivemos casos de mortes devidos a tromboembolia e a partir de certa altura desde 2009 a profilaxia com heparina é mandatória no nosso departamento.

Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça em Moçambique? ? ?

O custo do TEV é elevado Custo médio em euros Os custos a curto- prazo do tratamento da EP e da TVP são elevados € 1923€ 1565€ Referências Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED 5

O custo do TEV a longo-prazo é elevado Custo médio em euros Os custos associados ao tratamento da complicações de longo-prazo são igualmente elevados 5393€ 2270€ SPT - Sindrome pós-trombótico HPC - Hipertensão Pulmonar crónica Referências Dados do estudo farmacoeconómico submetido ao INFARMED 6 €

Qual o risco de desenvolvimento de eventos tromboembólicos na cirurgia ortopédica major? u Complicação grave mais frequente após PTJ e PTA u Os eventos tromboembólicos são a principal causa de readmissão hospitalar após PTA u Referências Chest 2008; 133: 381 -453 7 O risco aumenta com a duração da cirurgia e com o período de imobilidade

TEV após cirurgia ortopédica major A cirurgia ortopédica major está classificada como cirurgia de alto risco de TEV PTA PTJ Quaquer TVP*, % 42– 57 41– 85 TVP proximal*, % 18– 36 5– 22 Qualquer EP, % 0. 9– 28 1. 5– 10 EP fatal, % 0. 1– 2. 0 0. 1– 1. 7 Referências Chest 2008; 133: 381 -453 8

Tromboembolismo Venoso (TEV) Uma ameaça evitável Morte Hipertensão Pulmonar Profilaxia EP Síndrome póstrombótico TVP sintomática TVP assintomática 9

Terapêuticas profiláticas disponíveis 1930 s 1940 s 1980 s 2000 s Heparina AVKs HBPM In. indirectos In. directos da trombina do Xa ATIII + Xa + IIa II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa (ratio 1: 1) (Proteina C, S) (Xa > IIa) Injectável Jan. terapêutica estreita Acção AC imprevisível Monitorização Trombocitopénia induzida pela heparina (HIT) ↑ Hemorragia Interacção com aliment. e fármacos Ter. crónica – requer troca para AVK 10 Referências Alban. Eur J Clin Invest. 2005; 35(suppl 1): 12. ATIII + Xa Trombina Inibidor Directo do Factor Xa

Muito obrigado pela vossa atenção! Questões?

Uma nova opção anticoagulante … Aprovado no Canadá a 15. 09. 08 Aprovado na EU 30. 09. 08 Submetido à FDA 12

Extenso programa de estudos e publicações Análise a 30 de Setembro de 2008 13

Factor Xa: um alvo preferencial na terapêutica anticoagulante Via intrínseca XI XIIa Via extrínseca (Tissue factor) TF/VIIa X Xarelto IX Heparina Antagonistas da Vit. K VIIIa Inib. Directos da Trombina -inib. directa do Factor Xa IXa - inibe a geração da trombina - sem a necessidade de co-factores Inib. Indirectos do Factor Xa Inib. Directos do Factor Xa VII Va + Xa Xa II AT III - não bloqueando a actividade da trombina IIa Fibrinogénio Referências Adapted 14 from Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 412. Weitz and Bates. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1843. Fibrina

O Xarelto previne eficazmente a geração de trombina 1 A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa Enoxaparina 3, 8 Nadroparina 3, 6 Reviparina 3, 5 Dalteparina 2. 7 Tinzaparina 1, 9 Ardeparina 1, 9 HNF 1, 0 Referências 1. Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 412. 2. Mc. Cart. Ann Pharmacotherap 2002; 36: 1042– 57 15 Aumento da eficácia Fármaco 2 Racio Anti-Xa: Anti-IIa

