VLIV BETA MIMETIK NA MYOKARD V ASNCH FZCH

VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE B. Ošťádal Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Fyziologický ústav AV ČR, Praha

TOKOLÝZA historie 1961 - beta-mimetika 1964 - pojem „tokolýza“ 1965 - Mg. SO 4 1967 - etanol 1970 - fenoterol 1977 - nifedipin 1978 - indometacin 19791980 - atosiban

β 2 SYMPATOMIMETIKA mechanismus účinku agonista G protein adenylát cykláza c. AMP MLCK intracel. Ca++

žádné z používaných β-mimetik není selektivní; je proto třeba počítat s vedlejšími β 1 i β 2 účinky

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA SRDEČNÍ SVAL fetální Ø Ø Ø versus dospělý exprese β adrenergních receptorů podíl β 2 receptorů desensitizace Auman a spol. 2001

KARDIOTOXICITA β-SYMPATOMIMETIK dospělé srdce studenokrevní ryby (lín) obojživelníci (žába) plazi (želva) n nekróza (%) 99 43 32 3 0 30 12 30 100 teplokrevní ptáci (holub) savci (potkan) Ošťádal a spol. 1994

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kuře edém těla kardiomegalie malf. poruchy vývoje koronárních cév dny inkubace Ošťádal a spol. 1976

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL citlivost – zárodek kuřete Ø Ø Ø positivně chronotropní efekt positivně inotropní efekt stimulace adenylátcyklázy vzestup c. AMP kardiotoxicita nízká vysoká 0 3 16 21 embryonální dny Ošťádal a spol. 1993

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kardiotoxicita - potkan kardiomegalie mikro makro porod 85 Sr věk - dny Ošťádal a spol. 1993

β 2 - SYMPATOMIMETIKA krátká doba působení desensitizace densita receptorů odpojení receptoru (internalizace) od G - proteinu

β 2 - SYMPATOMIMETIKA vliv na plod positivní Ø zlepšení plicní funkce syntézy a uvolňování surfaktantu Ø zlepšení perinatální adaptace negativní Ø změny metabolismu glukózy Ø tachykardie Ø poškození myokardu Ø pozdní behaviorální změny Rhodes a spol. 2003

POŠKOZENÍ SRDEČNÍHO SVALU TERBUTALINEM toxické působení přímé zvýšení citlivosti (nekrosa) (hypoxie) Rhodes a spol. 2003

VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA MATKU Ø plicní edém Ø arytmie Ø frekvence Ø periferní resistence Ø ischemie Ø kardiomyopatie Russo a spol. 1996

VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA SRDCE MATKY LVP (mm. Hg) terbutalin – chronické podávání – králík (Langendorff) * * * LVEDP (mm. Hg) Russo a spol. 1996

Motto: množství dospělých, vystavených v prenatálním období tokolýze, stále stoupá. Tato skupina se blíží věku, ve kterém se zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních onemocnění.

POZDNÍ DŮSLEDKY ČASNÉHO POSTIŽENÍ (ČASNÝCH ADAPTACÍ) postižení perinatální kritická perioda dospělost

POZDNÍ DŮSLEDKY PRENATÁLNÍ HYPOXIE velikost infarktu - dospělý potkan velikost infarktu (% hmotnosti LK) 8 6 4 2 0 Kontroly Hypoxie Li a spol. 2003 .

ZÁVĚRY Ø ideální tokolytikum dosud neexistuje Ø žádné z použitých beta-mimetik není selektivní Ø negativní působení katecholaminů se může projevit u plodu i u matky Ø nelze vyloučit pozdní důsledky časného poškození srdečního svalu

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL akumulace 85 SR kuřecí zárodek potkan % kontrol * * * věk (dny) Ošťádalová a spol. 1994

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA SRDEČNÍ SVAL verapamil - potkan amplituda kontrakce (%) věk - dny 90 15, 30 3 čas (min) Škovránek a spol. 1986

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL μmol c. AMP. mg-1 proteinu c. AMP - kuře min Ošťádal a spol. 1979

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL mol. l-1. 10 -8 IC 50 – verapamil - potkan stáří (dny) Kolář a spol. 1990

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL μmol c. AMP. mg-1 proteinu blokáda - kuře * Ošťádal a spol. 1987

TOKOLÝZA indikace AKUTNÍ Ø zklidnění děložní aktivity na 24 - 48 hod - nástup účinku glukokortikoidů či antibiotik - pokles rizika intraventrikulárního krvácení - umožnění transportu „in utero“ Ø akutní hypoxie plodu Ø relaxace dělohy při císařském řezu Ø preventivně po abdominálních operacích DLOUHODOBÉ podávání nevede k prodloužení těhotenství

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

HLADKÝ SVAL DĚLOŽNÍ Ø Hladký sval děložní se nechová stejně jako hladký sval cévní nebo gastrointestinální Ø Relaxační působení NO v děloze není zprostředkováno stimulací c. GMP Buxton, 2004

β – SYMPATOMIMETIKA nežádoucí účinky a komplikace MATKA bolesti hlavy nespavost hypoglykemie retence tekutin transamináza tachykardie plicní edém hypotenze ischemické změny PLOD tachykardie arytmie hypoglykemie hyperinzulinémie NOVOROZENEC hypoglykemie tachykardie kontraktilita hypotenze neuropsychické změny

TOKOLÝZA kontraindikace MATKA Ø Ø Ø hypertenze eklampsie krvácení srdeční choroba pokročilý vaginální nález na děložním hrdle Ø alergie PLOD Ø Ø > 37 týden hmotnost > 2500 g ohrožení plodu „in utero“ abusus návykových látek u matky

TOKOLYTIKA Ø β 2 sympatomimetika: Ø Ø Ø Ø magnesium sulfát antagonisté prostaglandinů: blokátory kalciových kanálů: antagonisté oxytocinu: gestageny: nitroglycerin inhibitory fotodiesterázy: etanol ritodrin, terbutalin, salbutamol, fenoterol, hexoprenalin indometacin nifedipin atosiban progesteron aminofylin

TOKOLYTIKA Ø Ø léčivé přípravky, které zastavují nebo snižují děložní činnost opodstatněné použití mezi 24. – 32. týdnem gestace IDEÁLNÍ TOKOLYTIKUM DOSUD NEEXISTUJE

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-MIMETIK β 2 hypotenze snížení diurézy hypokalemie plicní edém β 1 tachykardie palpitace arytmie nekrosa myokardu

VLIV ČASNÉHO ZÁSAHU NA VÝVOJ JEDINCE E. BABÁK (1905) dieta významně ovlivňuje délku zažívací trubice u pulců V. LAUFBERGER (1913) krmení štítnou žlázou vyvolá metamorfózu axolotlů L. DRASTICH (1924) změny parciálního tlaku kyslíku mění povrch respiračního traktu mloka