Weiterbildung fr rzte u Therapeuten Therapie der Manie

Weiterbildung für Ärzte u. Therapeuten Therapie der Manie Thomas Aubel DGBS Jahrestagung Frankfurt, den 11. 10. 2018

Gliederung Symptome der Manie Therapie der Manie : Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium, Antikonvulsiva, Benzodiazepine Antipsychotika

Kardinalsymptome der Manie Positive Gefühle / Stimmung und Verhalten � Euphorie � Größenideen � Logorrhoe � Impulsivität � Enthemmtes Verhalten � Agitation � Reduziertes Schlafbedürfnis Psychotische Symptome � Wahn � Halluzinationen � Sensorische Übererregbarkeit Negative Gefühle / Stimmung und Verhalten � Irritierbarkeit � Feindseligkeit � Aggressivität Kognitive Symptome � Gedankenrasen � Ablenkbarkeit � Verwirrtheit � Ideenflucht � Desorganisation � Aufmerksamkeitsdefizit � Fehlende Krankheitseinsicht

Gliederung Symptome der Manie Therapie der Manie: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Benzodiazepine Antipsychotika

Gliederung Symptome der Manie Therapie der Manie: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium, Antikonvulsiva, Benzodiazepine Antipsychotika

Therapie der Akuten (Hypo) Manie - I. Monotherapie II. Kombination III. IV. Sti. Stab Mehrfachkombination EKT NL NL BZD Sti. Stab NL

Zulassungsstatus Akutbehandlung Langzeittherapie Lithium ja ja Lamotrigin Carbamazepin Valproat nein ja depressive Pha. ja ja/partiell (Präparate-bezogen) ja (manische Phasen) ja (man/depress Phasen) (leichte bis mittelschwere Phasen ja (manische Phasen) ja* Aripiprazol Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Asenapin *Bei Patienten, die auf Aripiprazol/Olanzapin in der Manie angesprochen haben Bei Patienten, die auf Quetiapin in der Manie/Depression angesprochen haben ja* nein laut Fachinformation der einzelnen Präparate, Stand 2015

Gliederung Symptome der Manie Therapie der Manie: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium, Antikonvulsiva, Benzodiazepine Antipsychotika

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium Anwendungsgebiete Kontraindikationen • akute Manie und Hypomanie • Nierenfunktionsstörungen • Phasenprophylaxe • schwere Herz-Kreislauf. Erkrankungen • Störungen des Natrium- und Kaliumhaushaltes Dosierung: • Serumkonzentration zur Akutbehandlung 1, 0 - 1, 2 mmol/l • Serumkonzentration zur Prophylaxe 0, 6 - 0, 8 mmol/l • Cave: bei älteren Patienten wirkt Lithium schon bei niedrigeren Spiegeln neurotoxisch; über 1, 6 mmol/l besteht Gefahr einer Intoxikation

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten Lithium Nachteile Vorteile • lange Erfahrung • Wirksamkeit • kostengünstiges Präparat • Reduzierung der Suizidrate • nicht bei allen Formen bipolarer Erkrankungen effektiv ( nicht bei rapid cycling und Mischzuständen) • lange Zeit bis zur antimanischen Wirkung ( 5 - 21 Tage) • enges therapeutisches Fenster (Toxizität) • viele Nebenwirkungen (Tremor, Gewichtszunahme, erhöhtes Harnvolumen, verstärktes Durstgefühl)

Zulassungsstatus Akutbehandlung Langzeittherapie Lithium ja ja Lamotrigin Carbamazepin Valproat nein ja depressive Pha. ja ja/partiell (Präparate-bezogen) ja (manische Phasen) ja (man/depress Phasen) (leichte bis mittelschwere Phasen ja (manische Phasen) ja* Aripiprazol Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Asenapin *Bei Patienten, die auf Aripiprazol/Olanzapin in der Manie angesprochen haben Bei Patienten, die auf Quetiapin in der Manie/Depression angesprochen haben ja* nein laut Fachinformation der einzelnen Präparate, Stand 2015

