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Vieillissement accéléré : le concept de fragilité peut-il être étendu au VIH ? Loïc Desquilbet, Ph. D Inserm UMR S 707 – Hôpital Saint Antoine, Paris Journée de Formation Professionnelle Paramédicale – Bordeaux – Jeudi 11 décembre 2008 – 1

La définition du concept de fragilité ▪ Le concept clé de la fragilité : de multiple systèmes sont impliqués - Neuromusculaire - Endocrinien - Immunitaire ▪ Définition de la fragilité (Fried 2004) Etat physiologique de vulnérabilité aux perturbations extérieures accrue 2

Les symptômes de la fragilité ▪ Il y a un consensus pour dire que… - La fragilité est définie par un ensemble de symptômes - Non indépendance des symptômes - Besoin d’un certain nombre de symptômes avant manifestation clinique ▪ Liste de symptômes rencontrés parmi les personnes fragiles (Walston 2006) - Perte de masse musculaire - Faiblesse musculaire - Fragilité osseuse - Très faible BMI - Susceptibilité à la chute - Susceptibilité aux infections - Instabilité de la pression artérielle - Capacités physiques diminuées - Diminution du réseau social - Symptômes dépressifs - Modifications des fonctions cognitives 3

Fragilité, handicap, et comorbidité ▪ La fragilité doit être distinguée du handicap et de la comorbidité Comorbidité Handicap 22% 46% 6% 27% Fragilité (CHS, Fried 2001) 4

Comment identifier les individus fragiles ? (1) ▪ La fragilité est une entité multidimensionnelle qui comprend les dimensions : - Physique - Physiologique - Psychologique - Sociale ▪ Il n’y a pour l’instant pas de gold standard pour identifier les individus fragiles ▪ Hogan et col. ont reviewé 30 critères pour détecter un individu fragile (Hogan 2003) ▪ 2 critères ont émergé et sont ceux utilisés aujourd’hui - Le critère de Rockwood - Le critère de Fried 5

Comment identifier les individus fragiles ? (2) ▪ Le critère de Rockwood pour détecter la fragilité (Rockwood 2007) - Fragilité = accumulation de déficits englobant beaucoup de dimensions - L’idée est : « plus une personne a de choses qui vont mal, et plus elle est fragile » - Le nombre de déficits à évaluer varie entre 20 et 70 (rapportés par questionnaire) (Rockwood 2005) 6

Comment identifier les individus fragiles ? (3) ▪ Le critère de Fried pour détecter la fragilité (Fried 2001) - Ce critère explore 5 composants physiques et physiologiques La lenteur (temps pour marcher 5 mètres) La faiblesse (force dans le poignet) Perte de poids (rapporté par questionnaire) Faible activité (nbre kcal/semaine – rapporté par questionnaire) Epuisement (rapporté par questionnaire) - Stade pré-fragile si 1 -2 composant(s) - Stade fragile si ≥ 3 composants ▪ Le critère de Fried est plus fréquemment utilisé dans les études de fragilité en raison de sa facilité d’implémentation 7

Fragilité et style de vie ▪ L’un des composants majeurs de la fragilité est la sarcopénie (perte de masse musculaire) (Bauer 2008) ▪ La consommation alimentaire et la faible activité physique sont des contributeurs majeurs de la sarcopénie (Morley 2001) ▪ Le principe du « Use it or lose it » s’applique à la fragilité (Bortz 2002) - Perte des composantes functionnelles et physiologique du corps humain dès que ces composantes ne sont plus utilisées - La faible activité physique / cognitive fragilité ▪ Certaines composantes sociales sont associées à la fragilité (Woo 2005) - Facteurs sociaux économiques - Facteurs de support social (contact avec les proches, entre-aide, …) 8

Vieillissement et fragilité (1) ▪ In 1954, Perlman décrivait un « aging syndrome » en utilisant des termes qui aujourd’hui décrivent la fragilité (Perlman 1954) ▪ Caractéristiques communes entre fragilité et vieillissement - Les individus fragiles sont plus en moyenne plus âgés que les individus non fragiles - des réserves physiologiques et fonctionnelles - de la fonction de chaque organe - Perte de complexité des systèmes, ce qui les rend plus vulnérables aux perturbations extérieures (Lipsitz 2004) ▪ Cependant, « fragilité » et « vieillissement » ne sont pas synonymes - Toutes les personnes âgées ne sont pas fragiles (<10% des 65 -75 ans versus ~35% des personnes > 90 ans) - De jeunes personnes peuvent être fragiles (par ex, personnes HIV+) 9

