VI CURSO DE FORMACIN SEOM CUIDADOS CONTINUOS Coordinadores

VI CURSO DE FORMACIÓN SEOM CUIDADOS CONTINUOS Coordinadores Vicente Alberola Carlos Camps Joaquin Montalar 18 -19 diciembre 2008 Valencia Fiebre Neutropénica Juan J. Cruz Hernández Hospital Universitario Universidad de Salamanca

Infecciones en el paciente con cáncer El paciente con cáncer es un huésped inmunocomprometido al tener alteraciones en los sistemas naturales de defensa

Infecciones en el paciente con cáncer • La infección es la mayor complicación de los pacientes con cáncer • La neutropenia es el mayor factor de riesgo para desarrollar infección • La quimioterapia es la mayor causa de neutropenia

Esquemas de quimioterapia en cáncer de mama Dose (mg/m 2, unless otherwise stated) Risk of grade 3– 4 neutropenia Risk of FN (%) Risk category AT (doc) 50/75 Q 3 W 13– 97 33– 48 High AT (pac) 60/175– 200 Q 3 W 88– 89 28– 32 High 75 → 100 Q 3 W 11 29 High G/Carb 1, 000 d 1+8/AUC 4. 5 Q 3 W 50 20 High T (doc) 100 Q 3 W 77 17– 21 High 75/50/500 Q 3 W – 24 High 100 → 60/600 Q 3 W 100 40 High 60/600 → 175 Q 2 W + G-CSF 9 DD* High 50/75 Q 2 W + G-CSF 45 DD* High 60 → 175 → 600 Q 2 W + G-CSF 3 DD* High DD Epirub/C + G-CSF 120/830 Q 2 W + G-CSF 78 DD* High DD Epidox/C + G-CSF 100/600 Q 2– 3 W + G-CSF – DD* High 750 d 1– 4/35 d 2– 4/400 d 2– 4 Q 3 W + GCSF – DD* High 600/23 Q 3 W + G-CSF 48 DD* High Chemotherapy regimen A →T (doc) TAC (doc) T →AC (doc) DD AC →T (pac) + G-CSF DD AT (doc) + G-CSF DD A →T →C (pac) + G-CSF DI FEC/CEF (F/Epirub/C) + G-CSF DI C/Mitox + G-CSF *G-CSF se ha de administrar siempre en esquemas de dosis densas y dosis intensas Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006

Infecciones en el paciente con cáncer Infección en el paciente con neutropenia • Duración de la neutropenia • Intensidad de la neutropenia • Velocidad de instauración • Otros ( catéteres, tratamiento con corticoides, sondas etc )

Criterios de fiebre neutropénica • 3 elevaciones de la T° bucal > 38°en 24 h • 1 elevación de la T° bucal > 38. 5 ° • Neutrófilos inferiores a 500 /mm 3 • Neutrófilos inferiores a 1000/mm 3, descenso rápido

Patogenia • 80 % flora endógena • Mecanismo : Hospitalización • Fuentes : Manos, aire, comidas, material • Formas: Colonización Infección • Patógenos: E. Coli, Pseudomonas, Klebsiella, Candida

Gérmenes mas habituales • Bacterias Gram + • Bacterias Gram – • Hongos • Parásitos • Virus

Localizaciones mas frecuentes • Neumonias : B. Gram –( 90 %), Gram+. . . . Hongos Clínica, Rx Torax, P Diagnósticos • Orofaringeas: Gram - y candidas • Anorrectales y genitales: Polimicrobianas> Gram – • Cutaneas: S. Aureus • Intestinales: tiflitis • Urinarias: gram -

Importancia Clínica de la FN 7000 6000 Frecuencia 5000 n = 55. 276 Media = 11, 21 Mediana = 6 Total Días = 619. 837 Total Coste = Mil millones ($) 4000 3000 2000 1000 0 1 *adultos excluyendo TMO 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 Kuderer et al: . Proc ASCO 2002; 21: 250 a Estancia hospitalaria (Días)

90 55, 276 episodios de NF en 41, 779 pacientes adultos no transplantados Pacientes (%) 70 50 30 65 35 10 -10 <10 días >10 días Estancia hospitalaria 90 Días(%) Pacientes (%) Importancia Clínica de la FN 70 50 10 -10 <10 días >10 días Estancia hospitalaria 90 70 78 50 30 22 <10 días >10 días Estancia hospitalaria Muertes (%) Costes (%) 26 Muertes (%) 90 -10 74 30 Costes (%) 10 Días en hospital (%) 70 50 30 10 -10 65 35 <10 días >10 días Estancia hospitalaria Kuderer N, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 250 a. Abstract 998.

