volution histoire naturelle et pronostic Schizophrnie volution de

Évolution, histoire naturelle et pronostic Schizophrénie

Évolution de la schizophrénie

La schizophrénie est une maladie hétérogène, qui comporte plusieurs dimensions Symptômes négatifs Symptômes positifs Désorganisation Physiopathologie sous-jacente des dimensions et réponse au traitement Symptômes moteurs Déficits cognitifs Symptômes liés à l’humeur Tandon R, et al. Schizophr Res. 2009; 110(1 -3): 1– 23.

Schizophrénie : une grande diversité de symptômes Symptômes positifs Excès ou distorsion des fonctions normales 2 Symptômes négatifs Déclin ou perte des fonctions normales 2 Symptômes cognitifs Composante clé de la schizophrénie 3 • • Délires 1 Hallucinations 1 Pensée/parole désorganisée 1 Comportement très désorganisé ou catatonique 1 • • • Alogie 1 (pauvreté du discours) Avolition 1 (manque de motivation) Anhédonie 1 (incapacité à ressentir du plaisir) Asocialité 1 (absence de désir de nouer des relations) Réduction de l’expression des émotions 1 • • Attention 1 Mémoire épisodique 1 Fonctions exécutives (dont la fonction du langage)1 Mémoire de travail 1 Vitesse de traitement 1 Affect inapproprié 1 Capacité d’inhibition 1 Des symptômes liés à l’humeur, comme la dépression, l’anxiété, la colère, l’hostilité, l’agressivité sont fréquents. 1 Catatonie : anomalies motrices. Gestes complexes, répétitifs. Généralement des doigts ou des mains. Gesticulation excitée des membres. 1. 2. 3. APA. 2013. APA. 2000. Wilk et al. Neuropsychology. 2005; 19(6): 778– 786.

La progression de la schizophrénie peut conduire à un déclin fonctionnel La majorité des patients atteints de schizophrénie présente des rechutes psychotiques récurrentes, et une dégradation clinique peut survenir dans le cadre de ces rechutes : Prémorbide Prodromique En bonne santé Psychotique Résiduelle Apparition La détérioration clinique commence ici et se produit pendant les 5 à 10 premières années avant le premier épisode Aggravation de la sévérité fonctionnelle des signes Naissance et des symptômes Plus la période pendant laquelle la psychose n’est pas traitée est longue, pire est le pronostic Enfance 10 20 Adolescence au début de l’âge adulte Le temps écoulé peut être lié à une plus grande dégradation 30 Années critiques Le déclin du fonctionnement lié à la maladie atteint un plateau 40 50 Reste de la vie 2 60 ge, années Il est possible que les patients ne se remettent pas d’épisodes psychotiques ultérieurs aussi rapidement ou aussi complètement que lors d’épisodes précédents, et peuvent présenter des degrés supérieurs de symptômes résiduels et d’invalidité. Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001; 50(11): 884 -897.

Évolution typique de la schizophrénie Phase prodromique Nette diminution du fonctionnement Phase aiguë (≈1 à 6 mois) Début des symptômes psychotiques Récupération/ Rétablissement (plusieurs mois) Symptômes positifs ; il reste des symptômes négatifs et des déficits du fonctionnement Phase résiduelle (plusieurs mois ou plus) Certains symptômes positifs ; des symptômes négatifs persistent Certains patients restent symptomatiques de façon chronique malgré un traitement adéquat pendant de nombreuses années. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. 2 nd ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2004.

De nombreux patients présentent des symptômes qui ne sont pas totalement contrôlés par le traitement Selon les évaluations des médecins, 47 % à 60 % des patients présentent des symptômes positifs qui ne sont pas totalement contrôlés après le traitement et plus de 70 % des patients ne ressentent que relativement, peu ou pas du tout le contrôle des symptômes négatifs, Symptômes négatifs Peu ou pas du tout contrôlé Symptômes positifs Relativement contrôlé Pensée désordonnée (n = 3, 857) Retrait social (n = 3, 491) Comportement étrange (n = 1, 684) Pauvreté (n = 2, 525) Les médecins ont évalué le niveau de contrôle avec le traitement actuel de Délires chacun des cinq symptômes les plus (n = 4, 746) importants chez ce type de patient. Les catégories d’évaluation étaient Hallucinations « généralement bien contrôlées » , (n = 3, 845) « relativement contrôlées » et « peu Agitation ou pas du tout contrôlées » . (n = 1883) Émoussement affectif (n = 2, 487) Apathie/avolition (n = 1, 737) Anhédonie (n = 1, 549) Agressivité (n = 1, 413) Léthargie/fatigue (n = 897) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pourcentage de patients présentant des symptômes qui ne sont pas entièrement maîtrisés 0 10 20 30 40 60 70 80 90 100 Pourcentage de patients présentant des symptômes qui ne sont pas entièrement maîtrisés Les valeurs n indiquent le nombre de patients présentant ce symptôme principal, sur une cohorte totale de 6 523 patients Lecrubier Y, et al. Eur Psychiatry. 2007; 22(6): 371– 379. 50

Les symptômes qui ne sont pas totalement contrôlés sont associés significativement à un dysfonctionnement général. Les symptômes résiduels chez les patients en rémission atteints d’un trouble du spectre de la schizophrénie après un traitement pendant une hospitalisation en phase aiguë étaient hautement prévalents (94 %) Seuls 6 % des patients en rémission ne présentaient pas de symptôme résiduel à la sortie de l’hôpital. Score EGF moyen Les patients en rémission présentant des symptômes résiduels montraient un fonctionnement général significativement moins bon par rapport au groupe de patients exempts de symptômes résiduels. 1 82 80 78 76 74 72 70 68 66 64 Fonctionnement global 79, 7 P = 0, 0003 69, 6 Patients sans symptômes résiduels (n = 14) Patients présentant des symptômes résiduels (n = 222) EGF : évaluation générale du fonctionnement Patients auxquels on a diagnostiqué une schizophrénie, un trouble schizophréniforme, un trouble délirant ou un trouble schizo-affectif. Les symptômes résiduels étaient définis par la présence de tout symptôme indiqué par un score > 1 (état-limite au minimum) pour un item de l’échelle PANSS, au moment de la rémission. La rémission était définie selon les critères de consensus d’Andreasen 2 par un score ≤ 3 sur l’échelle PANSS pour chacun des items suivants : délires (P 1), contenu de pensée inhabituel (G 9), comportement hallucinatoire (P 3), désorganisation conceptuelle (P 2), maniérisme/posture (G 5), affect émoussé (N 1), exclusion sociale (N 4) et manque de spontanéité (N 6) 1. Schennach R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015; 265(2): 107– 16. 2. Andreasen et al. Am J Psychiatry. 2005; 162(3): 441– 449.