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lamotrigin Zulassung seit dem 10. 2003 unter dem Handelsnamen: elmendos Anwendungsgebiete • Prävention depressiver Episoden bei bipolaren Störungen • Rapid Cycling Kontraindikationen • Überempfindlichkeit gegen • Carbamazepin • Phenytoin

Dosierung von Lamotrigin mg/Tag * einmal täglich ** einmal täglich oder aufgeteilt in 2 Teildosen

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lamotrigin Vorteile • einziges antidepressives Prophylaktikum • validierte Wirkungsnachweise • keine Blutspiegelkontrollen • gut verträglich • geringes Wechselwirkungspotential Nachteile • geringe antimanische Wirksamkeit • langsames Aufdosieren notwendig (wg Hautausschlag) • in seltenen Fällen: schwerwiegender Hautausschlag

Zulassungsstatus Akutbehandlung Langzeittherapie Lithium ja ja Lamotrigin Carbamazepin Valproat nein ja depressive Pha. ja ja/partiell (Präparate-bezogen) ja (manische Phasen) ja (man/depress Phasen) (leichte bis mittelschwere Phasen ja (manische Phasen) ja* Aripiprazol Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Asenapin *Bei Patienten, die auf Aripiprazol/Olanzapin in der Manie angesprochen haben Bei Patienten, die auf Quetiapin in der Manie/Depression angesprochen haben ja* nein laut Fachinformation der einzelnen Präparate, Stand 2015

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Carbamazepin Cave: nur Zulassung für Phasenprophylaxe durch das Bf. Ar. M Anwendungsgebiete • Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungen • Mischzustände Kontraindikationen • Lebererkrankungen • Herzrhythmusstörungen • Unverträglichkeit von Lithium • Rapid Cycling Dosierung: • Manie 600 - 2400 mg/Tag • Prophylaxe 600 - 1800 mg/Tag Plasmaspiegel zwischen 6 und 12 µg/ml

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Carbamazepin Nachteile Vorteile • schneller wirksam als Lithium • auch akut schnell aufdosierbar • relativ viele Nebenwirkungen (meist reversibel) • allergische Reaktionen • häufig Interaktionen mit anderen • wahrscheinlich besser als Lithium bei Medikamenten • Blutbildüberwachung nötig - Rapid Cycling • Nebenwirkungen (Müdigkeit, Schwindel, Erbrechen, Tremor, - Mischzuständen Leberwerterhöhungen) • Induktion des Cytochrom P-450

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Valproinsäure Seit 6/05 vom Bf. Ar. M für akute Manie und Phasenprophylaxe zugelassen Anwendungsgebiete Kontraindikationen Lithium - Nonresponse Kinderwunsch akute manische Episoden Leberfunktionsstörungen Therapie von Rapid Cycling Niereninsuffizienz Therapie von Mischzuständen Phasenprophylaxe affektiver Störungen Dosierung: • Manie: Richtwert 20 mg/kg Körpergewicht/Tag (High-dose-loading) • Plasmaspiegel schnell über 50 µg/ml • Prophylaxe: 600 - 2400 mg/Tag • Plasmaspiegel zwischen 50 und 100 µg/ml

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Valproinsäure Vorteile • rasche antimanische Wirkung • gute Verträglichkeit • geringe Toxizität • Wirkung bei Rapid Cycling und Mischzuständen Nachteile • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten • dosisabhängige Leberschäden • Nebenwirkungen (Erbrechen, Schwindel, Tremor, Haarausfall, Gewichtszunahme)

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Benzodiazepine • nicht effektiv als Monotherapie bei manischen Syndromen • gut geeignet als sedierende Komedikation insbesondere bei Erregungszuständen • auch als i. v. -Gabe möglich • schneller Wirkeintritt, besonders wichtig bei stark agitierten Patienten • Cave: auf Grund des Abhängigkeitsrisikos • Einsatz zeitlich begrenzen!