Importancia Clínica de la FN Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

Importancia Clínica de la FN Estudio retrospectivo llevado a cabo en 1. 056 pacientes con cáncer de mama en estadio I-IIIA tratados con quimioterapia basada en antraciclinas (mediana de seguimiento: 10 años). Chirivella et al. ASCO 2006. Abstract 668 y póster.

Actitud ante un paciente con FN • Interrogatorio exhaustivo • Exploración minuciosa • Muestras microbianas • Analítica básica • Gasometria si sospecha shock • Rx tórax • Reevaluación diaria

Actitud ante un paciente con FN • Medidas generales si son necesarias • Tratamiento antibiótico empírico

Infecciones en el paciente con cáncer 1960: Infecciones relación con neutropenia 1965: Mortalidad del 90 %. Gram – 1970 : Antibioticoterapia empírica 1970 s: Betalactámico+ Aminoglucósidos ( cubren Gram - : Pseudomona, E. Coli, Klebsiella) 1970 s: Mortalidad de mas del 20% 1980 s: Mortalidad de menos del 10%

Infecciones en el paciente con cáncer 1980 s. - Cambio de flora, aumenta Gram + Introducción de un glicopeptido 1980 s. - Cambios de flora. Hongos, protozoos, virus. . Introducción de anfotericina 1990 s. - Cefalosporinas antipseudomonas, Carbapenems Cefepime 1990 s. - Imipenem Monoterapia en Grupos de bajo riesgo

Situación 2008 • Tratamiento antibiótico empírico • ¿ Cuando es posible el manejo ambulatorio? • ¿ Cuando debemos administrar tratamiento combinado? • ¿ Que debemos hacer cuando persiste la fiebre? • ¿ Cuando se deben usar los factores estimulantes de colonias?

¿Cuándo el tratamiento ambulatorio? • Finberg R. NEJM 1999 341: 362 -363 Comienzo IV sigue con ciprofloxacino oral • Kern W. NEJM 1999: 341: 312 -318 Randomizado Terapia IV vs Terapia oral: ND • Freifeld A. NEJM 1999: 341: 305 -311 Randomizado Terapia IV vs Terapia oral: ND • Vidal L. J Antimicrob Chemother 2004. 54: 29 -37 Metaanalisis : ND HOY : NO en pacientes de bajo riesgo

¿Cuándo el tratamiento ambulatorio?

¿Cuándo el tratamiento ambulatorio? Pacientes de bajo riesgo Criterios de la IDSA > de 100 neutrofilos / mm 3 > de 100 monocitos/ mm 3 Rx de torax normal Función hepatica y renal normales Duración de la neutropenia < a 7 dias Expectativas de resolución en < de 10 días No infección de cateter Evidencia de rapida recuperación Tumor controlado Fiebre inferior a 39° No enfermedades mentales o neurologicas No enfermedades concomitantes No dolor abdominall No comorbilidad de complicaciones Indice de puntos(MASCC) Extensión de la enfermedad no síntomas medio moderados No hipotensión No EPOC Tumor sólido, no hongos No deshidratación Fiebre en p. Ambulatorios Edad < 60 a Mas de 21 seria bajo riesgo Posibilidades atención 24 h día Klatersky J. JCO: 2000 18, 3038 -51 Hunghes W. Clinical Infectius Diseases 2002: 34: 730 -51 5 5 3 5 4 4 3 3 2

Actitud

¿Tratamiento combinado? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Clínica de infección focal que aconseje combinación • Historia previa de infección por Pseudomona aeruginosa • Colonización por gram- , no fermentador Aminoglucósido

¿Tratamiento combinación? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Infección de catéter, fiebre después de manipulación • Colonización documentada por • S aureus meticilin resistente, • neumococo penicilin resistente • Alto riesgo de infección por estreptococo penicilin resistente • Profilaxis con quinolonas o TMP/ SMX • Mucositis importante • Cultivo positivo de Gram + Glicopeptido