Vieillissement et fragilité (2) ▪ La fragilité peut correspondre à un stade clinique le long d’un axe de performance, atteint à différents âges en fonction de sa propre dynamique de vieillissement (Ferrucci 2002) Time (age) 10

Caractéristiques communes entre VIH et vieillissement ▪ Au niveau biologique (Effros 2008, Appay 2008) - Disfonctionnement des cellules B du système immunitaire - Involution du thymus - Longueur des télomères diminuée - Marqueurs pro-inflammatoires (Il-6, TNF-α, Il-1β, CRP) - Marqueurs de coagulation (Factor VIII, D-dimer) * ▪ Niveau clinique - Densité minérale osseuse * - Détérioration des fonctions cognitives - Sarcopénie - Maladies associées à l’âge chez de « jeunes » sujets HIV+ * * Traitements par HAART pouvant être aussi impliqués 11

Infections chroniques : un modèle d’accélération du vieillissement ? Infections virales chroniques - CMV - HIV Activation immunitaire chronique Cercle vicieux de l’activation immunitaire (Appay 2008) Age chronologique Immunosenescence (épuisement du système immunitaire) Inflamm-aging (Franceschi 2000) Marqueurs pro-inflammatoires Vieillissement pathologique (Maladies associées à l’âge) Vieillissement physiologique (Déclin fonctionnel) 12

Hypothèses d’étude de la fragilité chez les sujets HIV+ ▪ Hypothèse selon laquelle l’ « inflamm-aging » conduirait à la fragilité et aux maladies associées à l’âge (Franceschi 2007, De Martinis 2006) ▪ Association entre infection chronique à CMV et le syndrome de fragilité (Schmaltz 2005) ▪ L’augmentation des marqueurs inflammatoires et de coagulation chez les sujets VIH+ pourrait conduire à la fragilité (Effros 2008, Appay 2008) ▪ Réseau social et la présence de symptômes dépressifs sont observés chez les sujets VIH+ et pourraient conduire à une diminution des activités physiques et/ou cognitives fragilité ▪ Certaines molécules HAART entrainent dans les adipocytes… : - Production d’espèces réactives oxygénées - Marqueurs pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α, Il-6) (Lagathu 2007) 13

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (1) ▪ Etude ANRS CHIC (PI, M. Desvarieux) – Objectif Etudier et quantifier les différences concernant l’athérosclérose évaluée par la mesure de l’épaisseur de la carotide intima média entre des sujets HIV-, des sujets HIV+ traités, et des sujets HIV+ jamais traités ▪ Etude de la fragilité au sein de l’étude CHIC – Objectif Mettre en relation des paramètres liés au vieillissement physiologique et fonctionnel (composantes de la fragilité) avec des marqueurs d’inflammation, de métabolisme, et l’épuisement du système lymphocytaire (immunosénescence) 14

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (2) ▪ Evaluation des composants de la fragilité au Centre d’Investigation Clinique de l’hôpital Saint Antoine (Paris, 12ème) - Lenteur - Faiblesse - Perte de poids - Faible activité - Epuisement ▪ ~20 minutes sont nécessaires pour évaluer ces composants ▪ Tout personnel médical ou non peut faire passer les tests 15

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (3) ▪ Lenteur Vitesse de marche évaluée sur une longueur de 10 mètres - A un rythme normal (2 répétitions) - Aussi rapide que possible (1 répétition) ▪ Faiblesse - Force dans le poignet (dynamomètre de Jamar® ; 3 répétitions) - Lever de chaise (temps pour se lever et se rasseoir 5 fois d’une chaise aussi rapidement que possible ; 2 répétitions) 16

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (4) ▪ Recueil de la vitesse de marche et de la force dans le poignet (1) 17

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (5) ▪ Recueil de la vitesse de marche et de la force dans le poignet (2) 18