La désorganisation, un symptôme résiduel fréquent, 1 est associée à une altération du fonctionnement dans la communauté 0 nn el s pe re in So lf. Se R s ca ns po es om C rs o é ab ilit at ic un m de se n C tur ce on b ta ule ct n s ce oc ia l N Ab on or Sc Corrélation (r) avec la dimension du profil des compétences de vie e -tu to rb ta l ul en ce io n La désorganisation est un facteur prédictif fiable de plusieurs aspects du fonctionnement dans la communauté : 2 -0, 07 -0. 1 -0, 1 -0. 2 -0, 2 -0. 3 -0, 3 -0. 4 -0, 25 -0, 31 -0, 37 * ** -0, 37 ** -0, 5 -0. 5 *p < 0, 05. **p < 0, 01. Les échelles étaient notées de sorte que les scores plus élevés indiquaient un meilleur fonctionnement dans la communauté. La désorganisation était définie à l’aide de l’item P 2 de l’échelle PANSS (désorganisation conceptuelle). Schennach R, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015; 265(2): 107– 16. Norman RM, et al. Am J Psychiatry. 1999; 156(3): 400– 5. -0, 47 ***

Les symptômes positifs de la schizophrénie sont corrélés inversement avec la capacité à fonctionner Les symptômes positifs altèrent la capacité fonctionnelle et sont associés à des diminutions des mesures des performances dans la vie réelle par le biais d’une corrélation avec la dépression : Symptômes positifs -0, 27* Dépression 0, 28* Capacité fonctionnelle -0, 21* Compétences interpersonnelles -0, 13 Activités communautaires -0, 20* Compétences professionnelles *p < 0, 05. N = 78 Ajustement du modèle de prédiction des compétences interpersonnelle : ² = 8, 22, df = 9, p = 0, 52 ; indice d’ajustement comparatif = 0, 99. Ajustement du modèle de prédiction des activités dans la communauté : ² = 10, 37, df = 9, p = 0, 32 ; indice d’ajustement comparatif = 0, 99 Ajustement du modèle de prédiction des compétences professionnelles : ² = 10, 08, df = 10, p = 0, 43 ; indice d’ajustement comparatif = 0, 99. Bowie CR, et al. Am J Psychiatry. 2006; 163(3): 418– 25.

Les principaux symptômes négatifs de la schizophrénie peuvent influer directement sur les domaines de fonctionnement 1 Même chez les patients présentant des symptômes positifs, qui répondent au traitement ou sont en rémission, certains d’entre eux peuvent continuer à présenter des déficits du fonctionnement en raison de symptômes négatifs et de déficits cognitifs. 2 r = -0, 42*** Principaux symptômes négatifs r = -0, 24*** r = -0, 30*** ***p < 0, 001 Relations interpersonnelles (sociales) Utilisation des objets et activités courantes (récréatives) Fonctionnement du rôle instrumental (professionnel) Les principaux symptômes négatifs ont été évalués à l’aide du score factoriel de l’échelle du syndrome positif et négatif (PANSS). Le statut fonctionnel a été évalué à l’aide de l’échelle de la qualité de vie (Qd. V) d’Heinrichs-Carpenter. 1. 2. Fervaha G, et al. Eur Psychiatry. 2014; 29(7): 449– 55. Lehman AF, et al. [APA Practice Guidelines] 2010.

Points à retenir • Le fonctionnement est complexe et multifactoriel, et une multitude de facteurs contribuent à l’atteinte fonctionnelle des patients atteints de schizophrénie • Les symptômes qui ne sont pas totalement contrôlés sont significativement associés à un mauvais fonctionnement général. • Les recommandations de traitement actuelles comprennent l’optimisation du fonctionnement et de la qualité de vie comme objectifs thérapeutiques importants

Pronostic 13

La schizophrénie est une maladie progressive et récurrente, caractérisée par de multiples rechutes psychotiques Après une rechute, les patients échouent souvent à se rétablir au même niveau 1 En bonne santé Prémorbide Prodromique Apparition Dégradation Aggravation de la sévérité fonctionnelle des signes et des symptômes Chronique/résiduelle Naissance 10 20 30 ge, années 2 40 50 60 Même si la majorité des patients atteints de schizophrénie présentent un schéma sévère de dégradation, le degré de sévérité et les séquences temporelles sont variables. 1 1. 2. Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001; 50(11): 884 -897. Lewis DA, Lieberman JA. Neuron. 2000; 28(2): 325 -334.

Le traitement précoce et continu de la schizophrénie améliore les résultats du traitement Rémission des symptômes et catégories de rétablissement Patients remplissant les critères à tout moment pendant 6 mois, % Patients remplissant les critères pendant l’ensemble des 12 mois, % Aucune hospitalisation 100 83 Rémission des symptômes* 36 22 Symptômes de désorganisation 93 82 Distorsion de la réalité 65 48 Symptômes négatifs 55 40 Bon résultat fonctionnel† 25 7 Fonctionnement social 60 40 Fonctionnement professionnel 38 10 10 1 Rétablissement‡ * Critères de rémission des symptômes comprenant 3 groupes de symptômes : distorsion de la réalité (positif), symptômes négatifs, et désorganisation évaluée comme étant d’intensité légère ou plus minime pendant une durée de 6 mois. † Combinaison du fonctionnement social et du fonctionnement professionnel pour définir un bon résultat fonctionnel. ‡ Ne nécessite aucune hospitalisation, fonctionnements social et professionnel bons ou adéquats, et évaluation des symptômes comme étant d’intensité légère ou plus minime pendant une période de 1 an. Ventura J, et al. Schizophr Res. 2011; 132(1): 18 -23.

Des mauvais résultats d’un traitement précoce pendant l’évolution de la schizophrénie ont entrainé des lésions neurologiques mesurables Adapted from Lieberman J, et al. Biol Psychiatry. 2001; 49(6): 487 -499.

Différents groupes de symptômes contribuent à l’atteinte fonctionnelle Symptômes positifs 1, 2 Délires Désorganisation de pensée Discours désorganisé Hallucinations Manque de connaissances 2 Atteinte fonctionnelle 2 Symptômes négatifs 1 Affect et émotions plats ou émoussés Pauvreté du discours (alogie) Incapacité à ressentir du plaisir (anhédonie) Absence de désir de nouer des relations (asocialité) Manque de motivation (avolition) Capacité à travailler Gestion de l’autonomie Établissement de relations sociales Troubles cognitifs 1 Mémoire épisodique Affect inapproprié Fonctions exécutives Mémoire de travail 1 Tandon R, et al. Schizophr Res. 2009; 110(1 -3): 1 -23. 2 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.

Certains patients atteints de schizophrénie peuvent parvenir à se rétablir avec un traitement efficace Dans une étude observationnelle de 3 ans, des adultes atteints de schizophrénie (n = 6 642) ont atteint 1 : 33 % Rémission symptomatique durable* 27 % Qualité de vie adéquate durable † 13 % Rémission fonctionnelle durable ‡ 4 % Rétablissement atteint (3 critères ci-dessus remplis) 0 10 20 30 40 Patients, % L’emploi, une vie indépendante, une activité sociale et l’observance du traitement, étaient tous significativement associés au rétablissement 1 62 % des patients à la fin d’une étude de suivi de 10 ans étaient classés comme ayant obtenu de « mauvais résultats » 2 • De mauvais résultats étaient définis comme étant des antécédents et l’existence actuelle d’une maladie mentale importante et l’absence d’emploi ou une cause non naturelle de décès * Défini comme une évaluation < 4 sur l’échelle CGI-SCH des symptômes positifs, négatifs, cognitifs, et du score de sévérité globale, et aucune hospitalisation pendant ≥ 24 mois. † Défini comme une évaluation ≥ 70 sur l’échelle visuelle analogique des dimensions Euro. Qo. L 5 (EVA EQ-5 D) pendant ≥ 24 mois. ‡ Défini comme un sujet employé/étudiant, vivant indépendamment, et ayant des interactions sociales pendant ≥ 24 mois. CGI-SCH = échelle de l’impression globale clinique - Schizophrénie. 1. Novick D, et al. Schizophr Res. 2009; 108(1 -3): 223 -230. 2. White C, et al. Psychol Med. 2009; 39(9): 1447 -1456.