¿Tratamiento combinado? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (? ) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Presencia de shock grave, distress respiratorio ó inestabilidad clínica del paciente Aminoglucosido+- glicopeptido

Persistencia de fiebre. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos Revaluar cuidadosamente Anamnesis Exploración Rx Tórax Estado de vías Foco

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3. -No se encuentra foco a. - Paciente estable: Continuar igual Retirada de vancomicina si cultivos -

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3. -No se encuentra foco b. - Paciente empeora o surge complicaciones Tras monoterapia añadir un aminoglucosido Tras tratamiento combinado -Reemplazar uno de los componentes por un carbapenem -Si carbapenem en combinación, sustituirlo por quinolonas -Si régimen inicial no incluía glicopeptido, considerarlo -Considerar G-CSF o GM-CSF

¿Cuando utilizar los antifúngicos? Si no cultivo y no datos clínicos y persiste la fiebre Considerar posibilidad de infección fúngica Pacientes de riesgo y clínica compatible Tiempos: Clásicamente 5 -7 días Hoy valorar introducirlos antes Fármacos Anfotericina Fluconazol ( ) si no sospecha de aspergillus o candidas resistentes Nuevos antifungicos Voriconazol Caspofungina Boogaest M. Ann Intern Med. 2001, 135: 412 -422

Persistencia de fiebre. 5 - 7 días ¿ Qué hacer ? • Administrar factores si persiste la neutropenia • Cambiar de catéteres aunque no haya signos de infección • Desbridar celulitis si la hubiera • Pensar en microorganismos no habituales • Dependiendo de combinación previa añadir antibióticos empíricamente • Pensar en fiebre no infecciosa

¿Se deben utilizar G-CSF de forma empírica ? Estudios en pacientes con FN y riesgo** Menos tiempo de Neutropenia grado IV Menos días de antibioticos Menos días de estancia hospitalaria No diferencias de mortalidad Metaanalisis*: No ventajas *Clark O. Cochrone Database Syst Rev. 2003( 3): CD 003039 **Garcia Carbonell R. et al J Nat Cancer Inst 2001, 93: 31 - 38

¿Se deben utilizar G-CSF de forma empírica ? GUIAS : recomienda su utilización en : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Neutropenia de < 100 /ml Neutropenia prolongada > 7 días Edad > 65 a. Enfermedad primaria no controlada Neumonia Hipotensión Disfunción multiorgánica Infección fúngica Hospitalización en el momento del episodio Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Conclusiones 1. - La fiebre neutropenica es un evento muy grave 2. - Hay necesidad de tratamiento empírico 3. - Evaluación exhaustiva 4. -Monoterapia o Terapia oral es el tratamiento estandar 5. -Si alto riesgo o situaciones especiales asociar otro antibiótico 6. -Si persiste la fiebre después de 3 días reevaluar Mantener la misma terapia Situación clínica y foco Cambiar de antibióticos Asociar antifúngicos 7. - Los factores estimulantes de colonias no se deben utilizar de forma empírica

Infecciones en el paciente con cáncer

Caso Clínico FN Varón 32 a. de edad, diagnosticado de ca de pulmón no microcitico estadio IIIB (T 4 N 0 M 0). AP: Fumador 40 c/día

Caso Clínico FN pleural Se evacua derrame Recibe tratamiento con quimioterapia con cisplatino-gemcitabina, tras respuesta parcial continua con quimiorradioterapia con paclitaxel-carboplatino.

Caso Clínico FN A los dos meses de finalizar e objetivan: Múltiples depósitos patológicos compatibles con metástasis óseas por lo que inicia tratamiento con Docetaxel.

Caso Clínico FN Acude a urgencias por cuadro de fiebre termometrada de 39º con mialgias y quebrantamiento general, tras recibir 1º ciclo de docetaxel.

Valoración en urgencias de fiebre neutropénica • Interrogatorio exhaustivo • Exploración minuciosa • Muestras microbianas • Analítica básica • Gasometria si sospecha shock • Rx tórax • Reevaluación diaria

Caso Clínico FN Anamnesis: No refiere incremento de disnea habitual. No tos. No expectoración. No molestias urinarias. No síntomas digestivos Exploración física: Cy. O. BEG. Eupneico. T 39º. TA 125/75. Cy. C. No IY. RIV en buen estado. ACP: Rs. Cs. Rs 100 lm. MV disminuido en base izquierda, sin ruidos patológicos añadidos. Abd y EE. Sin hallazgos.