Gliederung Symptome der Manie Therapie der Manie: Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Lithium, Antikonvulsiva, Benzodiazepine Antipsychotika

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Klassische Neuroleptika Vorteile • Einsatz bei Erregungszuständen im Rahmen manischer Phasen Nachteile • Kaum phasenprophylaktisch wirksam • Auslösung neuroleptikainduzierter Depressionen • gravierende Nebenwirkungen wie EPS, Spätdyskinesien und MNS • wenn Einsatz klassischer NL nötig, dann nur zeitlich begrenzt

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten: Atypische Neuroleptika Cave: Vor- und Nachteile sind abhängig von Substanz und Dosierung Vorteile • Gute Wirksamkeit • Geringe Nebenwirkungsrate (speziell EPS, Spätdyskinesien) • Weniger stigmatisierend (Mimik, Haltung) • Nicht „depressiogen“ Nachteile • Hyperprolaktinämie • Gewichtszunahme • Metabolisches Syndrom

Neuroleptika bei manischer Episode

Aripiprazol vs Li or Haloperidol Patients: • Acute bipolar I mania (YMRS ≥ 20), manic or mixed (with or without psychotic features) • Required hospitalization • MADRS Total Score ≤ 17 • Aged ≥ 18 years Double-blind treatment (12 weeks) Weeks 1– 3 Placebo Aripiprazole 15 or 30 mg/day Screening 2– 14 days Lithium 900– 1500 mg/day (Study 135) or Haloperidol 5 -15 Randomization mg/day (Study 162) (1: 1: 1) Weeks 4– 12 Aripiprazole 15 or 30 mg/day Lithium 900– 1500 mg/day (Study 135) Haloperidol 5 -15 mg/day (Study 162) YMRS = Young Mania Rating Scale; MADRS = Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale; LOCF = Last Observation Carried Forward

Study CN 138 -135: Mean Change in YMRS Total Score to Week 3 (LOCF) Change in YMRS from baseline Baseline 0 0 Day 2 4 7 10 -2 Aripiprazole (n=154) ** Lithium (n=155) * -8 -10 -12 -14 21 Placebo (n=163) -4 -6 14 *** *** *** -16 Efficacy sample *p≤ 0. 05; **p≤ 0. 01; ***p≤ 0. 001 vs. placebo Baseline YMRS scores: placebo, 28. 9; lithium, 29. 2; aripiprazole, 28. 5 LOCF = Last Observation Carried Forward; YMRS = Young Mania Rating Scale

Study CN 138 -162: Mean Change in YMRS Total Score to Week 3 (LOCF) Change in YMRS from baseline Baseline 0 0 -2 -4 -6 -8 -10 Week 2 * 4 1 2 3 Placebo (n=152) * Aripiprazole (n=161) Haloperidol (n=166) * * -12 -14 -16 Efficacy sample *p≤ 0. 05; **p≤ 0. 01 vs. placebo Baseline YMRS scores: placebo, 28. 8; haloperidol, 28. 0; aripiprazole, 28. 4 YMRS = Young Mania Rating Scale; LOCF = Last Observation Carried Forward * ** **

Wirksamkeit von Olanzapin im Vergleich zu Valproat zur Behandlung der bipolaren Manie über 47 Wochen Tohen M, et al. ; Am J Psychiatry 2003; 160:

Studiendesign Studienperiode II Doppelblinde Therapiephase Screening Phase Alle Patienten Studienperiode III Doppelblinde Fortsetzung der Therapiephase Olanzapin (5 -20 mg/Tag) Startdosis 15 mg nach 1. Tag Anpassung in 5 mg-Schritten möglich Valproat 500 -2500 mg/ Tag Valproat 500 -2500 mg/Tag Startdosis 750 mg, nach 1. Tag Anpassung nach Plasmaspiegelbestimmung im Therapeutischen Bereich 50 – 125 μg/ml möglich 2 bis 7 Tage Visite 1 Visite 2 3 Wochen 44 Wochen Visite 5 Tohen M, et al. ; Am J Psychiatry 2003; 160: 126

