Vvoj a syntza imidazol1 2 bpyridaznovch inhibtorov VEGFR

Vývoj a syntéza imidazol(1, 2 -b)pyridazínových inhibítorov VEGFR 2 TK Bc. Matúš Hlaváč Myiamoto, N. ; Oguro, Y. ; Takagi T. ; Iwata, H. ; Miki, H. ; Hori, A. ; Imamura, S. Bioorgan. Med. Chem, 2012, 20, 7051 -7058.

• V roku 1971 bola vyslovená hypotéza, že inhibícia angiogenézy môže viesť k efektívnej liečbe rakoviny => objavenie niekoľkých regulátorov angiogenézy : - vascular endothelial growth factor (VEGF) - platelet-derived growth factor (PDGF) - basic fibroblast growth factor (b. FGF) • VEGF – viaže sa na VEGFR receptor 2 (VEGFR 2, známy aj ako KDR) a spôsobuje jeho dimerizáciu => autofosforylácia tyrozínových zvyškov => génová expresia v endoteliálnych bunkách VEGF/VEGFR 2 signálna dráha je vhodným cieľom na liečbu rakoviny

Oguro, Y; Miyamoto, N; Okada, K; Takagi, T; Iwata, H; Awazu, Y; Miki, H; Hori, A; Kamiyama, K; Imamura, S. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 7260

Syntéza

Alpha. Screen (amplified luminescent proximity homogeneous assay)- zisťovanie inhibičnej aktivity VEGFR 2 http: //www. perkinelmer. com/Resources/Technical. Resources/Application. Support. Knowledgebase/Alpha. LISA-Alpha. Screen-nowashassays/Alpha. LISA-Alpha. Screen-no-wash-assays. xhtml#Alpha. LISAAlpha. Screenno-washassays-Assayprinciple

Oguro, Y; Miyamoto, N; Okada, K; Takagi, T; Iwata, H; Awazu, Y; Miki, H; Hori, A; Kamiyama, K; Imamura, S. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 7260

5 a IC 50 = 52 n. M 5 b IC 50= 12 n. M

6 a

Selektivita 6 b - testovaná na 13 rôznych kinázach

Záver 5 a IC 50 = 52 n. M 6 a IC 50= 80 nm 6 b IC 50= 7. 1 nm