Valoración en urgencias de fiebre neutropénica • Interrogatorio exhaustivo • Exploración minuciosa • Muestras microbianas • Analítica básica • Gasometria si se sospecha shock • Rx tórax • Reevaluación diaria

Caso Clínico FN Rx Tórax urgencias

Caso Clínico FN En urgencias: Hemograma: Hb 12, 5, Leuc 600, Neut 100, plaq 166. 000 Bioquimica: F. renal y hepática normal. PCR 5, 50. Orina: Nitritos negativos, leucocitos negativos. Rx Tórax: Urinocultivo (urgencias) Hemocultivo (urgencias)

Criterios de fiebre neutropénica • 3 elevaciones de la T° bucal > 38°en 24 h • 1 elevación de la T° bucal > 38. 5 ° en 24 h • Neutrófilos inferiores a 500 mm 3

Actitud

¿Bajo o alto riesgo?

¿Bajo o alto riesgo?

Actitud

¿Tratamiento combinado? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (? ) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Clínica de infección focal que aconseje combinación • Historia previa de infección por Pseudomona aeruginosa • Colonización por gram- , no fermentador Aminoglucósido

¿Tratamiento combinación? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (? ) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Infección de catéter, fiebre después de manipulación • Colonización documentada por • S aureus meticilin resistente, • neumococo penicilin resistente • Alto riesgo de infección por estreptococo penicilin resistente • Profilaxis con quinolonas o TMP/ SMX • Mucositis importante • Cultivo positivo de Gram + Glicopeptido

¿Tratamiento combinado? Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (? ) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: • Presencia de shock grave, distress respiratorio ó inestabilidad clínica del paciente Aminoglucosido+- glicopeptido

¿ G-CSF? No está justificado el uso rutinario de CSF en pacientes con neutropenia febril. Deben ser considerados en circunstancias que asocien alto riesgo de complicaciones infecciosas: • cuando se prevé una neutropenia severa (recuento de neutrófilos inferior a 100/mm 3) o de larga duración (más de 10 días) • pacientes mayores de 65 años • enfermedad primaria no controlada • neumonía • hipotensión • disfunción multiorgánica (sepsis) • infección fúngica • hospitalización en el momento de aparición de la fiebre

Caso Clínico FN Ingresa: • Aislamiento invertido • Tratamiento antibiótico con Cefepime en monoterapia • Soporte con G-CSF • Hemocultivos seriados

Caso Clínico FN A las 48 horas: • Persiste febril • 500 Leucocitos, 0 Neutrofilos • Deterioro clínico: respiratorio ( hipoxemia ) • Hemocultivo (urgencias): negativo • Se repite Rx Tórax

Caso Clínico FN

Persistencia de fiebre. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos Revaluar cuidadosamente Anamnesis Exploración Rx Tórax Estado de vías Foco

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3. -No se encuentra foco a. - Paciente estable: Continuar igual Retirada de vancomicina si cultivos -

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3. -No se encuentra foco b. - Paciente empeora o surge complicaciones Tras monoterapia añadir un aminoglucosido Tras tratamiento combinado -Reemplazar uno de los componentes por un carbapenem -Si carbapenem en combinación, sustituirlo por quinolonas -Si régimen inicial no incluía glicopeptido, considerarlo -Considerar G-CSF o GM-CSF

Caso Clínico FN A las 48 horas: • Persiste febril • 500 Leucocitos, 0 Neutrofilos. • Deterioro clínico: respiratorio • Hemocultivo (urgencias): negativo • Se repite Rx Tórax Se cambia ab: Imipenen+ Teicoplanina + Amikacina

Caso Clínico FN A las 96 horas: • Persiste febril • 700 Leucocitos, 100 Neutrofilos. LDH: 496. • Persiste deterioro clínico: respiratorio • Hemocultivo (2): negativo