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (6) ▪ Perte de poids et épuisement 19

Evaluation de la fragilité au sein de l’étude ANRS CHIC (7) ▪ Activité physique - Questionnaire traduit de l’International Physical activity Questionnaire - 7 questions relatives à l’activité physique durant les 7 derniers jours - Les questions concernent les activités physiques au travail, à la maison ou au jardin, pour les déplacements, et pendant le temps libre - Permet d’évaluer le nombre de kcal dépensées par semaine 20

Merci de votre attention… 21

Annexe : questionnaire d’activité physique ▪ 7 questions du questionnaire (1) - Au cours des 7 derniers jours, combien y a-t-il eu de jours pendant lesquels vous avez fait des activités physiques intenses comme porter des charges lourdes, bêcher, faire du VTT ou jouer au football ? - En général, combien de temps avez-vous passé à faire des activités intenses au cours de l’un de ces jours ? - Au cours des 7 derniers jours, combien y a-t-il eu de jours pendant lesquels vous avez fait des activités physiques modérées comme porter des charges légères, passer l’aspirateur, faire du vélo tranquillement, ou jouer au volley-ball ? Ne pas inclure la marche ? 22

Annexe : questionnaire d’activité physique ▪ 7 questions du questionnaire (2) - En général, combien de temps avez-vous passé à faire des activités modérées au cours de l’un de ces jours ? - Au cours des 7 derniers jours, combien y a-t-il eu de jours pendant lesquels vous avez marché pendant au moins 10 minutes d’affilée ? - En général, combien de temps avez-vous marché au cours de l’un de ces jours ? - Au cours des 7 derniers jours, combien de temps avez-vous passé assis pendant un jour de semaine ? 23

Références (1) Appay V, et al. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: causes and consequences. J Pathol 2008, 214: 231 -241 Bauer JM, et al. Sarcopenia and frailty: a clinician's controversial point of view. Exp Gerontol 2008, 43: 674678 Bortz WM, 2 nd. A conceptual framework of frailty: a review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002, 57: M 283 -288 Chung HY, et al. Molecular inflammation: Underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res Rev 2008 De Martinis M, et al. Inflammation markers predicting frailty and mortality in the elderly. Exp Mol Pathol 2006, 80: 219 -227 Effros RB, et al. Workshop on HIV Infection and Aging: What Is Known and Future Research Directions. Clin Infect Dis 2008, 47: 542 -553 Ershler WB. Interleukin-6: a cytokine for gerontologists. J Am Geriatr Soc 1993, 41: 176 -181 Ferrucci L, et al. Biomarkers of frailty in older persons. J Endocrinol Invest 2002 Franceschi C, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2000, 908: 244 -254 Franceschi C, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev 2007, 128: 92 -105 Fried LP, et al. Untangling the concepts of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004, 59: 255 -263 24

Références (2) Fried LP, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001, 56: M 146156 Hogan DB, et al. Models, definitions, and criteria of frailty. Aging Clin Exp Res 2003, 15: 1 -29 Lagathu C, et al. Some HIV antiretrovirals increase oxidative stress and alter chemokine, cytokine or adiponectin production in human adipocytes and macrophages. Antivir Ther 2007, 12: 489 -500 Lipsitz LA. Physiological complexity, aging, and the path to frailty. Sci Aging Knowledge Environ 2004, 2004: pe 16 Morley JE. Anorexia, sarcopenia, and aging. Nutrition 2001, 17: 660 -663 Perlman RM. The aging syndrome. J Am Geriatr Soc 1954 Rockwood K, et al. Frailty in relation to the accumulation of deficits. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007, 62: 722 -727 Rockwood K, et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. Cmaj 2005, 173: 489 -495 Schmaltz HN, et al. Chronic cytomegalovirus infection and inflammation are associated with prevalent frailty in community-dwelling older women. J Am Geriatr Soc 2005, 53: 747 -754 Walston J, et al. Research agenda for frailty in older adults: toward a better understanding of physiology and etiology: summary from the American Geriatrics Society/National Institute on Aging Research Conference on Frailty in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2006, 54: 991 -1001 Woo J, et al. Social determinants of frailty. Gerontology 2005, 51: 402 -408 25