Les patients atteints de schizophrénie parvenu à une rémission symptomatique avaient un fonctionnement personnel et social significativement meilleur 80 70 SCORE TOTAL MOYEN 60 P = 0, 001 67, 1 P < 0, 001 Patients en rémission (n = 23) Patients non en rémission (n = 53) 65, 9 51 50 40 30 20 10 0 Score EGF = échelle d’évaluation globale du fonctionnement ; PPS = échelle des performances personnelle et sociale. Brissos S et al. Schizophr Res. 2011; 129(2 -3): 133 -136. Score PPS total

Les patients atteints de schizophrénie ayant obtenu une rémission symptomatique présentaient une qualité de vie auto-rapportée significativement meilleure 80 Score WHOQOL moyen 70 60 P = 0, 009 P = 0, 013 P = 0, 023 70, 4 68, 7 56, 4 59, 8 P = 0, 009 65, 7 62, 5 50, 5 54, 4 50 40 30 20 10 0 Domaine physique Domaine Domaine social psychologique WHOQOL = World Health Organization Quality of Life mesure (mesure de la qualité de vie de l’Organisation mondiale de la Santé). Brissos S, et al. Schizophr Res. 2011; 129(2 -3): 133 -136. Domaine environnemental Patients en rémission (n = 23) Patients non en rémission (n = 53)

Patients en rémission (n = 23) Patients non en rémission (n = 53) 3, 5 P = 0, 003 3, 0 2, 5 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 2, 0 3, 0 Score moyen pour l’item G 6 de l’échelle PANSSTM (dépression) Score moyen pour l’item G 12 de l’échelle PANSSTM (prise de conscience) Une rémission symptomatique de la schizophrénie a entrainé une prise de conscience de la maladie significativement meilleure et moins de symptômes dépressifs 0 PANSS™ = échelle du syndrome positif et négatif ; une marque déposée de Multi. Health Systems, Inc. Brissos S, et al. Schizophr Res. 2011; 129(2 -3): 133 -136. Patients en rémission (n = 23) Patients non en rémission (n = 53) 2, 5 P = 0, 013 2, 0 1, 5 1, 0 0, 5 0 1, 0

Surmortalité dans la maladie mentale grave 1 • La maladie mentale grave (dont la schizophrénie) confère : • 20 à 25 ans de réduction de l’espérance de vie • 40 % d’excès de mortalité due au suicide • 60 % d’excès de mortalité due à des « causes naturelles » , dont 2: • • Maladies cardiovasculaires Maladies digestives Maladies infectieuses Maladies respiratoires 1. Tiihonen J, et al. Lancet. 2009; 374: 620– 7. 2. Saha S et al. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64(10): 1123 -1131.

Rechute

La rechute est fréquente dans la schizophrénie Taux de rechute cumulé (%) Taux de rechute cumulés dans la schizophrénie, par année après le rétablissement du premier épisode 1 1 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Première rechute (104 patients à risque de rechute) 2 3 4 5 Années après le rétablissement d’un épisode antérieur 1. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 241– 247; 2. Csernansky & Schuchart. CNS Drugs. 2002; 16(7): 473– 484; 3. Kane. J Clin Psychiatry. 2007; 68(Suppl 14): 27– 30; 4. Lewis & Lieberman. Neuron. 2000; 28: 325– 344; 5. Levander et al. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104(Suppl 408): 65– 74; 6. Briggs et al. Health Qual Life Outcomes. 2008; 6: 105 Environ 82 % des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif ont présenté ≥ 1 rechute au cours d’une période de 5 ans. 1 La rechute peut causer : • Une nouvelle hospitalisation 2 • Un rétablissement lent et incomplet 3 • Une maladie résistante au traitement 3 • La persistance des symptômes 4 • Un déclin cognitif progressif 5 • L’augmentation de la difficulté à retrouver le niveau de fonctionnement précédent 3 • Une réduction de la qualité de vie 6

Plusieurs facteurs augmentent le risque de rechute • Le risque de rechute après le traitement pour un premier épisode de psychose était significativement augmenté par : 1, 2 • Non-observance du traitement • Résistance au traitement • Utilisation de substances persistante • Critiques des aidants • Ajustement prémorbide plus mauvais L’amélioration de l’observance du traitement et la prévention des rechutes sont essentielles à la prise en charge de la schizophrénie 1, 3 Résultats d’un examen systématique et d’une méta-analyse de 29 études longitudinales 1, 2 1. Emsley et al. BMC Psychiatry 2013; 13: 50; 2. Alvarez-Jimenez et al. Schizophr Res 2012; 139(1– 3): 116– 128; 3. Kane. J Clin Psychiatry 2007; 68(Suppl 14): 27– 30

Les rechutes, caractérisées par une exacerbation psychotique aiguë, peuvent avoir un impact négatif sur le fonctionnement psychosocial Outre le risque d’auto-agressivité et d’hétéro-agressivité, la rechute peut avoir des implications psychosociales graves : Génèrent de la détresse pour les patients et les familles Mettent en péril les amitiés et les relations Perturbent l’éducation ou l’emploi Réduisent l’autonomie personnelle Contribuent à la stigmatisation S’ajoutent au fardeau économique du traitement de la schizophrénie x Emsley R, et al. Schizophr Res. 2013; 148(1– 3): 117– 121.

Les rechutes ont une incidence négative sur la trajectoire et l’issue de la maladie • 82 % des patients rechutent dans les 5 ans après le rétablissement du premier épisode psychotique 1 • Les rechutes entraînent : • Rétablissement lent ou incomplet 2 • Maladie résistante au traitement augmentation des difficultés à retrouver le précédent niveau de fonctionnement 2 • Seuls 7 % à 9 % des patients, ayant échoué à répondre de façon appropriée à 2 traitements antipsychotiques appropriés, présenteront une amélioration avec les traitements ultérieurs 3 1. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56: 241– 247. 2. Kane J. J Clin Psychiatry. 2007; 68(Suppl 14): 27– 30. 3. Kinon et al. Psychopharmacol Bull. 29, 309 -314.

Rechute et traitement : les effets indésirables émergeants ont un impact important sur la qualité de vie des patients La rechute a le plus fort impact sur la qualité de vie (plus faible valeur utilitaire) des divers états de santé mesurés : 0, 92 Schizophrénie stable avec prise de poids 0, 83 Schizophrénie stable avec hyperprolactinémie 0, 82 Schizophrénie stable avec diabète 0, 77 Schizophrénie stable avec symptômes extrapyramidaux Rechute 0, 72 0, 60 Score d’utilité moyen* SEP = symptômes extrapyramidaux. *Un instrument de compromis temporel a été utilisé pour déterminer l’importance de chaque état de santé. Les scores plus élevés représentent la plus grande utilité pour le patient. Des descriptions des états de santé pour chaque symptôme, événements indésirables et rechute associés à la schizophrénie ont été développées à l’aide d’une combinaison d’une revue de la littérature, d’entretiens avec les patients et de commentaires des patients, ainsi que des commentaires des volontaires pour former la base de la détermination de la valeur utilitaire. Briggs A, et al. Health Qual Life Outcomes. 2008; 6: 105.

Examen d’imagerie cérébrale et rechute • Étude longitudinale sur 5 ans d’examens IRM du cerveau entier 1 • 96 patients atteints de schizophrénie et 113 témoins sains appariés • Des diminutions excessives de la densité de la substance grise ont été observées dans la zone frontale supérieure gauche, le gyrus supérieur temporal gauche, le noyau caudé droit, et le thalamus droit par rapport à des personnes en bonne santé 1, 2 • Le nombre d’hospitalisations était significativement associé à une plus grande diminution de la substance grise 1, 2 Suggère un lien entre le nombre de rechutes et le degré de changement morphologique du cerveau 2 1. van Haren et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32(10): 2057– 2066. 2. Emsley et al. Schizophr Res. 2013; 148(1– 3): 117– 121.