¿Cuando utilizar los antifúngicos? Si no cultivo y no datos clínicos y persiste la fiebre Considerar posibilidad de infección fúngica Pacientes de riesgo y clínica compatible Tiempos: Clásicamente 5 -7 días Hoy valorar introducirlos antes Fármacos Anfotericina Fluconazol ( ) si no sospecha de aspergillus o candidas resistentes Nuevos antifungicos Voriconazol Caspofungina Boogaest M. Ann Intern Med. 2001, 135: 412 -422

Caso Clínico FN A las 96 horas: • Persiste febril • 700 Leucocitos, 100 Neutrofilos. LDH: 496. • Persiste deterioro clínico: respiratorio • Hemocultivo (2): negativo Se añaden TMP/SMX + Caspofungina. Se solicita TACAR Se solicita Galactomanano

Caso Clínico FN TACAR (día +5) Áreas de vidrio deslustrado con zonas de atrapamiento aéreo. Opacidad nodular mal definida con alguna imagen de broncograma Compatible con proceso infeccioso P. Jirovecci vs sobreinfección bacteriana.

Caso Clínico FN Dados hallazgos de TACAR Galactomanano: I: 0, 081 (negativo) • Se mantiene TMP/SMX. • Se suspende caspofungina. • Se mantiene antibioterapia • Evolución clínica favorable al día 7 -14 • Febrícula inicial con posterior desaparición de fiebre. • Mejoría respiratoria con retirada de O 2. • Recuperación neutropenia día 5. • Hemocultivos: negativos • Esputo negativo.

Conclusiones 1. - La fiebre neutropenica es un evento muy grave 2. - Hay necesidad de tratamiento empírico 3. - Evaluación exhaustiva 4. -Monoterapia o Terapia oral es el tratamiento estandar 5. -Si alto riesgo o situaciones especiales asociar otro antibiótico 6. -Si persiste la fiebre después de 3 días reevaluar Mantener la misma terapia Situación clínica y foco Cambiar de antibióticos Asociar antifúngicos 7. - Los factores estimulantes de colonias no se deben utilizar de forma empírica

Persistencia de fiebre ¿Qué hacer ? División de horas es artificial Reevaluar exhaustivamente Clínica y Foco Se plantean 3 cuestiones Continuar con la misma terapia Cambiar de antibióticos Añadir antifúngicos

Persistencia de fiebre. ¿ Qué hacer ?

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de sufrir neutropenia febril en tumores sólidos y hematológicos (linfomas) El riesgo relativo (RR) estimado de sufrir NF en los pacientes tratados con G-CSF en comparación con los controles se redujo en un 46% (RR= 0, 54, p<0. 0001) Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007; 25(21): 3158 -3167.

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de sufrir neutropenia febril independientemente de la edad de los pacientes El RR estimado de sufrir NF favorece a la utilización de G-CSF y no dependía del tipo de tumor, edad del paciente, administración concomitante de antibióticos en profilaxis o profilaxis secundaria con G-CSF en el grupo control Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007; 25(21): 3158 -3167.

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de mortalidad relacionada con infección y mortalidad temprana Se observa una reducción significativa del 45% en la mortalidad relacionada con infecciones (MRI) y del 40% en la mortalidad temprana en los pacientes tratados con G-CSF. Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007; 25(21): 3158 -3167.

Mortalidad por Cáncer de Mama España Edad 50 -69 años

Manejo clínico de G-CSF n Profilaxis primaria n Profilaxis secundaria n Neutropenia sin fiebre n Neutropenia Febril

Profilaxis primaria n Riesgo de neutropenia febril n Factores dependientes del tratamiento n Factores dependientes del paciente n Factores dependientes de al enfermedad

¿Qué antifúngicos?

Dosis baja Dosis alta 50 Dale et al Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abs), Silver et. J Clin Oncol 1998; 16: 2392– 2400 . FAC-M CMFPT-VATHT †‡†‡†‡ †‡ AC 75 x 3 50 x 6 50 x 3 50 x 6 *Tam 50 x 6 100 ACMF�CMF CMFVP+AT *Con G o GM profiláctivo. †Uso de G-CSF a criterio del investigador. ‡Basado en el recuento sanguíneo tomado el día 1 del siguiente ciclo FEC FAC CDF Intensa CDF CAF Dosis baja CMFVP CNF LMF 0 *RT * Tam * RT Dosis media <65 años � 65 años Leucopenia Neutropenia �Budman-Wood 50 Toxicidad hematológica Granulocitopenia * “alta” (std. ) dosis CMF Pacientes (%) 100 (incluyendo dosis intensas y / o aumentadas) Toxicidad hematológica en los ensayos clínicos controlados del tratamiento del cáncer de mama inicial: Estudio del grupo ANC 0

