WAS IST HUFIG IN DER KINDERNEPHROLOGIE PD Dr

WAS IST HÄUFIG IN DER KINDERNEPHROLOGIE ? PD Dr. Katharina Hohenfellner Kinderklinik Rosenheim LÄ Kindernephrologie

Rosenheim 21. 04. 2018 Fehlbildungen der Nieren und der ableitenden Harnwege – Prävalenz : 0. 5 - 0. 9% ca. jede 100. SS - zweithäufigsten Fehlbildungen* *Queisser-Luft et al, Prenat Diagn 1998, 18(6) 567 -76

Rosenheim 21. 04. 2018

Rosenheim 21. 04. 2018 Terminale Niereninsuffizienz / Kindesalter (BRD) Prävalenz 11 / 1 0000 Einwohner (Anzahl d. Erkrankten / Zeiteinheit) 851 Kinder Inzidenz 1, 7 / 1 000 Einwohner 150/Jahr/BRD* 30 – 50 % Congenital Anomalies of the Kidney and the Urinary Tract (CAKUT)** *Frei U, (2005) Nierenersatztherapie in Deutschland. Qua. Si Niere g. Gmb. H i. L, Berlin **2001 Anual Report NAPRTCS; 2015 USRDS Anual Report

Rosenheim 21. 04. 2018 Kongenitale Uropathien - Erfassung des Nierenparenchyms - Struktur und Masse - Verhinderung v. Nierenparenchymverlust Ziele - Vermeidung von Komplikationen Früherfassung von Risikopatienten - minimale invasive Diagnostik und Therapie Erhalt der Nierenfunktion Vermeidung von Sekundärschäden - keine Heilung, aber bestmögliche Therapie vor allem im Säuglings- und Kleinkindalter

Rosenheim 21. 04. 2018 B. D. 04. 01. 2016 Stationär: 04. 01. – 14. 01. 2016 Sonographie der Nieren und der Blase: Urinstix: 13. 1. 2016 o. b. Empfehlung : → U-Stix: 3 x/Woche → bei Fieber, U-Stix Auffälligkeiten → sofortige Vorstellung Kinderarzt / Klinik poststationäre Vorstellung für 25. 01. 2016 geplant

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonographie der Nieren und der Blase 3. LT B. D. 04. 01. 2016

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonographie der Nieren und der Blase 3. LT B. D. 04. 01. 2016

Rosenheim 21. 04. 2018 Pyonephrose Vorstellung Rosenheim 17. 01. 2016 Klinik: grau, marmoriert septisch intensivpflichtig Urinbefund: unauffällig Blutkultur: Nachweis v. Klebsiellen akutes Abdomen Niere ventral: Dilatation Niere dorsal: Schwebe teilchen Nephrostomie 

Rosenheim 21. 04. 2018 Präpartale Sonographie Ultraschalluntersuchungen während der Schwangerschaft Überprüfung der Entwicklung des Kindes Mutterschafts-Richtlien Anlage 5 - Merkblatt: Ultraschallscreening in der Schwangerschaft 9. - 12 SSW 19. - 22. SSW - Basis-Ultraschalluntersuchung - erweiterte Basis-Ultraschalluntersuchung 29. - 32 SSW kein Fehlbildungsscreening https: //www. g-ba. de/downloads/83 -691 -324/2013 -07 -01_Merkblatt_Ultraschall_Heft. pdf, Mutterschaftsrichtlinien 1985, letzte Änderung 21. 3. 2013

Rosenheim 21. 04. 2018 Präpartale Sonographie vs. postpartale Sonographie Mainzer Modell (1/90 – 1/95) n= 19 028 Kinder prospektive Studie präpartale Befunde - postpartale Sonographie 32 % n=51 Hohenfellner K et al, Klin. Paediatrie, 2000, 312, 320 -325

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonographie der Nieren und der Blase Auswertung: 55 000 postpartale Ultraschalluntersuchungen in 18 Kliniken – sehr unterschiedliche Ergebnissqualität Dilatative Uropathie III – Unsicherheit bei der Beurteilung → häufige Kontrollen → weiterführende bildgebende Diagnostik