Jours jusqu’à la rémission après chaque rechute Jours jusqu’à la rémission 140 130 120 100 76, 5 80 60 47 40 20 0 Premier Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry. 1996; 57: 5– 9. Deuxième Troisième

Impact de la rechute sur les patients atteints de schizophrénie

Les conséquences de la rechute à court et à long terme sont importantes pour les patients Augmentation du risque de récidive des épisodes psychotiques À court terme Dégradation cumulée du fonctionnement À long terme Interruptions du traitement antipsychotique Nasrallah HA, Lasser R. J Psychopharmacol. 2006; 20(6 suppl): 57 -61. Hospitalisations Diminution de la capacité à maintenir un emploi ou des relations

La rechute peut réduire la réponse du patient aux médicaments Variation moyenne du score PANSSTM après 32 semaines de traitement pharmacologique Après une rechute, 14 de 97 (14, 4 %) patients qui avaient initialement répondu favorablement au traitement antipsychotique ont échoué à répondre à nouveau au médicament Avant la rechute (n = 14) 20 Après la rechute (n = 14) 10 7 0 -10 -20 -18, 2 PANSS™ = échelle du syndrome positif et négatif ; une marque déposée de Multi-Health Systems, Inc. Emsley R, et al. Schizophr Res. 2012; 138(1): 29 -34.

La rechute peut réduire le fonctionnement du patient 59 P < 0, 05 57, 8 58 57 Score 56 55 54 53 52, 6 52 51 50 EGF = évaluation globale du fonctionnement. Almond S, et al. Br J Psychiatry. 2004; 184: 346 -351. Rechute (n = 77) Aucune rechute (n = 68)

Impact d’une intervention précoce pour les patients atteints de schizophrénie

Une durée de psychose plus courte conduit à de meilleurs résultats chez les patients présentant un premier épisode de schizophrénie 100 75 50 25 50, 0 % 41, 4 % 30 Patients dont la maladie évolue favorablement, %2 Patients en rechute dans l’année, %1 82, 1 % 28, 9 % P = 0, 025 15 8, 6 % 0 0 DMNT DMNT < 44 jours < 44 à 365 jours > 365 jours DMNT = durée de maladie non traitée ; DPNT = durée de psychose non traitée. 1. Owens DC, et al. Br J Psychiatry. 2010; 196(4): 296 -301. 2. Primavera D, et al. Ann Gen Psychiatry. 2012; 11(1): 21. DPNT ≤ 1 an DPNT > 1 an (n = 45) (n = 35)

Les patients atteints de schizophrénie ont un risque accru de non-observance du traitement Seuls 45 % de tous les patients présentant un premier épisode de schizophrénie continuent leur médicament initial pendant plus de 30 jour 1 Les patients présentant un premier épisode de schizophrénie ayant arrêté un traitement antipsychotique présentaient une augmentation du risque de rechute 5 fois supérieur 2 1 2 Tiihonen J, et al. Am J Psychiatry. 2011; 168(6): 603 -609. Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry. 1999; 56(3): 241 -247.

Le traitement d’entretien continu a entrainé une diminution de la dégradation des symptômes au cours de la deuxième année suivant le diagnostic * Augmentation par rapport à la référence de la somme des scores positifs et négatifs de l’échelle PANSS™ ≥ 25 % ou ≥ 10 points (si la valeur de référence était ≤ 40) ou un score CGI-C, ≥ 6. CGI-C = Clinical Global Impression-Change scale (échelle de l’impression clinique globale de changement). ; PANSS™ = Positive and Negative Syndrome Scale (échelle du syndrome positif et négatif), une marque déposée de Multi-Health Systems, Inc; Gaebel W, et al. J Clin Psychiatry. 2011; 72(2): 205 -218.

Les relations de soutien peuvent améliorer l’observance du traitement à long terme et réduire le risque de rechute des patients atteints de schizophrénie

L’implication de la famille et un patient mieux informé peuvent améliorer l’observance du traitement par le patient • Les patients ayant présenté un épisode précoce de schizophrénie qui faisaient preuve d’une observance du traitement significativement meilleure 6 mois après la sortie d’hôpital : • Étaient plus conscients de leur maladie et de la nécessité de prendre des médicaments • Avaient des perceptions plus positives de la confiance dans l’alliance thérapeutique entre médecin et patient • Avaient une meilleure perception de l’implication de la famille dans le traitement et avaient des attitudes familiales plus positives envers les médicaments • Avaient plus des attitudes positives envers les médicaments Baloush-Kleinman V et al. Schizophr Res. 2011; 130(1 -3): 176 -181.

Le soutien familial instrumental* est un facteur prédictif d’une utilisation plus élevée des médicaments chez les patients atteints de schizophrénie • Une analyse de régression logistique a été menée pour évaluer si les facteurs familiaux, dont les dimensions indépendantes de l’émotion exprimée (EE) et les variables du soutien familial, pourraient prédire l’utilisation de médicaments psychiatriques • Des niveaux supérieurs de soutien familial instrumental ont été associés à une plus grande probabilité de l’utilisation des médicaments • Seul le soutien familial instrumental était un facteur prédictif significatif de l’utilisation des médicaments (rapport de risque = 4, 8, P = 0, 05) * Le support instrumental était opérationnalisé comme le nombre total d’énoncées illustrant une assistance « orientée vers les tâches » de l’aidant familial, comme l’accomplissement de tâches, par exemple « Je l’ai aidé à remplir un formulaire de demande d’emploi » . Ramírez García JI, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2006; 41(8): 624 -631.

Le traitement supervisé par la famille a entraîné une amélioration significative des symptômes et du fonctionnement Score EGF 65 110 60 100 55 50 Intervention (n = 55) Traitement habituel (n = 55) 45 P = 0, 003 40 0 Score PANSSTM moyen Sources du score EGF moyen Score PANSS™ total Intervention (n = 55) Traitement habituel (n = 55) 90 80 70 P = 0, 008 60 3 6 9 12 0 Mois Intervention impliquant un traitement supervisé de la schizophrénie chez des patients en ambulatoire (Intervention involved supervised treatment in outpatients for schizophrenia, STOPS). EGF = évaluation globale du fonctionnement ; PANSS™ = échelle du syndrome positif et négatif ; une marque déposée de Multi-Health Systems, Inc. Farooq S, et al. Br J Psychiatry. 2011; 199(6): 467 -472. 3 6 Mois 9 12

La valeur d’un système de soutien Dans une analyse post-hoc des données issues de l’essai de CATIE, 89 % de patients ayant un soutien familial ont présenté une amélioration, par rapport à seulement 39 % de ceux dépourvues de soutien familial Avec système de soutien n = 27 Aucun changement ou aggravation 11 % Sans système de soutien n = 23 Aucun changement ou aggravation 61 % Amélioratio n 39 % Amélioration 89 % Les patients bénéficiant d’un soutien familial étaient environ deux fois plus susceptibles de rester sous traitement pendant la durée de l’étude CATIE = Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (essais antipsychotiques cliniques de l’efficacité de l’intervention). Glick ID, et al. J Clin Psychopharmacol. 2011; 31(1): 82 -85.

