Wyklad 1 wstp Ewa Bartnik ebartnikigib uw edu

Wyklad 1 – wstęp Ewa Bartnik ebartnik@igib. uw. edu. pl Instytut Genetyki i Biotechnologii UW i IBB PAN Wykład jest współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego

Kariotyp

Zasady dziedziczenia • W DNA zapisane kolejne aminokwasy w białku • Na DNA powstaje RNA • Na RNA białko • Zmiany w DNA – mutacje - przenoszą się z pokolenia na pokolenie

Symbole rodowodów

Dziedziczenie autosomalne recesywne • • Często nie ma innych chorych w rodzinie Chorują obie płcie Rodzice zdrowi Przykłady Mukowiscydoza Fenyloketonuria Galaktozemia

Dziedziczenie autosomalne dominujące • Chory ma chorego rodzica • U obu płci • Około 50% potomstwa osoby chorej będzie chora • Przykłady • Choroba Huntingtona Rodzinne formy choroby Alzheimera; dziedziczne nowotwory BRCA 1, BRCA 2

Dlaczego mutacje są dominujące • Często dotyczą białek tworzących kompleksy • Kompleks powstaje ale nie jest aktywny – dominujące negatywne (p 53) • Mutacja może zmienić właściwości białka (gain-of-function) – wiele mutacji dynamicznych

Penetracja • Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów choroby u osoby z danym genotypem (np. zmutowany allel) • 100% - typowy wzór dziedziczenia dominującego • <100% - tzw. niepełna penetracja • Trudna do wyznaczenia – Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego • Efekty epigenetyczne – Piętno genomowe wpływa na penetrację w sposób zależny od płci rodzicielskiej 8

Ekspresyjność • Ten sam odziedziczony allel może dawać różne efekty fenotypowe u różnych osób – Penetracja – czy będzie jakikolwiek fenotyp – Ekspresyjność – jaki będzie fenotyp • Podłoże – Wpływ środowiska, wieku, tła genetycznego 9

Ekspresyjność w zespole Marfana 4 grupy objawów: • • serce aorta (rozwarstwienie - przyczyna śmierci) oko szkielet 10

Sprzężone z X recesywne • Zazwyczaj chorują tylko mężczyżni • Nie ma przekazu ojciec - syn • Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami • Przykłady • Hemofilia • Dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera • Ślepota na barwy czerwona zielona

Mozaikowatość inaktywacji X • Mutacja genu odpowiadające go za barwę futra (czarne lub rude) na chromosomie X • U samic łaty czarne i rude zależnie od inaktywacji • Samce czarne albo rude 12

Dziedziczenie autosomalne dominujące • W każdym pokoleniu – Ale mogą być nowe mutacje – oraz • Penetracja • Ekspresyjność • Obie płcie • Przenoszone z ojca na syna

Dominujące sprzężone z płcią • Brak przekazu z ojca na syna • Chorują i kobiety i mężczyźni, ale kobiet więcej • Dziecko chorej kobiety ma 50% ryzyko na bycie chorym niezależnie od płci • Wszystkie córki ale żaden z synów chorego mężczyzny będą chore • Objawy u kobiet na ogół łagodniejsze (inaktywacja X/mozaika))

mt. DNA człowieka • 16 568 par zasad • koduje - 13 białek łańcucha oddechowego (z 84), 2 r. RNA (16 S i 12 S), 22 t. RNA • Zwarty - brak intronów, brak lub niewielkie obszary niekodujące między genami, czasem brak pełnego kodonu STOP (wprowadzany poprzez poliadenylację) • Dziedziczenie od matki (mitochondria plemnika niszczone przez mechanizm zależny od ubikwitynacji) 15

Dziedziczenie mitochondrialne • Charakterystyczny wzór rodowodu (dziedziczenie matczyne) • Najczęściej neuropatologie (w tym zaburzenia wzroku i słuchu), miopatologie, zaburzenia metaboliczne (kwasica mleczanowa, cukrzyca) • Mutacje punktowe, rozległe delecje lub deplecja mt. DNA • Przy ciężkich mutacjach najczęściej heteroplazmia, stąd duże zróżnicowanie objawów u różnych osób w rodzinie (efekty progowe) • Złożone relacje genotyp/fenotyp – dana mutacja może powodować różne objawy, a podobne objawy mogą być wywołane różnymi mutacjami 16

Dziedziczenie mitochondrialne • Wyłącznie od matki • Homoplazmia – wszystkie cząsteczki mt. DNA w komórce takie same • Heteroplazmia – różne allele mt. DNA w tej samej komórce – wiele kopii – efekty ilościowe, progowe • Heterogenność: różne mutacje, podobny fenotyp • Plejotropia 17