Änderung im YMRS-Score von Baseline Anhaltende Verbesserung manischer Symptome über 47 Wochen 0 *p<. 05 -5 Olanzapin (N=125) Valproat (N=126) -10 * -15 -20 * * * * 10 15 * -25 0 5 20 25 30 35 40 45 Behandlungswochen Tohen M, et al. ; Am J Psychiatry 2003; 160: 126

Symptomatischer Rückfall in die Manie oder Depression Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende Remission 1. 0 Definition Rückfall: YMRS ³ 15 und HAM-D ³ 12 0. 9 Olanzapin (N=125) Valproat (N=126) 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 Valproat: 57% 42% 0. 2 Olanzapin: Rückfallrate (p=. 416) 0. 1 Zeit bis zum Rückfall (p=. 224) 0. 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Zeit bis zum Rückfall (Tage) Tohen M, et al. ; Am J Psychiatry 2003; 160: 126

Gewichtsveränderungen über 47 Wochen Olanzapin vs. Valproat Mittlere Gewichtsveränderung (Kg) 6 * 5 * 4 * * 3 * * 2 Olanzapin (N=125) * Valproat (N=126) 1 * p < 0. 05 0 012345 7 9 11 15 19 23 31 39 47 Therapiezeit (Wochen) Tohen M, et al. ; Am J Psychiatry 2003; 160: 126

Risperidone monotherapy in acute bipolar mania Eerdekens M, et al. WPA 2003 A 3 - and 12 -week double-blind study RIS-INT-69

Risperidon Monotherapie reduziert manische Symptome während der 3 -Wochen Doppelblindphase† Mittl. Veränderung der YMRS Baseline 0 Zeit (Wochen) Woche 1 Woche 2 Woche 3 Risperidon (n=154) Haloperidol (n=144) – 4 – 8 – 12 ** Plazebo (n=140) *** *** – 16 *** †LOCF (last observation carried forward) Analyse. **p<0. 01; ***p<0. 001 vs. Plazebo Mittlere YMRS Scores: Baseline = 31; Endpunkt (Risperidon) = 17 Eerdekens M, et al. WPA 2003 (RIS-INT-69)

3 -Wochen Risperidon Monotherapie: (CGI-S) Zeit (Wochen) Baseline 0 Woche 1 Woche 2 Woche 3 Mitll. Veränderung CGI-S Score Risperidon Haloperidol – 0. 5 Plazebo * * – 1. 0 ** ** – 1. 5 *** LOCF Analyse. *p<0. 05; **p<0. 01, ***p<0. 001 vs. Plazebo CGI-S = Clinical Global Impression - Severity Scale Eerdekens M, et al. WPA 2003 (RIS-INT-69)

Datenlage Quetiapin Bipolare Störungen Mania (QTP XR Monotherapy) Bipolar Depression (QTP XR Monotherapy) Trial 002 XR Maintenance (Adjunct Therapy) Trial 127 Trial 126 Trial 144 Maintenance (Monotherapy; Lithium Comparator) Trial 004 XR Mania (Monotherapy; Haloperidol Comparator) Mania (Monotherapy; Lithium Comparator) Trial 104 Trial 105 Individuelle Studien EMBOLDEN N I II BOLDER II Bipolare Depression (Monotherapie; Paroxetine als Lithium als Vergleichssubstanz) Vergleichssubstanz Trial 99 Mania (Adjunct Therapy) Trial 100 BOLDER I Bipolare Depression (Monotherapie)

Quetiapin Erhaltungsdosis: 600 mg pro Tag Verbesserung in der Manie-Skala (YMRS) gegenüber Baseline Behandlungstage Abnahme YMRS Verbesserung 0 4 7 14 21 -5 -10 Über 50% der Manie-Verbesserung erfolgte in der ersten Behandlungswoche -15 Zwei 12 -Wochen, randomisiert, doppelblind, placebo-kontrollierte Studien, Monotherapie, n=604 M. Jones et al. , 5 th ICBD Juni 2003, Pittsburgh, US.