En impliquant les patients dans leur prise en charge, ils connaissent mieux la maladie Les patients qui avaient reçu des informations sur les options de traitement et à qui on avait demandé d’indiquer leurs préférences en matière de médicaments percevaient un niveau plus élevé d’implication dans le traitement et ont démontré qu’ils avaient significativement plus de connaissances 18 P = 0, 03 Connaissances avant la sortie de l’hôpital* Implication perçue COMRADE 85 80 75 70 65 Intervention (n = 49) Témoin (n = 58) P = 0, 01 16 14 12 10 Intervention (n = 49) * Les connaissances étaient évaluées à l’aide d’un questionnaire à 7 items concernant la maladie du patient et son traitement. COMRADE = Combined Outcome Measure for Risk Communication and Treatment Decision Making Effectiveness (Mesure combinée du résultat pour la communication du risque et la décision du traitement fournissant l’efficacité ). Hamann J et al. Acta Psychiatr Scand. 2006; 114(4): 265 -273. Témoin (n = 58)

Des techniques simples améliorent la communication entre patients et cliniciens 1. 5 1, 5 300 Nombre moyen de mentions d’une marque d’empathie des cliniciens Nombre moyen de déclarations de patients contribuant au dialogue P < 0, 05 250 200 150 100 50 P < 0, 03 1 0. 5 0, 5 0 0 Intervention (n = 24) Témoin (n = 26) Steinwachs DM et al. Psychiatr Serv. 2011; 62(11): 1296 -1302. Intervention (n = 24) Témoin (n = 26)

Une forte alliance thérapeutique et un patient qui connaît bien la maladie étaient significativement corrélés avec l’observance du traitement Échelle d’évaluation de l’observance du traitement (MARS) Score total Comportement d’observance du traitement Attitude envers la prise des médicaments Effets secondaires négatifs sous-score SUMD (perception du patient) − 0, 54* − 0, 46† − 0, 45† − 0, 19 4 PAS (alliance thérapeutique) 0, 66* 0, 45† 0, 52* 0, 48† Un patient qui connaît bien la maladie et l’alliance thérapeutique étaient significativement corrélées avec l’observance du traitement (P < 0, 0001) * P < 0, 001. † P < 0, 01. 4 PAS = échelle d’alliance ordinale à 4 points ; SUMD = Scale à to Assess Unawareness of trouble mental (échelle pour évaluer la méconnaissance du trouble mental). Misdrahi D et al. Nord J Psychiatry. 2012; 66(1): 49 -54.

Prévalence élevée de non-observance du traitement chez les patients atteints de schizophrénie

Taux de non-observance du traitement dans les maladies chroniques non psychiatriques et la schizophrénie Affections non psychiatriques Schizophrénie 100 75 Patients non observants, * %2 Patients non observants, * %1 100 63 % 49 % 45 % 50 35 % 28 % 39 % 32 % 25 75 60 % 50 25 0 0 1 Hypertension Hypothyroïdie Hypercholestérolémie Goutte Diabète de type 2 Troubles convulsifs Ostéoporose N = 706 032. 1 * Défini par un ratio de possession de médicaments (RPM) < 80 % pendant une étude d’une durée de 1 an. 1. Briesacher BA, et al. Pharmacotherapy. 2008; 28(4): 437 -443. 2. Byerly M, et al. Psychiatry Res. 2005; 133(2 -3): 129 -133.

Peu de patients atteints de schizophrénie prennent leur médicament selon la prescription 24 % Non observants Partiellement observants 41 % Excès d’ordonnances enregistrées Observants RPM = ratio de possession de médicaments. Gilmer TP et al. Am J Psychiatry. 2004; 161(4): 692 -699. 16 % 19 %

Les cliniciens ont surestimé l’observance du traitement par les patients 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Non observants Observants 84 % Patients, % Observants 52 % ≤ 6 ≤ 5 0 % 0 % ≤ 4 ≤ 3 ≤ 2 ≤ 1 Score de l’échelle d’évaluation des cliniciens (Mesure de l’observance) SSELM = système de surveillance des événements liés aux médicaments. Byerly M et al. Psychiatry Res. 2005; 133(2 -3): 129 -133. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Non observants 72 % 60 % 48 % 20 % <90 % <80 % <70 % <50 % 12 % <30 % Observance quotidienne réelle selon les enregistrements SSELM 4 % <10 %

Les cliniciens surestiment l’utilisation des médicaments chez leurs patients atteints de schizophrénie Quelle proportion de patients prend > 80 % des doses affectées? 50 43 % Patients, % 40 30 28 % 20 10 0 N = 47. * Indiquez la proportion de patients atteints de schizophrénie qui, selon vous, sont observants, d’après votre lecture de la littérature sur le traitement. † Quelle proportion de vos patients atteints de schizophrénie est observante ? Kane JM et al. J Clin Psychiatry. 2003; 64(suppl 12): 52 -94. Proportion de patients d’après la littérature* Proportion de leurs propres patients†

Facteurs de risque de non-observance chez les patients atteintes de schizophrénie

L’observance est un phénomène multidimensionnel Les 5 dimensions de l’observance du traitement Facteurs liés au système de santé/ ESS Facteurs sociaux/économi ques Facteurs liés à la maladie Facteurs liés au traitement Facteurs liés au patient ESS = équipe de soins santé. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for action. https: //www. who. int/chp/knowledge/publications/adherence_report/en/. Accessed March 2019.

Déficits cognitifs Toxicomane concomitante Réponse partielle ou manque d’efficacité Symptômes non résolus : négatifs et/ou positifs Croyance que les médicaments ne sont plus nécessaires Attitude à l’égard de la prise des médicaments Velligan DI, et al. J Clin Psychiatry. 2009; 70(suppl 4): 1 -48. Problèmes pratiques : transport, situation financière Sans domicile fixe Absence de routines quotidiennes Stigmatisation de la maladie mentale et des médicaments Sociaux Peur des effets secondaires potentiels Complexité du schéma thérapeutique Environnementaux Méconnaissance Traitement Patient Des facteurs spécifiques ont un impact sur l’observance Absence de soutien social Alliance thérapeutique Croyances d’autres personnes importantes envers la maladie mentale et les médicaments

Obstacles à l’observance du traitement chez les patients atteints de schizophrénie Difficultés avec le schéma thérapeutique Manque de confiance dans le prestataire de soins Déni de la maladie Peur des médicaments Absence de soutien social Problèmes de mémoire « Autres » obstacles (sans domicile fixe, toxicomanie) Réactions indésirables au médicament Stigmatisation 0 10 20 30 40 Patients rapportant des obstacles, % Hudson TJ et al. J Clin Psychiatry. 2004; 65: 211 -216. 50 60

Facteurs prédictifs de la non-observance chez les patients ayant présenté un premier épisode de schizophrénie 60 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizophréniforme ayant présenté un premier épisode ont été évalués au cours d’une période de 4 ans. Après 6 mois, l’observance a été évaluée à l’aide d’un entretien thérapeutique, et la nonobservance a été définie comme une observance de 0 % à 74 % au cours des 3 mois précédents. 20 patients (33 %) étaient non observants avec les médicaments Facteurs prédictifs de la non-observance du traitement Score total des symptômes positifs (P < 0, 01) Alcoolisme (P = 0, 01) Méconnaissance (P = 0, 04) Usage abusif de médicaments (P = 0, 04) Kamali M et al. Eur Psychiatry. 2006; 21(1): 29 -33.