Aberracje chromosomowe we wczesnych spontanicznych poronieniach Wada Częstość triploidia 10% tetraploidia 5% trisomia 30% Zespół Turnera 10% inne 5% Razem 60%

Zaburzenia autosomów • Trisomia 21 – zespół Downa – – ~1/800 urodzeń, zależnie od wieku matki Częste poronienia samoistne (75%) Zaburzenia rozwojowe, opóźnienie umysłowe Choroby serca, otyłość, cukrzyca, Alzheimer • Trisomia 13 – zespół Patau – ~1/8000 – 1/120000 urodzeń – Wady rozwojowe (przepukliny, serce, czaszka i mózg) – Średnia przeżywalność: 2 dni, mniej niż 6 miesięcy, bardzo rzadko kilkanaście lat • Trisomia 18 – zespół Edwardsa – 1/3000 – 1/8000 urodzeń – Liczne wady rozwojowe, niedorozwój, mikrocefalia, wady serca – 5% szans na przeżycie 1 r. ż. 19

Zaburzenia chromosomów płci cięższe • X 0 – zespół Turnera – ~1/2500 dziewczynek – Cukrzyca 2 x częściej, nadciśnienie, osteoporoza, niedoczynność tarczycy – Normalna długość życia – IQ na ogół normalne • XXY – zespół Klinefeltera – – ~1/1000 chłopców Długie ręce i nogi 70% drobne problemy rozwojowe i z uczeniem Piersi, żeńskie owłosienie, bezpłodność androgynia 20

Zaburzenia chromosomów płci lekkie • XXX – Lekkie objawy ze względu na inaktywację X, zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów – Niekiedy zaburzenia cyklu menstrualnego i umiarkowane problemy rozwoju intelektualnego, wysoki wzrost – ~1/1000 dziewczynek – bardzo rzadko XXXX i XXXXX (kilkaset przypadków w historii, cięższe objawy) • XYY – Zwykle brak ewidentnych zewnętrznych objawów, >90% nie wie, że ma ten kariotyp – ~1/1000 chłopców – Nieco zwiększone ryzyko opóźnień w nauce, wysoki wzrost, normalny poziom testosteronu – Wcześniejsze doniesienia o korelacji z zachowaniem agresywnym fałszywe 21

Choroby genetyczne • Częste – 1 -10% – Wiele późno – wieloczynnikowe • Wiele genów i środowisko geny środowisko

Dziedziczenie wieloczynnikowe • Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo • Stanowią bardzo częstą przyczynę chorobowości i wczesnej umieralności (wrodzone wady serca, zawał serca, , choroby psychiczne, cukrzyca)

Zaburzenia wieloczynnikowe • Cechy wieloczynnikowe ilościowewzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi • Cechy wieloczynnikowe jakościowecukrzyca, padaczka, wady cewy nerwowej, przerostowe zwężenie odźwiernika

Multifactorial Etiology ROCHE Genetic Education (www)

Skąd wiadomo, że choroba jest genetyczna ? • • Agregacja rodzinna Badania bliźniąt Badania adopcji Badania migracji

Choroby u bliźniąt Cecha Nadciśnienie Cukrzyca typ II Gruźlica Schizofrenia Choroba wieńcowa Nowotwór Rozszczep warga + podniebienie MZ % 30 35 100 87 45 19 17 35 DZ% 10 6 10 26 12 8 11 5

Cechy wieloczynnikowejakościowe • DUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu nerwowego, wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia • PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie rozsiane

Geny? Dieta itp. . ? Inne czynniki? Rak żołądka Rak okężnicy 100 (Nowe przypadki na 100000 osób) 70 50 5 0 Japanese families in U. S. 7 0 Japanese families in U. S.

Szukanie genów • Gdzie one są? • Analiza sprzężeń – leży w pobliżu czegoś co można śledzić • Analiza rodowodów • Analiza par w rodzinie (dziecko-rodzic, rodzeństwo itp. )

Fakty Obecnie w Polsce na cukrzycę choruje ponad 1, 5 miliona osób PRAWIE POŁOWA Z NICH NIE WIE, ŻE JEST CHORA! W roku 2025 na świecie będzie ok. 300 milionów osób chorych na cukrzycę - według Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca stanie się epidemią nadchodzącego wieku. Nieleczona lub nieodpowiednio leczona cukrzyca może doprowadzić do inwalidztwa, poważnych powikłań (m. in. ślepoty, niewydolności nerek, amputacji kończyn, zawału serca) oraz przedwczesnej śmierci. Wczesne wykrycie choroby i odpowiednie, intensywne leczenie mogą zapobiec wystąpieniu powikłań lub znacznie je opóźnić, dzięki czemu chory ma szansę na utrzymanie dotychczasowej aktywności i jakości życia.