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonographie der Nieren und der Blase Basis-Sonographie Projekt Diagnostische Unsicherheit erhöht die Anzahl auffälliger Befund

Rosenheim 21. 04. 2018 Standardisierte Befunderhebung Sonographie von dorsal Alter: 3, 5 LJ - Urothelwandverdickung - auffällige Rinden-Mark Differenzierung - HWI: keine - Koliken: keine Urothelwandverdickung

Rosenheim 21. 04. 2018 MAG III -Szintigraphie Sonographie der Nieren Operative Korrektur

Rosenheim 21. 04. 2018 Einfluss der Blasenfüllung leere Blase Alter: Klinik: 8 Jahre, männl. intermittierende Bauchschmerzen Trinkmenge: normal aber: nur kleine Trinkmengen kein Sprudel volle Blase

Rosenheim 21. 04. 2018 MAG III-Szintigraphie Operative Korrektur 22. 03. 2016

Rosenheim 21. 04. 2018 Standardisierte Befunderhebung Basissonographie • detaillierte anatomische Kenntnisse erforderlich • kinderurologische Erfahrung • vielfältige Fehlbildungen

Rosenheim 21. 04. 2018 Basis. Sonographie. Programm Ergebnisse Darstellung der Häufigkeit konsistenter Diagnosen in 14 verschiedenen Praxen 2010

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonja S. 03. 2001 Vorstellung 11/2013 Minderwuchs Körperlänge 137, 5 (< 3. Perz) Körpergewicht 26, 35 (< 3. Perz) RR: 135/88 mm. HG Anamnese keine chronischen Erkrankungen postnatal: dysplastische Niere rechts Weitere Untersuchungen Augenhintergrund: Fundus hypertonicus Stadium 1 RR-Lanzeitmessung: 135/88 mm. HG Sonographie der Nieren: Dysplastische Niere rechts Laborwerte: Nierenwerte, Ig. F 1, BP 3, LH, FSH, : o. B.

Rosenheim 21. 04. 2018 Sonja S. MAG-III-Szintigraphie: Nierenfunktion re: 0% lap. Nephrektomie Normalisierung des Blutdruckes RR 106/58 mm. HG

Rosenheim 21. 04. 2018 Maxi G. 07. 04. 2009 Präpartal: dilatative Uropathie bds. DD: - vesikoureterale Refluxe bds. - posteriore Urethralklappe

Rosenheim 21. 04. 2018 Maxi G. 07. 04. 2009 Vorstellung 09. 04. 2009 Kreatinin: 1. 83 mg/dl 09. 04. Cystostomie 29. 05. 2009 Kreatinin: 0, 45 mg/dl 28. 09. Entfernung der Cystostomie 26. 10. Circumcision und Cystoskopie 23. 02. 2017 Kreatinin: 0, 80 mg/dl Cystatin: 0, 85 unverändert bds. hochgradige Refluxe kontinent tagsüber und nachts

Rosenheim 21. 04. 2018 Maxi G. 07. 04. 2009

Rosenheim 21. 04. 2018 Jasmin P. 06. 03. 2004 Vorstellung 03/2010 Z. n afebrilen Harnwegsinfekt dysplastische Niere links Nierenfunktion links 28 % Kreatinin: Körperlänge: RR: 110/65 mm. HG 03/2013 0, 7 mg/dl 103 cm (<3 Perz. ) 2 weitere afebrile HWIs Kreatinin 0, 85 mg/dl Cystatin C 1, 38 mg/l Cystatin C-GFR 64 ml/min/1. 7 m Minderwuchs: 120, 6 cm RR: 100/60 mm. HG

Rosenheim 21. 04. 2018 Jasmin P. 06. 03. 2004 Sonographie: auffällige Nierenstruktur Genetik: PKD-1 Gen CEP 290 -Gen (c. 180+1 G>A) (c. 1298>G)

Rosenheim 21. 04. 2018 Jasmin P. 06. 03. 2004 vesikoureterale Refluxe V bds 12/2017 rez. afebrile HWIs Cystoskopie aktuelle Laborwerte Kreatinin: 1, 16 Procedere ?