Les patients atteints de schizophrénie sont fréquemment inconscients des signes et des symptômes associés à leur maladie Patients inconscients des signes et des symptômes, % Hallucinations Délires Trouble de la pensée Affect émoussé Anhédonie Asocialité 0 10 20 30 40 50 57, 4 % des patients atteints de schizophrénie ont montré qu’ils n’avaient pas conscience, de façon modérée à sévère, de leur trouble mental Amador XF et al. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51(10): 826 -836. 60

Un mauvais niveau de conscience de la maladie a été associé à la non-observance du traitement Patients montrant une faible conscience de la maladie, %, * 60 P < 0, 001 52, 8 % P < 0, 001 53, 9 % P < 0, 001 43, 8 % 40 30, 7 % 27, 7 % 20 12, 9 % 0 Absence de conscience d’être Manque d’informations sur les Manque d’informations sur Manque d’informations sur atteint d’un trouble mental effets des médicaments les conséquences d’un les effets des médicaments trouble mental * Un mauvais niveau de conscience de la maladie était défini par un score ≥ 3 pour chacune des dimensions de l’échelle SUMD. SAIQ = Self-appraisal of Illness Questionnaire (questionnaire d’auto-appréciation de la maladie) ; SUMD = Scale to Assess Unawareness of Mental Disease (échelle d’évaluation de l’ignorance de la maladie mentale). Dassa D et al. Aust N Z J Psychiatry. 2010; 44(10): 921 -928. Observants (n = 202) Non observants (n = 89)

Un mauvais niveau de conscience de la maladie a été associé à la non-observance du traitement 5 Observants (n = 26) Non observants (n = 32) EEG 4 2 P < 0, 01 P < 0, 05 3 2, 4 1, 5 2, 7 1 0 Absence de perception de la maladie EEG = échelle d’évaluation globale. Bartkó G et al. Acta Psychiatr Scand. 1988; 77(1): 74 -76. Absence de conscience de la maladie

Un mauvais niveau de conscience de la schizophrénie est un facteur de risque bien établi pour la rechute et une nouvelle hospitalisation t 16 P = 0, 013 12 10, 3 8, 8 8 4 0 Score BIS moyen 16 Non en rechute (n = 116) 10, 2 8, 1 8 4 0 Rechute (n = 120) P = 0, 001 12 Nouvelle Pas de nouvelle hospitalisation (n = 84). . . hospitalisation (n = 152). . . Le taux de rechute chez les patients ayant obtenu les meilleurs scores de niveau de conscience de la maladie représentait 39 % du taux chez les patients ayant obtenu des scores de plus mauvais niveau de conscience BIS = Birchwood Insight Scale (échelle de la perception de Birchwood), notée de 0 à 16. Drake RJ, et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68(1): 81 -86.

La conscience de la maladie varie dans le temps Attitudes envers le traitement Conscience du besoin de traitement Probabilité plus élevée d’observance du traitement et de rétablissement Attitudes envers la maladie Conscience des conséquences Dépression, stratégies fonctionnelle Biais dans le raisonnement Réétiquetage des symptômes en tant que maladie mentale Déficits neuropsychologiques Conscience des symptômes Lincoln TM, et al. Schizophr Bull. 2007; 33(6): 1324 -1342. Implications Étiologie Normes sociétales, culturelles, et religieuse ; expériences antérieures ; humeur Probabilité plus faible de stratégies de gestion du dysfonctionnement et action sur les symptômes Temps Modèle de l’étiologie et implications des éléments de la conscience de la maladie dans le temps

Conséquences de la non-observance des antipsychotiques chez les patients atteints de schizophrénie

Une mauvaise observance influe négativement sur les résultats du patient Hospitalisations • Les hospitalisations étaient plus élevées chez les patients qui n’observaient pas le traitement par antipsychotiques (17, 1 % contre 29, 6 % ; P < 0, 05). 1 Durée du séjour • Les patients partiellement observants sont restés hospitalisés pendant plus de jours que les patients observants (32, 0 jour contre 8, 8 ; P < 0, 05)1 Nombre de tentatives de suicide • Les tentatives de suicide étaient plus fréquentes chez les patients qui n’observaient pas le traitement antipsychotique (1 % contre 0 % ; P = 0, 004)2 Nombre d’épisodes • Les patients non observants avaient un taux plus élevé de > 4 épisodes annualisé par rapport aux patients observants (23 % contre 10 % ; P < 0, 001)2 Rétablissement* • Les patients observants sont plus susceptibles d’atteindre un rétablissement (RC : 2, 25 ; IC, 1, 45 -3, 51)3 Taux de rechute • Les patients non observants sont plus susceptibles de faire une rechute par rapport aux patients observants (RC : 10, 27 ; IC, 2, 59 -40, 67)4 * Défini comme étant l’obtention simultanée d’une rémission symptomatique et fonctionnelle durable et d’une qualité de vie adéquate pendant une période minimale de 24 mois et maintenues jusqu’à la visite à 36 mois. IC = intervalle de confiance ; RC = rapport de cotes. 1. Ascher-Svanum H et al. BMC Res Notes. 2009; 2: 6. 2. Ahn J et al. Value Health. 2008; 11(1): 48 -56. 3. Novick D et al. Schizophr Res. 2009; 108(1 -3): 223 -230. 4. Morken G et al. BMC Psychiatry. 2008; 8: 32.

Les patients non observants présentant un premier épisode de psychose étaient plus susceptibles de faire une rechute 1, 0 Observance (n = 92) Non-observance (n = 48) Fraction Survie (Patients non en rechute) 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 0 12 24 Mois Caseiro O, et al. J Psychiatr Res. 2012; 46(8): 1099 -1105. 36

La non-observance prédit la rechute chez les patients présentant un début de schizophrénie récent Proportion de patients non en rechute 1, 0 0, 9 Observants (n = 65) 0, 8 Non observants* (n = 35) 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0 31 151 271 391 Jours dans l’étude 511 L’oubli d’une quantité aussi réduite que 25 % du dosage prescrit sur une période de ≥ 2 semaines augmentait significativement le risque de récidive des symptômes psychotiques * La non-observance était définie comme une observance < 50 % de la dose des médicaments prescrits pendant au moins 2 semaines. Toutes les sources d’information ont été prises en compte dans la catégorisation de l’observance du traitement. Généralement, le rapport du patient et les jugements du clinicien étaient disponibles lors de chaque moment d’évaluation, la comptabilisation des pilules était disponible tous les 1 à 2 semaines, et les taux plasmatiques étaient analysés toutes les 4 semaines. Subotnik KL et al. Am J Psychiatry. 2011; 168(3): 286– 292.

La non-observance du traitement a entrainé une aggravation des symptômes et réduit le fonctionnement des patients atteints de schizophrénie Observants* (n = 381) Non observants* (n = 201) Valeur p Total -26, 84 (19, 66) -22, 57 (21, 20) 0, 002 Facteur positif -10, 61 (8, 07) -8, 70 (8, 75) 0, 002 Facteur négatif -5, 59 (5, 65) -4, 79 (6, 13) 0, 058 Facteur de désorganisation de la pensée -4, 41 (4, 13) -3, 84 (4, 01) 0, 035 Facteur d’hospitalité -2, 60 (3, 04) -1, 87 (3, 61) < 0, 001 Facteur de la dépression -3, 62 (3, 43) -3, 23 (3, 57) 0, 017 -1, 14 (1, 05) -0, 96 (1, 13) 0, 05 12, 14 (13, 57) 9, 54 (12, 20) 0, 036 -5, 0 (6, 91) -4, 29 (7, 93) 0, 004 8, 55 (18, 81) 6, 06 (18, 19) 0, 15 Mesure Moyenne (ET) Score PANSS™ Score CGI-S Score EGF Score MADRS total Score EQd. V total * La non-observance du médicament était définie comme le fait de ne pas prendre la dose complète du médicament comme prescrit et était déterminée en fonction du nombre de comprimés quotidien pour chaque patient. CGI-S = Clinical Global Impression-Severity of Illness scale (échelle de l’impression clinique globale de la sévérité de la maladie) ; EGF = évaluation globale du fonctionnement ; MADRS = Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg) ; PANSS™ = Positive and Negative Syndrome Scale (échelle du syndrome positif et négatif), une marque déposée de Multi-Health Systems, Inc. ; EQd. V = échelle de la qualité de vie. ; ET = écart-type. Lindenmayer JP, et al. J Clin Psychiatry. 2009; 70(7): 990 -996.