Zachowanie Może być przekazywane przez rodziców dzieciom. Jaka część jest efektem działania genów? Co jest wynikiem „środowiska” nature vs nurture

Cechy/zachowania w rodzinach • • • Choroba Alzheimera Depresja Choroba Huntingtona Schizofrenia Inteligencja Studia na AM (80 x większe ryzyko dla krewnych 1. stopnia)

Odziedziczalność chorób psychicznych, cech i zachowań Fenotyp Odziedziczalność* Schizofrenia Ch. dwubiegunowa Depresja ciężka . 60. 62. 40 Ataki paniki Ogólny niepokój Neurotycyzm Ekstrowertywność Poszukiwanie nowości Palenie papierosów Rozwód Religia . 42. 35. 52. 38. 45. 60. 52. 00 *część zmienności wynikającej z różnic genetycznych. Badana u bliźniąt i dzieci adoptowanych.

Homoseksualizm - 1980, American Psychiatric Association - usunięte z listy chorób - wariant zachowania ludzkiego Badania bliźniąt - 57% braci MZ mężczyzn hs – też hs - 24% dla DZ - 50% of MZ sióstr kobiet hs też hs - 16% dla DZ

Schizofrenia • Zaburzenie postrzegana i myślenia – prowadzi do odrzucenia świata rzeczywistego • Postęp choroby – kłopoty ze skupieniem się; problemy z pamięcią i uczeniem się, psychoza, deluzje i halucynacje • Ok. . 50% osób w szpitalach psychiatrycznych cierpi na schizofrenię

Odziedziczalność znana, ale geny na ogół nie Schizofrenia i choroba dwubiegunowa : Dziesiątki miejsc na chromosomach przez analizę sprzężeń ALE mało się powtarza, a żadno nie powtarza się we wszystkich badaniach (różne geny, niejednorodne grupy? ? ) Nie znaleziono GENÓW. Neurotycyzm i poszukiwanie nowości: Są geny ale odpowiadają za niewielką część znanej zmienności.

Schizofrenia Bliźnięta - 57% zgodności MZ - 14% zgodności DZ Genu nie ma ale wiele miejsc w genomie, ponad 20

Depresja - Jednobiegunowa – tylko depresja -Dwubiegunowa - depresja i hiperaktywność na zmianę -8 -9% populacji - Depresja jednobiegunowa najczęstsza - kobiety: mężczyźni (2: 1) - start często 40 -50 lat - chudnięcie, bezsenność, kłopoty z koncentracją, drażliwość, niepokój i brak zainteresowania otoczeniem

Choroba dwubiegunowa - 1% populacji USA -początek – nastolatki czasem, najczęściej 20+ - 30+ - Mężczyźni i kobiety - Wiele osób wybitnych -

ADHD i ADD Attention deficit disorder (ADD) Attention deficit/Hyperactivity disorder (ADHD) • 3 -5 x większe ryzyko zachorowania u rodzeństwa • Bliźnięta ~ 80% odziedziczalność • ? Szlaki związane z dopaminą (badanie sprzężeń)

Alkoholizm Jak rozróżnić geny od otoczenia?

Zaburzenia odżywiania Anorexia nervosa -zaburzona percepcja własnego ciała, śmiertelność 10 -20%; głodzenie Bulimia -inna metoda trzymania linii na ogół póżniej Dysmorfia mięśniowa - anaboliki aby rozbudować mięśnie

Anorexia nervosa - U. S. kobiety - 5% - Śmiertelność 15 -21%. • - 10% przypadków to mężczyźni. - Odziedziczalność 0. 5 - 0. 8 np 9/16 MZ zgodnych i 1/14 DZ - Genów jeszcze nie ma

U zwierząt jeden gen – różnica między wiernością a jej przeciwieństwem Myszy – samce dość rozwiązły tryb życia Nornica – wierna Jeden gen – receptor wazopresyny

Badanie zachowania Modele zwierzęce - naturalne (myszy/nornice) - selekcja na zachowania - wsobne szczepy myszy - Drosophila U muszki tłumy genów– mają ludzkie odowiedniki ale my jednak jesteśmy bardziej skomplikowani

Geny i zachowanie - Zazwyczaj nie pojedyncze geny Cechy wieloczynnikowe - Trudno zdefiniować fenotyp to nie jest proste zdrowy/chory Norma od super nieśmiałego do super przebojowego Społeczeństwo określa normy

Genetyczna kontrola zachowania - badania rodzin - badania bliźniąt i adopcji - szukanie genów - Zachowanie złożone wiele genów Cechy trudne do mierzenia