A eficácia anticoagulante aumenta com a selectividade para o FXa 70 Total DVT incidence (%) 60 50 64. 3 Total knee replacement Total hip replacement 56. 0 54. 2 Hip fracture surgery 48. 0 46. 8 40. 2 40 34. 0 30. 6 30 27. 0 24. 0 22. 1 20 16. 0 12. 5 7. 9 10 4. 8 0 Placebo/control ASA Warfarin CHEST 16 2001; 119: 132 S– 175 S ; Turpie et al. Arch Intern Med 2002 LMWH Fondaparinux

Rivaroxabano tem farmacocinética prevísivel u Elevada biodisponibilidade oral (80% a 100%) – Cmax = 2 a 4 horas u Sem acumulação relevante após doses múltiplas u Tempo de semi-vida terminal: 7 h a 11 h u Eliminação renal e biliar: · 1/3 do fármaco activo excretado pelos rins · 2/3 do fármaco metabolizados pelo fígado · Sem metabolitos major ou activos u Baixa variabilidade intra-individual e variabilidade inter-individual moderada u Sem restrições da dieta u Sem necessidade de monitorização da coagulação por rotina u Proporcionalidade entre a dose e a concentração plasmática ao longo tempo Referências RCM 17

Inhibition of Factor Xa activity (%) Prothrombin time (relative change) Rivaroxabano tem farmacodinâmica prevísivel Time (days) u Rivaroxabano – Relação dose dependente com a inibição da actividade do FXa – Correlação entre a concentração plasmática e o tempo de protrombina e a inibição da geração de trombina Referências Kubitza et al. , Eur J Clin Pharmacol 2005 18

Xarelto - janela terapêutica alargada Equilíbrio eficácia/hemorragia Dimensão do trombo 20 Tempo de hemorragia total (min) 50 40 15 Inib Fxa Varfarina 30 10 20 5 0 0. 01 19 Efeito Hemorragia 0. 1 1 Dose (µmol/kg/day) 10 10 0

Trombose Therapeutic window Dose 20 Hemorragia Janela terapêutica alargada Equilíbrio eficácia/hemorragia

Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente u Anti-fúngicos imidazólicos (ex. : cetoconazol, Potentes Inib. itraconazol) ou inibidores da protease do VIH podem CYP 34 A e Paumentar as concentrações séricas do rivaroxabano. gp Não recomendado. Indutores do CYP 3 A 4 Referências RCM 21 u Rifampicina pode diminuir em 50% as concentrações séricas de rivaroxabano. u Uso concomitante com outros indutores potentes do CYP 3 A 4 (ex. : fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução das concentrações plasmáticas do rivaroxabano

Rivaroxabano - sem interacções significativas com fármacos administrados concomitantemente Aspirina e naproxeno 1 u Não foram observadas interacções PK nem PD significativas com a co-administração de 500 mg de AAS. u Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a co-administração de 500 mg de naproxeno. Antiácidos 2 u Sem interacções AC - HBPM Enoxaparina 3 u Efeito aditivo sobre a actividade do anti-FXa, sem quaisquer efeitos adicionais sobre os testes de coagulação (TP, a. PTT). Não afectou as propriedades PK do rivaroxabano, podendo vir a permitir o uso concomitante em doses preventivas Antiagregante Plaquetar u Não demonstrou nenhuma interacção PK. Foi observado um aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa. u Midazolam ou digoxina ou atorvastatina - Não foram observadas interacções PK nem PD clinicamente significativas Clopidrogel 1 Outros 1 Referências 1. RCM; 2. Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; 46: 549 58. 3. Kubitza et al. , J Thromb Haemost 2005; 3(Suppl. 1): Abstract P 1704 22

Programa alargado de ensaios de fase II A dose óptima selecionada na avaliação do equilíbrio eficácia/segurança – expectro alargado de doses 1 xdia e 2 xdia – DVT, PE and all-cause mortality Major, post-operative bleeding 30 30 20 Incidence – safety (%) Incidence – efficacy (%) 40 Rivaroxabano 10 mg uma vez por dia Primeira administração p=0. 08526 h a 10 h após a cirurgia 20 10 10 0 p=0. 039 0 5 10 20 30 40 Enoxaparin Rivaroxaban (mg total daily dose) Referências Circulation 2006; 114: 2374– 81; RCM 23 0