La non-observance des antipsychotiques et la rechute sont associés à un fardeau élevé de soins de santé Les frais de soins de santé sont 2 à 3 fois plus élevés pour les patients ayant présenté une rechute récente 1, 2 L’observance d’un traitement antipsychotique pourrait faire économiser à un système Medicaid 106 millions $ en frais d’hospitalisation des patients 3 La perte d’efficacité des neuroleptiques représentait ~60 % des frais d’hospitalisation, tandis que l’on anticipait que la non-observance représentait ~40 %4 1. 2. 3. 4. Hong J, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33(5): 835 -841. Ascher-Svanum H, et al. BMC Psychiatry. 2010; 10: 2. Marcus SC, Olfson M. Schizophr Bull. 2008; 34(1): 173 -180. Weiden PJ, Olfson M. Schizophr Bull. 1995; 21(3): 419 -249.

Frais d’hospitalisation en raison de la non-observance du patient Gilmer et al. , 2004 Variables Svarstad et al. , 2001 0 ≤ RPM ≤ 0, 49 0, 5 ≤ RPM ≤ 0, 79 Inégalités face au réapprovisionnement ≥ 3 mois Population américaine en 2005, millions 296, 4 Taux de prévalence de la schizophrénie 0, 01 Taux de non-observance 0, 24 0, 16 0, 19 Taux d’hospitalisation des patients non observants 0, 35 0, 24 0, 33 3 413 $ 2 689 $ 3 421 $ Taux d’hospitalisation des patients observants 0, 14 0, 19 Frais d’hospitalisation des patients observants 1 025 $ 1 799 $ Frais hospitaliers par jour en 2005 1 658 $ Frais hospitaliers par jour dans l’année d’étude des études correspondantes 1 096 $ 528 $ Sous-total, millions 1 122 $ 357 $ 1 392 $ Mesure de la non-observance et niveau de seuil Frais d’hospitalisation annuels des patients non observants Total, millions RPM = ratio de possession de médicaments. Sun SX, et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23(10): 2305 -2312. 1 479 $ 1 392 $

Les patients non observants étaient plus susceptibles d’être hospitalisés 40 Taux d’hospitalisation psychiatrique % 35 34, 9 %* 30 24, 8 %* 24, 1 %* 25 20 13, 5 % 15 10 5 0 Non observants Partiellement observants * P < 0, 001 par rapport aux patients observants. Gilmer TP, et al. Am J Psychiatry. 2004; 161(4): 692 -699. Observants Excès d’ordonnances de médicaments enregistrées

L’observance partielle et la non-observance ont entraîné une augmentation du temps d’hospitalisation 32, 0 * Non Observants Partiellement (n = 1 758) observants (n = 216) (n = 36) L’observance était définie comme un RPM ≥ 80 %, l’observance partielle était définie comme un RPM ≥ 60 % et < 80 %, et la non-observance était définie comme un RPM < 60 %. * P < 0, 05 contre observants. RPM = ratio de possession de médicaments. Ascher-Svanum H, et al. BMC Res Notes. 2009; 2: 6. 17, 6 * 8, 8 Time, days * 17, 1 Rate % * Temps d’hospitalisation 29, 6 30, 6 Taux d’hospitalisation Observants (n = 1 758) Partiellement Non observants (n = 36) (n = 216)

Les patients non observants étaient plus susceptibles d’être hospitalisés 25 22 % P < 0, 001 Patients hospitalisés, % 20 14 % 15 10 5 0 Non observants La non-observance était définie par un RPM < 70 %. RPM = ratio de possession de médicaments. Weiden PJ, et al. Psychiatr Serv. 2004; 55(8): 886 -891. Observants

Schizophrénie résistante au traitement

Définition de la schizophrénie résistante au traitement • Les recommandations nationales et internationales sont largement alignées sur la définition de la schizophrénie résistante au traitement (SRT)1 -3 Recommandations Échecs des traitements antipsychotiques antérieurs Durée du traitement Critères d’échec APA. (2004)1 ≥ 2 échecs, ≥ 1 antipsychotique atypique ≥ 6 semaines Peu ou pas de réponse symptomatique à un essai d’une durée et à une dose adéquates (plage thérapeutique) NICE (2014)2 ≥ 2 échecs séquentiels, ≥ 1 antipsychotique atypique autre que la clozapine 4 à 6 semaines La maladie n’a pas répondu de manière appropriée, malgré une observance établie à un médicament antipsychotique, prescrit à une dose adéquate et pour la bonne durée WFSBP (2012)3 ≥ 2 échecs, ≥ 2 classes chimiques différentes, ≥ 1 antipsychotique atypique 2 à 8 semaines Aucune amélioration significative de la psychopathologie et/ou des symptômes cibles ; observance du traitement assurée Définition fréquente de la SRT : aucune amélioration significative des symptômes ciblés après le traitement avec au moins deux antipsychotiques différents (à une dose et une durée adéquates) APA = American Psychiatric Association (Association américaine de psychiatrie); NICE = National Institute for Health and Care Excellence (Institut national britannique de la santé et de l’excellence des soins); SRT = schizophrénie résistant au traitement; WFSBP = World Federation of Societies of Biological Psychiatry (Fédération mondiale des sociétés de psychiatrie biologique) 1. 2. 3. Lehman et al. Am J Psychiatry. 2004; 161(2 Suppl): 1– 56. NICE Clinical Guideline 178, 2014 Hasan et al. World J Biol Psychiatry. 2012; 13(5): 318– 378.

Critères consensuels du groupe de travail TRRIP pour l’évaluation et la définition de la SRT Les exigences optimales avancées par le groupe de travail TRRIP comprennent : 1 Évaluation prospective du traitement à l’aide d’une échelle d’évaluation normalisée (PANSS, BPRS, SANS, SAPS, par exemple) Présence d’au moins une maladie de sévérité modérée et < 20 % de réduction des symptômes pendant un essai prospectif ou une observation de ≥ 6 semaines Au moins une atteinte fonctionnelle modérée mesurée à l’aide d’une échelle validée (SOFAS, par exemple) Une durée de la maladie ≥ 12 semaines Informations sur la réponse au traitement antérieur à recueillir dans les rapports du patients/de l’aidant, notes de cas et du personnel, comptabilisation des pilules et tableaux de distributions ≥ 2 traitements antérieurs par antipsychotiques différents, d’une durée ≥ 6 semaines et à une dose thérapeutique (équivalent à ≥ 600 mg de chlorpromazine par jour) ; ≥ 1 traitement antérieur utilisait un antipsychotiques injectable à longue durée d’action (pendant ≥ 4 mois) ≥ 80 % des doses prescrites prises ; l’observance du traitement doit être évaluée en utilisant au moins deux sources ; taux sériques d’antipsychotiques résiduels mesurés à ≥ 2 occasions, à un intervalle ≥ 2 semaines BPRS = Brief Psychiatric Rating Scale (échelle abrégée d’évaluation psychiatrique); PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale (échelle d’évaluation des syndromes positifs et négatifs); SANS = Scale for the Assessment of Negative Symptoms (échelle d’évaluation des symptômes négatifs); SAPS = Scale for the Assessment of Positive Symptoms (échelle d’évaluation des symptômes positifs); SOFAS = Social and Occupational Functioning (échelle d’évaluation du fonctionnement social et professionnel); SRT = schizophrénie résistante au traitement 1. Howes et al. Am J Psychiatry. 2016; 174(3): 216– 229.