Factores de riesgo relacionados con el paciente y de la enfermedad CARACTERÍSTICAS QUE PUEDEN INCREMENTAR EL RIESGO DE NF DEL PACIENTE n Edad ≥ 65 años 1, 2, 3, 4 n Episodios previos de NF 1, 2 n Mal estado funcional 1, 2, 3, 4 n Enfermedad avanzada 1, 2, 3, 4 n Comorbilidades graves 1, 3, 4 n Citopenias debidas a infiltración medular 1, 3 n Sexo femenino 2, 3, 4 n Hemoglobina <12 g/dl 2 n Mal estado nutricional 1, 2, 4 n Quimioradioterapia combinada*1 * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada. 1, 3 1 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4 Crawford J, et al. JNCCN 2005 2 Aapro

Profilaxis primaria n Coste-efectiva n Estudios randomizados • Vogel CL y cols. JCO 2005 • Menos NF • Menos ingresos • Menos antibioticos • Timmer-Bonte y cols. JCO 2005 • Menos NF n Fueron coste efectivos para regimenes con probabilidad de NF de 20 %

Profilaxis primaria 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF 10%– 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF basada en: • Factores de riesgo del paciente • Intención del tratamiento • Necesidad de minimizar retrasos y reducciones de dosis Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Algoritmo de manejo de la NF de la NCCN, EORTC, ASCO y SEOM PASO 1: Evaluar el riesgo de NF del esquema de quimioterapia planificado El riesgo de NF del paciente debe ser evaluado de forma rutinaria antes de cada ciclo de quimioterapia n Los esquemas de dosis densas deben ser considerados como de alto riesgo de NF (riesgo de NF ≥ 20%)1 n Los pacientes ≥ 65 años en tratamiento con quimioterapia cuyo riesgo de complicaciones neutropénicas sea superior al 10% deben considerarse de alto riesgo de NF 3 Riesgo NF ≥ 20% Riesgo NF < Riesgo NF 10%– 20% 10% n G-CSF profiláctico recomendado PASO 2: Evaluar los factores que pueden incrementar el riesgo de NF n Episodios previos de n Sexo femenino 2, 3, 4 1, 2 NF n Hemoglobina < 12 n Mal estado g/dl 2 1, 2, 3, 4 funcional n Mal estado n Enfermedad nutricional 1, 2, 4 1, 2, 3, 4 avanzada n Quimioradioterapia n Comorbilidades combinada*, 1 1, 3, 4 graves n Heridas abiertas n Citopenias debidas a o Riesgo infecciones Riesgo global de NF ≥ global de NF < 1, 3 infiltración medular 1, 3 activas 20% * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada. 1, 3 Este algoritmo representa una combinación de las guías de G-CSF de NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006 1 Smith G-CSF no indicado TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4 Crawford J, et al. JNCCN 2005 2 Aapro

Profilaxis secundaria de G-CSF tras un episodio de NF SEOM, ASCO, NCCN E INDIRECTAMENTE EORTC* 2006 n Tras un episodio de NF, la profilaxis secundaria de G-CSF debe considerarse en el siguiente ciclo de quimioterapia • Tumores quimiocurables y en terapia adyuvante • En situaciones dónde las reducciones de dosis esté asociada a un mal pronóstico • La reducción de la dosis sigue siendo la primera alternativa en el contexto de tratamiento paliativo * Aunque las guías de la EORTC no contemplan la profilaxis secundaria, consideran que haber experimentado un episodio de NF es un factor de riesgo de NF en el actual ciclo de quimioterapia Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Neutropenia sin fiebre n La evidencia actual no avala el uso de CSF en pacientes con neutropenia sin fiebre n Dada que la evidencia existente es débil, seria interesante llevar a cabo ensayos clínicos en esa situación Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Neutropenia febril n n No se recomienda su uso de forma rutinaria. Se recomienda en las siguientes situaciones n n n n Neutropenia de < 100 /ml Neutropenia prolongada > 7 días Edad > 65 a. Enfermedad primaria no controlada Neumonia Hipotensión Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Disfunción multiorgánica Smith Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM Infección fúngica