Rivaroxabano tem um extenso programa de desenvolvimento clínico – 60. 000 doentes Ensaio Indicação Desenho do estudo Fase III Prevenção do TEV em doentes que realizaram AEA e AEJ >12, 000 doentes AEA e AEJ Prevenção TEV doentes patologias médicas ~8000 Fase III RECORD 2 Vs terapia standard (enoxaparina) RECORD – REgulation of Coagulation Vs terapia standard in major (enoxaparina) Orthopaedic surgery reducing the Risk of Deep vein Prevenção do AVC na FA ~14, 000 doentes Fase III thrombosis and pulmonary embolism Não inferioridade vs terapia standard (warfarin) Fase III Tratamento do TEV ~7, 500 doentes Vs terapia standard Fase III 24 Prevenção secundária dos SCA ~3, 500 doentes Prevenção secundária SCA ~ 14 000 doentes Em adição à terapia standard

RECORD – 12. 700 doentes Estudos Controlados, Multicêntricos, Aleatorizados, Dupla ocultação, Double dummy 5 sem 10 mg od Rivar. PTA 5 sem 40 mg od Enox. Não inferioridade seguido de superioridade 4. 541 doentes Superioridade 2. 509 doentes Não inferioridade seguido de superioridade 2. 531 doentes Não inferioridade seguido de superioridade 3. 148 doentes 5 sem 10 mg od Rivar. PTA 2 sem 40 mg od Enox. 2 sem 10 mg od Rivar. PTJ 2 sem 40 mg od Enox. 2 sem 10 mg od Rivar. PTJ 2 sem 30 mg bid Enox. Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 N Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 25 N Engl J Med 2008; 358: 2765 -75 Nice-Efort 08

RECORD – desenho dos estudos Dupla ocultação C i r u r g i a R Rivaroxabano 10 mg od 6– 8 horas após a cirurgia Venografia bilateral mandatória Enoxaparina (Enox) Dia 1 F O L L O W U P Dose/Placebo Última dose no dia anterior à venografia Critérios de inclusão Critérios de exclusão Major Doentes com mais de 18 anos com PTA ou PTJ programadas Hemorragia activa ou risco de hemorragia Doença hepática significativa Terapêutica anticoagulante que não podia ser interrompida Uso de inibidores da protease do HIV Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 N Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 26 N Engl J Med 2008; 358: 2765 -75

Estudos RECORD – publicados em Julho 2008 Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 N Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 27 N Engl J Med 2008; 358: 2765 -75 Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 6 -8

RECORD 1 - PTA 5 sem 10 mg od Rivar. TEV total Incidência (%) 4 5 sem 40 mg od Enox. RRR 70% 3 TEV Major RRR 88% 2 1 0 TEV sintomático 3. 7% 1. 1% p<0. 001 RRA -2, 6 Referências N Engl 28 J Med 2008; 358: 2765 -75 2. 0% 0. 2% p<0. 001 RRA -1, 7 0. 5% 0. 3% p=0. 222 Hemorragia Major 0. 1% 0. 3% p=0. 178

RECORD 2 - PTA 10 TEV total RRR 79% 5 sem 10 mg od Rivar. 2 sem 40 mg od Enox. Incidência (%) 8 TEV Major RRR 88% 6 TEV sintomático 4 RRR 80% 2 0 9. 3% 2. 0% p<0. 001 RRA -7, 3 Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 29 5. 1% 0. 6% p<0. 001 RRA -4, 5 1. 2% Hemorragia Major 0. 1% 0. 2% P=0. 004 RRA -1 0. 1%

