VZNAM BIOMARKER PRO LBU m CRC POST HOC

VÝZNAM BIOMARKERŮ PRO LÉČBU m. CRC POST HOC ANALÝZA STUDIE VELOUR MUDr. Ivana Kosíková Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno Webinář Brno, 18. 6. 2020 SACS. AFL. 20. 05. 0361 For HCP only

PŘEDNÁŠKA JE SPONZOROVÁNA SPOLEČNOSTÍ SANOFI-AVENTIS, S. R. O. For HCP only

LÉČEBNÉ MOŽNOSTI m. CRC Single chemoterapie Kombinace chemoterapie Capecitabine FOLFOX TAS-102 FOLFIRI XELOX FLOX XELIRI FOLFOXIRI Cílená terapie Bevacizumab Aflibercept Regorafenib Ramucirumab Cetuximab Panitumumab (IFL) For HCP only Fakih. J Clin Oncol. 2015; 33: 1809 -1824.

SPRÁVNÁ LÉČBA SPRÁVNÉMU PACIENTOVI ● Přestože bylo identifikováno několik biomarkerů, které pomáhají v rozhodování o léčbě m. CRC, klinicky relevantní biomarkery jsou stále vzácné ● RAS a BRAF mutační stav, primární lokalizace nádoru a mikrosatelitní instabilita (MSI) byly validovány jako biomarkery a klinicky se používají k doporučení léčebné strategie m. CRC ● Pacienti s levostrannými nádory, KRAS a NRAS wild-type mají větší prospěch z léčby anti-EGFR ● Pacienti s MSI jsou kandidáty na léčbu checkpoint inhibitory ● V současné době nebyly validovány žádné biomarkery, které by předurčovaly, kteří pacienti s m. CRC budou mít největší profit z anti-VEGF terapie ● Post hoc data ze studie VELOUR naznačují, že aflibercept může prodloužit přežití u BRAF mutovaných pacientů ● Nedávné studie u pacientů léčených antiangiogenní léčbou naznačují, že angiogenní plazmatické markery mohou mít určitou prognostickou či prediktivní hodnotu For HCP only

PROČ JE TAK SLOŽITÉ NALÉZT BIOMARKERY PRO ANTIANGIOGENNÍ LÁTKY? ● Angiogeneze je komplexní a vysoce adaptabilní biologický proces • hlavní úlohu má VEGF-A, ale též další růstové faktory, jako je např. Pl. GF, fibroblastový růstový faktor (FGF) a růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGF), angiopoetiny (ANG) a různé cytokiny ● Blokáda VEGF-A má vícenásobný efekt • inhibice expanze cév a regrese stávajících cév • inhibice buněk odvozených z buněk kostní dřeně a/nebo endoteliálních progenitorových buněk do cévní stěny Lambrecht D et al, 2013, JCO, 31: 1219 -1230 For HCP only

EXISTENCE RŮZNÝCH ANGIOGENNÍCH SIGNÁLNÍCH DRAH Vazební afinita Bevacizumab Vysoká pro VEGF-A-165 Aflibercept Velmi vysoká pro VEGF-A-165 (~100 x vs. Bev); Vysoká pro Pl. GF-2 Ramucirumab Vysoká pro VEGFR-2 Ang, angiopoietin; bev, bevacizumab; FGF, fibroblast growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor; Pl. GF, placental growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor For HCP only Zhao Y, Adjei AA. The Oncologist. 2015; 20: 660 -673 .

MECHANISMUS ÚČINKU ANTI-VEGF Angiogenní faktory v solidních nádorech BEVA PIGF VEGF-A Lymfangiogenní faktory VEGF-C VEGF-B VEGF-D AFLI P P FR-1 VEG P P VEGFR-2 P P VEG P P FR-3 Aflibercept blokuje všechny VEGF-A izoformy, VEGF-B a PIGF, a to s vyšší afinitou (pevněji) než nativní receptory For HCP only

MECHANISMUS REZISTENCE PODPORUJE PREFERENCI PRO LÁTKU VÁŽÍCÍ PIGF Aflibercept váže Pl. GF, VEGF-A a VEGF-B Ramucirumab a bevacizumab neblokují VEGFR 1, a proto nemají na Pl. GF žádný vliv Aflibercept (Fúzní protein/ VEGF Trap) PIGF VEGF-A Bevacizumab (Anti-VEGF-A MAb) Lymfangiogenní faktory VEGF-C VEGF-D VEGF-B Ramucirumab Anti-VEGFR-2 MAb P P VEG FR-1 P P VEGFR-2 VEGF R-3 Regorafenib Brave, et al. Angiogenesis. 2010; 13: 337– 347; Cao, et al. Sci Signal. 2009; 2(59) Malá molekula MKI For HCP only P P