Quetiapin Erhaltungsdosis: 600 mg pro Tag Durchschnittliche Erhaltungsdosis bei Respondern: 600 mg / Tag Anteil an Patienten in % 50 40 30 20 10 0 0 – <200 – <400 – <600 – <800 Dosierung (mg / Tag) J Mullen et al. , 5 th ICBD Juni 2003, Pittsburgh, US

Ziprasidon: Manie-Studie Design: 210 Patienten mit manischer oder gemischter Episode Bipolar I Randomisierung 2: 1 3 Wochen Therapie doppel-blind Ziprasidon 80 -160 mg/Tag (Ø 139 mg/Tag) Plazebo n = 131 Wirksamkeits- n = 66 Auswertung Keck PE et al. , Am J Psychiatry 2003; 160: 741 -748

Ziprasidon: Manie-Studie Durchschnittliche Veränderung (Mania Rating Scale) Ergebnis: 0 -2 -4 Plazebopatienten (n=66) -6 * -8 ** -10 Ziprasidonpatienten (n=131) ** -12 ** -14 0 * p<0. 003 vs Plazebo ** p<0. 001 vs Plazebo 2 4 7 14 Studientag Keck PE et al. , Am J Psychiatry 2003; 160: 741 -748 ** 21

Cariprazin : Rezeptorprofil und -affinitäten • D 3 - und D 2 -Partialagonist mit bevorzugter Bindung zum D 3 - Rezeptor • Höchste Affinität am D 3 -Rez. unter allen Antipsychotika in vivo • Niedrige Affinität an Histamin-, alpha-adrenergen und muskarinergen Rezeptoren • günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil Hohe Affinität References: 1. Image adopted from Stahl. CNS Spect 2016; 2. Kiss. J Pharmacol Exp Ther 2010. 333: 328– 340. Moderate Affinität

Cariprazin: Studie zur Negativsymptomatik – Ergebnisse Symptomkontrolle LS Means Change from Baseline LSM-Veränderung im PANSS-FSNS-Score vs. Ausgangswert 0 Cariprazine -1 Risperidone -2 -3 Cariprazin zeigte ab Woche 14 signifikant bessere Ergebnisse als Risperidon in der Verbesserung der Negativsymptome (PANSS-FSNS) p-Wert Gesamtbehandlungseffekt (MMRM): 0. 009 -4 ** p-Wert Behandlungseffekt < 0. 01 (Visite) -5 -6 -7 -8 -9 -10 0 5 References: 1. Nemeth et al 2017. 10 15 20 25 30 PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale FSNS = Factor Score for Negative Symptoms MMRM = Mixed Model Repeated Measures Zeit (Wochen) 50

Einstellung auf Cariprazin bei akuten Schizophreniepatienten Stationäre Behandlung In klinischen Studien bei Patienten mit Akutsymptomatik wurde innerhalb einer Woche auf Zieldosis titriert 1 -3 Eine Dosis von bis zu 6 mg/d ist möglich 3 1 Durgham S. et al. ; Schizophrenia Research 2014; 152: 450 -457 2 Durgham S. et al. ; Journal of Clinical Psychopharmacology 2015, 76(12) 3 Kane et al. ; Journal of Clinical Psychopharmacology 2015; Vol. 35, Number 4, pp. 367 -373 51