Prévalence de la résistance au traitement dans la schizophrénie Plus de 21 millions de personnes dans le monde sont affectées par la schizophrénie. 1 Plus de 60 types de traitement antipsychotique typiques et atypiques différents contre la schizophrénie sont utilisés dans le monde, dont 15 à 40 sont disponibles dans n’importe quel pays. 2 Malgré la variété des antipsychotiques disponibles, une proportion considérable de patients atteintes de schizophrénie restent gravement malades et résistants au traitement. 3 Au moment de l’apparition de la maladie, il a été démontré que les taux de résistance au traitement initial étaient de 10 % à 23 %. 4 -6 Dans l’ensemble, jusqu’à 30 % des patients ont peu ou pas de réponse aux antipsychotiques, et jusqu’à 30 % de patients supplémentaires obtiennent des réponses partielles au traitement. 3 1. 2. 3. 4. 5. 6. World Health Organization. who. int/mediacentre/factsheets/fs 397/en/ Bruijnzeel et al. Asian J Psychiatr. 2014; 11: 3– 7. Lehman et al. Am J Psychiatry. 2004; 161(2 Suppl): 1– 56. Lally et al. Psychol Med. 2016; 46(15): 3231– 3240. Lieberman. J Clin Psychiatry. 1999; 60(Suppl 12): 9– 12. Demjaha et al. Psychol Med. 2017; 47: 1981– 1989.

Réduction du fardeau de la SRT • La SRT a de graves répercussions cliniques et économiques sur les patients, les familles, et la société Fardeau pour le patient 1, 2 Fardeau pour les aidants 3 • Aggravation de l’évolution de la maladie ; de moins bons scores pour les mesures de la psychopathologie, du fonctionnement psychosocial et des performances cognitives • De nombreuses heures consacrées aux soins : -37 heures/semaine en soins directs ; « astreinte » 150 heures/semaine • Effets thérapeutiques indésirables • Comorbidités • Idées suicidaires • Problèmes d’ordre mental, physique et émotionnel Fardeau social 1, 2, 4 Taux supérieurs de : • Chômage • Sans domicile fixe • Comportement agressif • Toxicomanie Fardeau économique 2, 3 • Hospitalisations plus longues/fréquentes • Utilisation plus importante des ressources médicales • Absentéisme • Coûts pour les familles et les aidants • Impact négatif sur : – les activités sociales – les finances – la vie professionnelle a. Résultats d’un groupe de discussion menées avec des aidants non officiels et non professionnels de personnes atteintes de SRT à 5 endroits des États-Unis SRT = schizophrénie résistante au traitement 1. 2. 3. 4. Iasevoli et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016; 65: 34– 48. 2. Kennedy et al. Int Clin Psychopharmacol. 2014; 29(2): 63– 76. 3. Brain et al. BMC Psychiatry. 2018; 18(1): 253. Jones & Castle. S Afr Psychiatry Rev. 2006; 9: 17– 23.

Hétérogénéité clinique et physiopathologique dans la SRT Réponse observée au traitement antipsychotique Réponse initiale, mais la résistance au traitement se développe dans le temps La reprise du traitement antipsychotique chez les patients ayant répondu précédemment est associée à une réponse atténuée 1 30 % à 60 % des patients finissent par devenir résistants ou ne répondent que partiellement au traitement. 2, 3 10 % à 23 % des patients ont une SRT depuis le début de la maladie. 2 -4 Aucune réponse initiale Les patients dont l’état ne s’améliore pas rapidement sont peu susceptibles de répondre plus tard. 5 SRT = schizophrénie résistante au traitement 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Agid et al. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: S 373–S 374. Lally et al. Psychol Med. 2016; 46(15): 3231– 3240. Lieberman. J Clin Psychiatry. 1999; 60(Suppl 12): 9– 12. Demjaha et al. Psychol Med. 2017; 47(11): 1981 -1989. Samara et al. Am J Psychiatry. 2015; 172(7): 617– 629. Gillespie et al. BMC Psychiatry. 2017; 17: 12. Farooq et al. Schizophr Bull. 2013; 39(6): 1169– 1172. Iasevoli et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016; 65: 34– 48. Mouchlianitis et al. Lancet Psychiatry. 2016; 3(5): 451– 463. La SRT peut représenter des sous-types de schizophrénie distincts 6, 7 dont la neurobiologie, la psychopathologie et l’évolution clinique sont différentes 8, 9

Hypothèse de profil hyperdopaminergique Profil hyperdopaminergique (type A) : 1 Profil normodopaminergique (profil de type B) : 1 1. 2. 3. 4. Le profil du type A se caractérise par une capacité élevée de synthèse et de libération de dopamine striatale, 1 ainsi que par une densité plus élevée de synapses dopaminergiques 2 Les patients qui présentent le profil de type A montrent une bonne réponse aux antipsychotiques bloquant la dopamine D 21, 3, 4 Le profil de type B ne présente pas de capacité élevée de synthèse et de libération de dopamine striatale, 1 et la densité des synapses dopaminergiques ne diffère pas des témoins. 2 Les patients présentant le profil type B ne répondent pas aux médicaments bloquant la dopamine D 21, 3, 4 Howes & Kapur. Br J Psychiatry. 2014; 205(1): 1– 3. Roberts et al. Synapse. 2009; 63(6): 520– 530. Demjaha et al. Am J Psychiatry. 2012; 169(11): 1203– 1210. Abi-Dargham et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97(14): 8104– 8109.

Hypothèse de la psychose hypersensible à la dopamine (PHD) Une PHD peut se développer au cours du traitement par des antagonistes de D 2 par l’intermédiaire d’une régulation à la hausse du récepteur D 2 ; ceci peut inclure une régulation à la hausse des récepteurs D 2 Hautea, qui représentent l’état de haute affinité du récepteur D 2, 1 et modifie l’équilibre des récepteurs D 1 à D 2. Des doses plus élevées d’agonistes de D 2 sont nécessaires pour supprimer la neurotransmission excessive de la dopamine. 1 L’antagonisme de D 2 peut devenir inefficace, entraînant une résistance au traitement. 2 Les patients peuvent bénéficier de médicaments avec un plus grand blocage relatif des récepteurs D 1. a. Le récepteur D élevée) ou dans un état de faible affinité pour la dopamine (D faible)3 2 peut exister dans un état de haute affinité (D 2 2 PHD = psychose caractérisée par une hypersensibilité à la dopamine; SRT = schizophrénie résistante au traitement 1. 2. 3. Suzuki et al. Psychiatry Res. 2015; 227(2– 3): 278– 282. Yamanaka et al. Schizophr Res. 2016; 170(2– 3): 252– 258. Seeman. CNS Neurosci Ther. 2011; 17(2): 118– 132