POTENCIÁLNÍ MECHANISMUS ÚNIKU NÁDORU PŘED AKTIVNÍ LÉČBOU 1 receptor blockade by a biologic agent, 2 disturbance of signal transduction (i. e. growth signals) to the nucleus, 3 increase in angiogenic growth factors to overcome treatment blockade | 9 For HCP only

REZISTENCE K ANTI-VEGF-A INDUKUJE VEGF-B A Pl. GF OVEREXPRESI Yihai Cao, et al. Science Signaling. 2009; 2(59): 1 -11. For HCP only

POTENCIÁLNÍ BIOMARKERY REZISTENCE NA TERAPII BEVACIZUMABEM A PROGRESE m. CRC 30 20 40 P <. 001* P <. 01* 10 0 Responders 200 (N=16) 150 Nonresponders (N=9) ● Byl zdokumentován vzestup hladiny VEGF-A během progrese či před progresí onemocnění 2 ● Tyto vzestupy hladin představují vznik rezistence na léčbu bevacizumabem 100 50 0 1 2 3 4 5 6 Time (months) 0 1 2 4 6 ● Studie prokázala vzestup Pl. GF v době progrese onemocnění při léčbě bevacizumabem 1, 2 150 100 0 † † 20 VEGF-A (pg/m. L) 0 PIGF 30 10 200 VEGF-A (pg/m. L) 50 P <. 001* Baseline After B After FOLFIRI+B Prior to Progress. . . Progression PIGF (pg/m. L) 40 50 0 0 1 2 3 4 5 6 Time (months) 1. Kopetz, S et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 453 -9; 2. Hayashi H, et al. Oncotarget. 2014; 5: 2588 -94. For HCP only

For HCP only

PURPOSE OF THE POST HOC ANALYSIS ● Aflibercept je cílená anti-VEGF léčba užívaná k léčbě pacientů s m. CRC po progresi na oxaliplatině založených režimech ● Tato post hoc studie hodnotila efekt předchozí léčby bevacizumabem a hladinu růstových faktorů na výsledky léčby Zhodnocení vlivu předchozí terapie bevacizumabem a výše hladiny růstových faktorů na výsledky léčby For HCP only

VELOUR POST HOC ANALYSIS BIOMARKER POPULATION APPEARS REPRESENTATIVE OF ITT POPULATION ● VELOUR ITT population (N = 1226) ● all patients received prior oxaliplatin-containing therapy ● Biomarker population comprised samples collected from 553 pts ● aflibercept, n = 288 ● placebo, n = 265 ● n = 169 patients received prior bevacizumab ● 68 biomarkers were analyzed ● No major differences in clinical outcomes were observed between the biomarker population and ITT population ITT, intention to treat For HCP only

VELOUR POST HOC ANALYSIS BIOMARKER POPULATION APPEARS REPRESENTATIVE OF ITT POPULATION For HCP only

VZTAH MEZI PŘEDCHOZÍ LÉČBOU BEVACIZUMABEM A EXPRESÍ VEGF-A Results from the analysis of baseline plasma biomarkers from the VELOUR trial | 16 For HCP only

VZTAH MEZI PŘEDCHOZÍ LÉČBOU BEVACIZUMABEM A EXPRESÍ PIGF ● . | 17 For HCP only

MECHANISMUS REZISTENCE PODPORUJE PREFERENCI PRO LÉČIVO VÁŽÍCÍ PIGF Výchozí hodnota PIGF a VEGF-A je statisticky významně zvýšená u pacientů předléčených bevacizumabem Aflibercept blokuje signální dráhy obsahující VEGF-A a Pl. GF Hladiny Pl. GF na začátku léčby podle předchozí léčby bevacizumabem (ano/ne) Hladiny Pl. GF Beva předléčení Hladiny VEGF-A na začátku léčby podle předchozí léčby bevacizumabem (ano/ne) Hladiny VEGF A Beva předléčení Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2017; 35(suppl 4 S; Abstract & poster 592). For HCP only

PIGF AND VEGF-A LEVELS SIGNIFICANTLY INCREASED AFTER BEVACIZUMAB PRETREATMENT First Time Shown in Randomized Trial With Significant Patient Number Related to aflibercept MOA Described in literature as signal of acquired resistance to anti-VEGF-A treatment

AFLIBERCEPT PROKÁZAL ÚČINNOST BEZ OHLEDU NA PŘEDCHOZÍ LÉČBU BEVACIZUMABEM OS, PFS and Growth Factor Levels. For HCP only

OVERALL SURVIVAL IN PATIENTS WITH VEGF-A OR PIGF ABOVE MEDIAN Aflibercept versus placebo 1 V For HCP only .