München 21. 03. 2018 Patienten mit CAKUT und chronischer Niereninsuffizienz Second visit 16 years 4 ½ years Creatinine 1, 7 mg/dl 0, 45 mg/dl Genetic Diagnosis NPHP 1/4 actual Creatinine transplanted none Deflux (both sides) 12 ½ years 0, 5 mg/dl HNF 1ß 1, 18 mg/dl 4 years 0, 3 mg/dl HNF 1ß 0, 3 mg/dl 5 years 0, 3 mg/dl HNF 1ß 0, 52 mg/dl VUR III / III none Nephrectomy (right side) 18 years 0, 5 mg/dl PKD 1 1, 56 mg/dl dysplastic kidney VUR V/V none 10 years 0, 7 mg/dl PKD 1 0, 99 mg/dl Patient 1 2 Gender female First visit 5 years 3 ½ years UTI 10 (febril) 3 (afebril) 3 female 6 years 1 (febril) Diagnosis VUR III / III VUR 0 / IV multicystic kidney no reflux 4 male 4 months 5 male 5 months none 2 (febril) 2 (afebril) VUR III / III dilatative Uropathy no reflux 6 male 6 years 8 (febril) 7 female 4 years 1 (afebril) Surgery bilateral left side

Rosenheim 21. 04. 2018 Katja S. 17 11/12 Jahre Vorstellung Harnträufeln Anamnese noch nie trocken gewesen tagsüber und nachts feucht seid 13 Jahren in verschiedenen Einrichtungen bisherige Untersuchungen: Sonographie, MRT, Cystoskopie und Vaginoskopie, Urodynamik, Szintigraphie Therapieempfehlungen: Biofeedback Psychologische Betreuung TVT-Band Befund: Doppelniere rechts mit einem Doppelostium Nierenagenesie links

Uro-MRT mit Angiographie

Diagnostische Laparoskopie

chirurgie-traunstein

Rosenheim 21. 04. 2018 Cystinose „Cystindiathese“ „Cystine Erkrankung “ „Kristallopathie” 1903 Emil Abderhalden

Rosenheim 21. 04. 2018 Cystinose Cystin: Aminosäure - Proteinaufbau • sehr seltene Stoffwechselerkrankung • Prävalenz 1: 100 000 – 1: 200 000 ca. 120 lebende Patienten (BRD) • Pathogenese: → pathologische Anhäufung von Cystin in den Lysosomen → Zelltod und fortschreitendes Organversagen • Niere als primär betroffenes Organ → ohne Therapie: Nierenversagen 10 LJ, Lysosomen: Verdauung von zelleigenen und -fremden Material eingeschränkte Lebenserwartung → Therapie: Anfang der 80“Jahre

Rosenheim 21. 04. 2018 Pathogenese lysosomale Speichererkrankung Defekt des Transportmoleküls Cystinosin • pathologische Anhäufung von Cystin in den Lysosomen • Zelltod fortschreitendes Organversagen • Pathogenese weitgehend unklar Nesterova G et al: Cystinosis: The evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 28: 51 -59 (2013)

Rosenheim 21. 04. 2018 Infantile nephropathische Cystinose Cysteamin bitartrate Mechanismus • Umwandlung von Cystin in Cystein und in ein Disulfidgemisch aus Cystein und Cysteamin • Reduktion des Cystin-Spiegels in der Zelle < 1 mol/mg ½ Cystin

München 21. 03. 2018 Genetischer Hintergrund CTNS-Gen (cystinosin, lysosomal cystine transporter) Chromosom 17 p 13 Gen kodiert Cystinosin autosomal rezessiv > 90 verschiedene Mutationen • häufigste Mutation: • 57. 2 kb Deletion (europäische Herkunft) BRD • 357 del. GACT, 1261 Ins. G A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis ; Antignac C. , Nat Genet. 1998 Apr; 18(4): 319 -24.

