Workshop To Screen or Not To Screen Genetische

Workshop: To Screen or Not To Screen Genetische screening Dr. Lidewij Henneman Research Programme > DNA LAB DAG - 11 maart 2011 l. henneman@vumc. nl Quality of Care Afdeling Klinische genetica, sectie community genetics Afdeling Sociale geneeskunde

Overzicht • Screening: definitie en criteria • Eigenschappen van een screenende test • Oefening

Screeningsprogramma’s in Nederland Bevolkingsonderzoek • baarmoederhalskanker • borstkanker • familiare hypercholesterolemie • prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen*) • neonatale screening (hielprik en gehoorscreening) *Niet in Nationaal Programma voor Bevolkingsonderzoek

Aanbod verschuift… • Publieke naar private sector (commercieel) • Collectieve naar individuele screening (huisarts, bedrijfsarts)

Definitie screening (hand-out) Medisch onderzoek bij mensen die geen gezondheidsklachten hebben, gericht op het vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte vergroten (Gezondheidsraad, 2008) ‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie => Verschuiving naar zelftests

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek • baarmoederhalskanker • borstkanker • familiare hypercholesterolemie • prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) • neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Diagnostiek vs. screening Diagnostische test Screenende test Gericht op individu (deel van) bevolking Uitslag meestal definitief Uitslag soms voorlopig Test op verzoek Ongevraagd aanbod Vaak aangedane of bezorgde Personen zonder klachten of personen (bv. familielid symptomen aangedaan) Kan veel tijd/moeite/geld kosten Kan snel worden toegepast/ zou goedkoop moeten zijn Bijv. veelvuldig borstkanker in de familie Bijv. hielprik pasgeborenen

Screeningsaanbod? • Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten of voorwaarden?

Uitgangpunten (criteria) screening Gebaseerd op Wilson en Jungner (1968) • Belangrijk gezondheidsprobleem • Nut, zinvolle handelingsopties • Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode • Respect voor autonomie • Doelmatig gebruik van middelen In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO) - ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen

Genetische screening – soorten tests Brede definitie Analyse van: 1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom) 2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc. ) 3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)

• Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom (verhoogd risico) • Nekplooimeting is genetische screenende test Systematisch aanbieden van nekplooi meting aan alle zwangeren is genetische screening Vervolgens bevestiging (diagnostisch)

Doel screening 1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst) • Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang symptomen • Risico reductie 2) Reproductieve keuzes, zoals • Niet (opnieuw) zwanger worden • Prenatale diagnostiek en selectieve abortus • Embryoselectie

Voorbeeld gezondheidswinst (I) • Hielprik; standaard bij alle (99, 9%) pasgeborenen Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen 72 -168 uur na geboorte Samen met gehoorscreening

Neonatale screening in 2007 Begon met 3 ziekten: • Phenylketonurie • Congenitale hypothyreoidie PKU, vanaf 1974 - autosomaal recessief - fenylalanine wordt niet omgezet • Adrenogenitaal syndroom - zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap - behandeling: fenylalanine-arm dieet Medicatie of dieet om - 1 op 18. 000 pasgeborenen; retardatie of plotse 10 -15 per jaar dood te voorkomen

Neonatale screening in 2007 Begon met 3 ziekten: • Phenylketonurie • Congenitale hypothyreoidie • Adrenogenitaal syndroom Medicatie of dieet om retardatie of plotse dood te voorkomen Vanaf mei 2011 • Biotinidase deficiency • Galactosemia • Glutaric aciduria type I • HMG-Co. A-lyase deficiency • Holocarboxylase synthase deficiency • Homocystinuria • Isovaleric acidemia • Long-chain hydroxyacyl Co. A dehydrogenase deficiency • Maple syrup urine disease • MCAD deficiency • 3 -methylcrotonyl-Co. A carboxylase deficiency • Tyrosinemia type I • Very-long-chain acyl. Co. A dehydrogenase deficiency • Sikkelcelziekte • (Cystic fibrosis (pilot 2008))

• Test op 17 zeldzame aandoeningen • Daardoor ~230 patienten vroegtijdig gediagnosticeerd (van 185. 000 pasgeborenen)* • Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk • Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade kan voorkomen worden door tijdige behandeling) ( Evaluatie hielprik door TNO op www. rivm. nl )

Waarom meer ziekten? • Meer behandeling mogelijk – Vroege opsporing, minder gezondheidsschade • Meer testen beschikbaar (high throughput) – Tandem massaspectrometrie (MS/MS) • Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?