Klinische Sicherheit: Zusammenfassung Insgesamt hat Cariprazin ein gutes Sicherheitsprofil und ist im Allgemeinen gut verträglich. Highlights: v v v Cariprazin verursacht keine Hyperprolaktinämie 1, 2 Cariprazin verursacht weniger sexuelle Funktionsstörungen als Vergleichssubstanzen 3 Cariprazin bewirkt eine geringere Gewichtszunahme als andere Antipsychotika (0, 9 kg / Jahr) 1, 2 Cariprazin ist metabolisch unauffällig: Hyperlipidämie, Hyperglykämie und Diabetes mellitus traten seltener auf als bei Vergleichssubstanzen und waren mit Placebo vergleichbar 2 Cariprazin verursacht keine kognitiven Beeinträchtigungen: kognitionsbedingte Nebenwirkungen unter Cariprazin gab es nur gelegentlich und lagen auf Placeboniveau. Im Gegensatz dazu gibt es Hinweise darauf, dass Cariprazin die Kognition verbessert 3 Cariprazin verursacht keine gefährlichen QT-Verlängerungen References: 1. Leucht, 2017; 2. Caccia, 2013; 3. EPA poster, 2018; 3. APA poster, 2017 52

Indikation und Art der Anwendung • ADASUVE 9, 1 mg – einzeldosiertes Pulver zur Inhalation • Indikation: ADASUVE wird zur schnellen Kontrolle von leichter bis mittelschwerer Agitiertheit bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung angewendet. • ADASUVE darf nur in einem Krankenhausumfeld unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal angewendet werden. • Es muss eine bronchodilatatorische Therapie mit einem kurzwirksamen Betasympathomimetikum für die Behandlung von möglichen schwerwiegenden respiratorischen Nebenwirkungen (Bronchospasmus) verfügbar sein. 15 th April 2013, Barcelona, Dr. Matthias Hein

LOXAPIN: Rezeptor-Bindungsprofil Loxapin besitzt ein Rezeptorprofil, das Ähnlichkeiten mit atypischen Antipsychotika (5 -HT 2 A) und mit Typika (D 2) aufweist. Vergleich der Affinität von Loxapin und anderen Antipsychotika für Neurotransmitterrezeptoren (Ki, n. M) Rezeptor Loxapin Clozapin Olanzapin Haloperidol D 1 18 290 52 120 D 2 9. 8 130 20 1. 4 5 -HT 2 A 2 8. 9 3. 3 120 α 1 28 4 54 4. 7 α 2 250 33 170 1200 H 1 5 1. 8 2. 8 440 Davis et al. 2002; Natesan et al. , 2005; Weiner et al 2011; Kalkman et al 1998 a

PEC: zeitlicher Verlauf Bipolare Patienten Placebo 5 mg 10 mg 0. 0000 -1. 0000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110120 -2. 0000 -3. 0000 -4. 0000 -5. 0000 -6. 0000 -7. 0000 -8. 0000 -9. 0000 -10. 0000 t(min) ADASUVE (10 mg) 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min 90 min 2 hrs Schizophrenie <0. 0001 <0. 0001 Bipolare Störung <0. 0001 <0. 0001

Kombination von zugelassenen atypischen Antipsychotika mit Stimmungsstabilisatoren Ansprechrate* beim Endpunkt (%) Daten aus positiven, einzelnen, kontrollierten Studien, die für die Literatur zu Atypika in Kombination mit Stimmungsstabilisatoren bei bipolarer Manie repräsentativ sind; Quervergleiche der Studien sind nicht möglich. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo + MS Click to edit Master title style Aripiprazol + Li/Val 1 Olanzapin + Li/Val 2 Quetiapin + Li/Val 3 Risperidon + Li/Val 4 Risperidon + Li/Val/Carb 5 ~25% weitere Verbesserung des Ansprechens bei Kombination von Antipsychotika mit Stimmungsstabilisatoren 1. Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008; 165: 1316– 1325; 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 62– 69; 3. Sachs G, et al. Bipolar Disord 2004; 6: 213– 223 4. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002; 159: 1146– 1154; 5. Yatham LN, et al. Br J Psychiatry 2003; 182: 141– 147.

Therapie der Manie Thomas Aubel Das war´s! Fragen dürfen jetzt gestellt werden! Und werden auch beantwortet. DGBS Jahrestagung 2018