OS WITH HIGH PIGF LEVEL For HCP only

OS WITH HIGH VEGF-A LEVEL For HCP only

SHRNUTÍ ● Angiogeneze a VEGF/Pl. GF hrají důležitou roli v biologii GIT nádorů ● Existuje vztah mezi inhibicí osy VEGF/Pl. GF a odpovědí či rozvojem rezistence na anti-VEGF-A léčbu ● Pacienti předléčení bevacizumabem prokazovali signifikantní rozdíl hladin VEGF-A a PIGF, které se zvýšily po progresi onemocnění ● Aflibercept překonává antiangiogenní rezistenci zacílením jak na VEGF-A, tak na Pl. GF a ovlivňuje tak oba receptory VEGFR-1 a VEGFR-2, čímž představuje racionální možnost ve 2. linii léčby m. CRC u pacientů předléčených bevacizumabem či anti-EGFR látkou, u nichž dochází k expresi těchto markerů ● Aflibercept je první antiangiogenní látka, která prokázala výsledky celé populace sekvenční analýzou založené na rozsáhlé, randomizované studii fáze III For HCP only

ZÁVĚR ● Vysoká hladina VEGF-A a PIGF v séru zdůraznila a podtrhla rozvoj rezistence na bevacizumab u pacientů s m. CRC ● Aflibercept si zachoval svoji aktivitu (účinnost) bez ohledu na výši hladiny VEGF-A a PIGF a představuje tak účinnou 2. linii léčby m. CRC u pacientů s indukovanou rezistencí k bevacizumabu For HCP only

TAKE HOME MESSAGE ● V oblasti m. CRC v současné době není uspokojivě zjištěno, kteří pacienti budou mít prospěch z různých dostupných léčebných režimů ● Tato post hoc studie analyzovala biomarkerová data získaná od pacientů ze studie fáze III VELOUR ● Pacienti měli zlepšené výsledky přežití spojené s afliberceptem ve srovnání s placebem bez ohledu na předchozí léčbu bevacizumabem, což naznačuje, že opětovné nasazení alternativního inhibitoru anti-VEGF je léčebnou možností ● Kromě toho byly VEGF-A a placentární růstový faktor (Pl. GF) identifikovány jako potenciální biomarkery rezistence na bevacizumab ● Pacienti však odpovídali na léčbu afliberceptem bez ohledu na výchozí hladiny VEGF-A a PIGF ● To podporuje hypotézu, že aflibercept je prospěšný pro pacienty kteří dříve dostali bevacizumab z důvodu jeho širší anti-VEGF inhibice For HCP only

SHRNUTÍ ● Tato studie identifikuje VEGF-A a Pl. GF jako potenciální negativní prognostické markery u pacientů s m. CRC ● Protože aflibercept cílí VEGF-A a Pl. GF s větší afinitou než jiná antiangiogenní léčba, může být přínosem pro pacienty, kteří mají vysoké hladiny VEGF-A a PIGF v séru ● Měření hladin VEGF-A a Pl. GF není standardní praxí, budou třeba další studie k objasnění významu těchto biomarkerů při vedení léčby pacientů s m. CRC For HCP only

SHRNUTÍ II ● V této studii měli pacienti, kteří dostali aflibercept stejné OS a PFS bez ohledu na výchozí hladiny VEGF-A či Pl. GF ● Aflibercept jedinečně cílí jak na VEGF-A, tak na PIGF s vyšší afinitou než jiná antiangiogenní léčba a VEGF-A a Pl. GF vážou aflibercept s vyšší afinitou než jejich nativní receptory ● Tato zjištění naznačují, že nádory progredující při blokádě jedné antiangiogenní léčby, jako je bevacizumab, pravděpodobně využívají četné non-VEGF-A mechanismy k udržení jejich růstu ● Přechod na jinou terapii (aflibercept), která cílí na tyto odlišné mechanismy, může být pro pacienta prospěšný For HCP only