Rosenheim 21. 04. 2018 Cysteamin Therapie lebenslange Therapie Letale Erkrankung Multiorganerkrankung Augen Corneale Kristalle, Retinopathy, Erblindung ZNS Schilddrüse Muskuläres System Myopathy „muscle-wasting“ Lunge Tod durch Aspiration Nieren ESRD, Dialyse, Transplantation Pankreas endokrine pankreas Insuffizienz Skelett/ Knochenbeteiligung Gastrointestinales System Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit Gonaden männliche Infertilität

Rosenheim 21. 04. 2018 Infantile nephropathische Cystinose Cystin Akkumulation - intrauterin - proximale Tubuluszellen Fanconi Syndrome - postpartal - asymptomatische Aminoacidurie Typische Laborwerte: Hypokaliemie, Metabolische Azidose, etc. Erheohte AP, Vitamin-D Stoffwechselstoerungen, typical urine findings: Glucosurie, Proteinurie , Verlust von Aminosaeuren , etc. Cystin- Kristalle in der Niere Nesterova G et al: Cystinosis: The evolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 28: 51 -59 (2013)

Rosenheim 21. 04. 2018 Klinische Manifestation zwischen (6) 12 - 24 Monate Typische Symptome : • Gedeihstoerung • Wachstumsretardierung Schwere, chronische Systemerkrankung Polydypsie , Poklyurie polyuria • Erbrechen, Dehydratation • Elektrolytsteorung • Rachitis

München 21. 03. 2018 Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5 (11): 2255 -2262

München 21. 03. 2018 Patientenkollektiv < 18 LJ > 18 LJ n = 44 Patientenkollektiv n = 36 M = 21 W = 23 Geschlecht M = 21 W =15 Alter des Kollektivs (Jahre) 16, 7 1, 0 – 17, 2 Mittelwert Min. – Max. 26, 5 19 – 40 21, 4 0 – 96 Alter bei ED (Monate) Mittelwert Min. – Max. 21, 7 4 – 84 49, 7 25 – 81 Cysteamin Dosis (mg/kg. KG/d) Mittelwert Min. – Max. 28, 6 0 – 57

7. Renal function (ESRD) Age of initial diagnosis within 1. 57 yrs/>1. 57 yrs P-value = 0. 0023 (log rank test)

Rosenheim 21. 04. 2018 Genetisches Screening auf Cystinose und Spinale Muskelatrophie n = 38 000 Cystinose: n= 1 SMA: n= 7 Methode Screening – Trockenblutkarte DNA- Extraktion PCR bzw. NGS zum Nachweis der Mutationen Vorteil etablierte Screeningstrukturen und Tracking sicherere Identifikation der Patienten Nachteil kostenintensiver

München 21. 03. 2018 Projektträger Cystinose-Stiftung Projektleitung Hohenfellner K, Nennstiel U, Harms E Labor- und Screening Partner Labor Becker & Kollegen MVZ Gb. R, Führichstr. 70, 81671 München • Dr. med. Marc Becker, Leitung • Dr. rer. nat. Siegfried Burggraf, Abteilungsleiter Molekularbiologie • Dr. rer. nat. Tobias Fleige, stellvertretender Leiter Molekularbiologie • Priv. -Doz. Dr. med. Dr. Wulf Röschinger, Abteilungsleiter Neugeborenenscreening • Univ. -Prof. Dr. rer. Nat. Dr. med. Jürgen Druner Partner SMA Prof. Dr. med. Wolfgang Müller-Felber, Leiter des Zentrums für neuromuskuläre Erkrankungen, Dr. v. Haunersche Kinderklinik an der Ludwig- Maximilian-Universität München, Lindwurmstr. 4, 80337 München Kooperationslabor Dr. med. Dr. rer. nat. Nils Janzen, Facharzt für Laboratoriumsmedizin / Dipl. -Biochemiker, Screening-Labor Hannover, 30430 Hannover Bereitstellung der Proben für Cystinose Humangenetische Beratung Univ. -Prof. Dr. med. Carsten Bergmann, Innere Medizin, Universitätsklinikum, Freiburg, Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg

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