RECORD 3 - PTJ 20 TEV Total RRR 49% 2 sem 10 mg od Rivar. 2 sem 40 mg od Enox. Incidência (%) 15 10 TEV Major 5 TEV sintomático RRR 62% 0 18. 9% 9. 6% p<0. 001 RRA -9, 2 Referências N 30 Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 2. 6% 1. 0% P=0. 010 RRA -1, 6 RRR 66% Hemorragia Major 2. 0% 0. 7% P=0. 005 RRA -1, 3 0. 5% 0. 6% P=0. 774

RECORD 4 - PTJ 2 sem 10 mg od Rivar. 12 TEV Total 2 sem 30 mg bid Enox. RRR 31% (iniciada 24 h após cirurgia) Incidência (%) 10 8 6 4 TEV Major TEV sintomático 2 0 10. 1% 6. 9% p=0. 012 RRA -3, 2 Referências Nice, 31 EFORT 08 2. 0% 1. 2% p=0. 124 1. 2% 0. 7% p=0. 187 Hemorragia Major 0. 3% 0. 7% p=0. 110

d e ol Po RECORD 1– 3: análise do conjunto Fim da medicação em estudo* Às 2 semanas 2. 5 2 Incidência (%) 62% RRR** Enoxaparina Rivaroxabano p<0. 001 1. 5 1. 3% 56% RRR‡ 1 p<0. 005 0. 8% 0. 5 p=0. 662¶ 0. 4% 0. 2% 0 TEV sintomático e mortalidade total Referências Nice, 32 EFORT 08 0. 5% 0. 2% Hemorragia Major p=0. 305¶ TEV sintomático e mortalidade total 0. 3% Hemorragia Major

d e ol Po Rivaroxabano superior à enoxaparina para o TEV sintomático e mortalidade por qualquer causa Rivaroxabano Enoxaparina OR 95% CI RECORD 1 7 / 2209 8 / 2224 0. 88 [0. 27, 2. 78] RECORD 2 2 / 1228 5 / 1229 0. 40 [0. 04, 2. 45] RECORD 3 8 / 1220 26 / 1239 0. 31 [0. 12, 0. 70] Pooled 17 / 4657 39 / 4692 0. 44 [0. 23, 0. 79] 0 0. 25 0. 50 Favours rivaroxaban 0. 75 1. 00 Odds ratio 1. 25 1. 50 1. 75 2. 00 Favours enoxaparin Surgery Taxa de eventos (%) Rivaroxabano 10 mg od Enoxaparina 40 mg od Tempo para o evento em dias no pós-opertório Confidence intervals for incidence of symptomatic VTE or all-cause mortality during treatment (until day 12± 2); population = subjects valid for safety analysis; p-value for heterogeneity = 0. 26 (Tarone modified Breslow–Day test for OR) Referências 33 Nice, EFORT 08

d As taxas de hemorragia foram baixas e semelhantes entre rivaroxaban e enoxaparina AR 95%CI p-value Qq hemorragia 0. 19% [– 0. 72, 1. 09] 0. 684 Hemorragia clinicamente relevante ou não major 0. 28% [– 0. 37, 0. 93] 0. 404 Hemorragia Major 0. 05% [– 0. 14, 0. 23] 0. 635 -2. 0 -1. 0 Rivaroxaban melhor 0 +1. 0 +2. 0 Enoxaparina melhor Taxa cumulativa de qualquer hemorragia Rivaroxabano 10 mg od Enoxaparina Surgery Taxa de eventos (%) Po e ol Tempo para o evento em dias no pós-opertório Referências 34 Nice, EFORT 08

d e ol Po Segurança: endpoint secundário às 2 semanas Enoxaparina (n=4, 692) Rivaroxabano (n=4, 657) Qq hemorragia em tratamento, n (%) 242 5. 2% 249 5. 3% Hemorragia não major (em tratamento) 233 5. 0% 239 5. 1% 109 2. 3% 120 2. 6% Hematoma excessivo da ferida 41 0. 9% 39 0. 8% Hemorragia da ferida operatória* 40 0. 9% 36 0. 8% Infecções da ferida, n (%) 49 1. 0% 52 1. 1% Morte, n (%) 7 0. 1% 4 0. 1% Hemorragia não major clinicamente relevante *Bleeding expected as a result of the surgical procedure; safety population, n=9, 349 Referências 35 Nice, EFORT 08