Discussie in de klas (? ) Ook uitbreiden met niet-behandelbare aandoeningen? Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere kinderen, vroeg anticiperen op symptomen

Voorbeeld gezondheidswinst (II) Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte: – Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op 500, mutatie LDL receptor gen) – Handelingsopties • Medicijnen • Leefstijl (voeding, roken) Opsporing binnen families 50% risico eerstegraads verwanten (Meer informatie op www. STOEH. nl)

Discussie in de klas (? ) Zal kennis van genetische aanleg leiden tot genetisch determinisme (fatalisme)? ‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’

Voorbeeld reproductieve keuze Dragerschapscreening; als beide partners drager zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 Handelingsopties voor de zwangerschap (reproductieve keuzes) NU: niet in Nederland, alleen als ziekte in familie voorkomt gezonde patiënt drager Bijv. Taaislijmziekte, sikkelcelziekte, thalassemie

Wel online aanbod CF carrier test (www. vumc. nl/CFtest)

Trouw, Jan 2011

www. counsyl. com, november 2010

Nadelen screening Nadelen: • Onnodige ongerustheid (vals positief) • Valse geruststelling (vals negatief) • Uitsluiting werk, verzekering • Geen test: schuldgevoelens, spijt

Wel of geen screening? Nadelen Voordelen

Overzicht • Screening: definitie en criteria • Eigenschappen van een screenende test • Oefening

Screening: testeigenschappen Hoe bepaal je de kwaliteit? • Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht een ongunstige testuitslag krijgt. • Specificiteit: Kans dat een gezond persoon terecht een gunstige testuitslag krijgt. • Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.

Ziekte Aanwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Testuitslag A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn afwijkende testuitslag

Ziekte Aanwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Testuitslag D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek en geen afwijkende testuitslag

Ziekte Aanwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Testuitslag Fout positief? Fout negatief? B en C

Ziekte Aanwezig Afwijkend= Positief= Ongunstig A B Normaal= Negatief= Gunstig C D Testuitslag Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel mogelijk uitslagen/mensen!

Ziekte Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B Normaal= Negatief= Gunstig C Testuitslag Totaal (test positief) D C+D (test negatief) A+C B+D A+B+C+D (Wel aandoening) (Geen aandoening) (totale populatie) Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)

• Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium van) een ziekte hebben, te identificeren. • Liefst een zo hoog mogelijk percentage • Je wilt geen gevallen missen

Ziekte Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B Normaal= Negatief= Gunstig C Testuitslag Totaal (test positief) D C+D (test negatief) A+C B+D A+B+C+D (Wel aandoening) (Geen aandoening) (totale populatie) Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn, dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)

• Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt, uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk) • Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg) niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek (bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).

Ziekte Aanwezig Afwezig Totaal Afwijkend= Positief= Ongunstig A B A+B Normaal= Negatief= Gunstig C Testuitslag Totaal (test positief) D C+D (test negatief) A+C B+D A+B+C+D (Wel aandoening) (Geen aandoening) (totale populatie) Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B (dus kans dat uitslag juist is)

• Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag best laag zijn, afhankelijke van diagnostische procedure, ernst ziekte, etc. • Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn

Meer lezen? • Screening tussen hope en hype, Gezondheidsraad, 2008; www. gr. nl • Screening en rol van de overheid, Raad voor de Volksgezondheid en Zorg, 2008; www. rvz. net