Xarelto demonstrou ausência de toxicidade hepática - estudos RECORD Nos estudos RECORD, o Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina, sem evidência de toxicidade hepática Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 N Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 36 N Engl J Med 2008; 358: 2765 -75 Nice-Efort 08

d e ol Po SAEs durante o tratamento Primary System Organ Class – Preferred Term Any system organ class Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders Ear and labyrinth disorders Eye disorders Gastrointestinal disorders General disorders and administration site conditions Hepatobiliary disorders Immune system disorders Infections and infestations Injury, poisoning and procedural complications Investigations Metabolism and nutrition disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Nervous system disorders Psychiatric disorders Renal and urinary disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders Surgical and medical procedures Vascular disorders – Deep vein thrombosis Rivaroxaban 10 mg od (N = 4657) 326 (7. 0%) 10 (0. 2%) 28 (0. 6%) Enoxaparin / placebo (N = 4692) 422 (9. 0%) 8 (0. 2%) 35 (0. 7%) 1 (<0. 1%) 25 (0. 5%) 0 (0. 0%) 23 (0. 5%) 14 (0. 3%) 4 (<0. 1%) 2 (<0. 1%) 53 (1. 1%) 85 (1. 8%) 37 (0. 8%) 2 (<0. 1%) 15 (0. 3%) 1 (<0. 1%) 14 (0. 3%) 5 (0. 1%) 7 (0. 2%) 15 (0. 3%) 2 (<0. 1%) 7 (0. 2%) 47 (1. 0%) 29 (0. 6%) 25 (0. 5%) 3 (<0. 1%) 51 (1. 1%) 99 (2. 1%) 34 (0. 7%) 3 (<0. 1%) 17 (0. 4%) 2 (<0. 1%) 13 (0. 3%) 2 (<0. 1%) 6 (0. 1%) 25 (0. 5%) 8 (0. 2%) 7 (0. 1%) 112 (2. 4%) 91 (1. 9%) Table presents pooled (RECORD 1, RECORD 2 and RECORD 3) incidence of serious adverse events coded by Med. DRA terms for the primary pathology; population = subjects valid for safety analysis; incidence = number of events/number at risk, where number of events = number of subjects reporting the event; number at risk = number of subjects in reference population Referências 37 Nice, EFORT 08

Xarelto demonstrou um perfil de segurança semelhante à enoxaparina Referências 38

d Po e ol RECORD 1– 3: análise do conjunto u Rivaroxaban reduziu: · TEV sintomático e a mortalidade total às 2 semanas (Redução de 56% p=0. 005) · TEV sintomático e a mortalidade total do estudo (Redução de 62%, p<0. 001) u Incidência de hemorragia major ( e de todos os eventos hemorrágicos no tratamento) semelhante e baixa em todos os grupos u Incidência Referências Nice, 39 EFORT 08 semelhante de reacções adversas

Terapêutica profilática ideal Características de um anticoagulante ideal u Administração oral u Dose fixa u Uma admin/dia u Sem necessidade de monitorização u Sem interacção com alimentos ou outros fármacos u Início/fim u Inibição u Ampla u Baixo acção rápido do factor Xa livre e ligado ao coágulo janela terapêutica risco de hemorragia Referências Lancet. 2008 Jul 5; 372(9632): 31 -9 N Engl J Med 2008; 358: 2776 -86. 40 N Engl J Med 2008; 358: 2765 -75 XARELTO

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