Conclusiones n El tratamiento con quimioterapia mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad n La neutropenia es la complicacion mas importante de la QT n La neutropenia compromete la correcta aplicación de la quimioterapia y pone en riesgo la vida del paciente n El uso de CFS disminuyen estas complicaciones n Sin embargo tienen un costo importante y su uso debe estar

Caso 1 Paciente de 50 años, fumador, con antecedentes alcoholismo y EPOC, diagnosticado de tumor de hipofaringe localmente avanzado, que recibió tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y posteriormente quimio y radioterapia concomitantes. Fue ingresado en nuestro servicio por insuficiencia renal secundaria al tratamiento con Cisplatino; a los 10 días del ingreso presentó un episodio de neutropenia febril con neumonía basal derecha, sin documentación microbiológica, que fue tratado inicialmente con Ceftacidima+ Ami. Kacina 3 días, sin respuesta; ante la persistencia de la fiebre y el empeoramiento clínico importante por lo que se decidió asociar una segunda línea de antibióticos

Caso 2 Paciente de 28 a. de edad, con un tumor germinal de origen mediastínico y metas cerebrales, en tratamiento con BEP. Presenta, fiebre neutropénica sin foco claro. Se inicia tratamiento con amoxicilina clavulanico + cipro ambulatoria. A los 2 días persiste la fiebre y presenta disnea y esta placa. Ingresa y se inicia tratamiento iv con Imipenem + Amikacina. La fiebre persiste y aumenta la disnea.

Caso 1 Paciente de 50 años, fumador, con antecedentes alcoholismo y EPOC, diagnosticado de tumor de hipofaringe localmente avanzado, que recibió tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y posteriormente quimio y radioterapia concomitantes. Fue ingresado en nuestro servicio por insuficiencia renal secundaria al tratamiento con Cisplatino; a los 10 días del ingreso presentó un episodio de neutropenia febril con neumonía basal derecha, sin documentación microbiológica, que fue tratado inicialmente con Ceftacidima+ Ami. Kacina 3 días, sin respuesta; ante la persistencia de la fiebre y el empeoramiento clínico importante por lo que se decidió asociar una segunda línea de antibióticos Clindamicina (sospecha de broncoaspiración). En la 48 horas siguientes el paciente mejoró clínicamente, desapareciendo la fiebre.

Caso 2 Paciente de 28 a. de edad, con un tumor germinal de origen mediastínico y metas cerebrales, en tratamiento con BEP. Presenta, fiebre neutropénica sin foco claro. Se inicia tratamiento con amoxicilina clavulanico + cipro ambulatoria. A los 2 días persiste la fiebre y presenta disnea y esta placa. Ingresa y se inicia tratamiento iv con Imipenem + Amikacina. La fiebre persiste y aumenta la disnea. Dados los antecedentes de corticoterapia y la intensa disnea iniciamos tratamiento con antifungicos a las 48 h Mejoría clínica espectacular en 48 horas

Alineamiento de las guías de uso de G-CSFs Resumen de las recomendaciones de EORTC, ASCO, SEOM 2006 NCCN 2005 é EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer ASCO American Society of Clinical Oncology SEOM Sociedad Española de Oncología Médica

Índice 1. Introducción a las guías de NCCN, EORTC, ASCO y SEOM 2. Principales recomendaciones de las guías NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006 3. Algoritmo de manejo de la NF

Actualización de las guías LAS GUÍAS SE CREAN Y ACTUALIZAN CUANDO n Surgen cuestiones de importancia significativa clínica o económica n Variaciones en el tratamiento/acceso al cuidado Nuevos datos n • Vogel et al demostraron el valor de G-CSF cuando el riesgo de 1 NF es de aproximadamente el 20% • Esquemas de dosis densas (ej. CHOP-14) n Consideraciones éticas CHOP = ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona 1 Vogel CL, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 1178 -1184

Importancia Clínica de la FN El 48, 7% de los episodios de NF ocurrieron en el primer ciclo Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

1. INTRODUCCIÓN A LAS GUÍAS DE NCCN, EORTC, ASCO Y SEOM Introducción a las guías de NCCN, EORTC, ASCO y SEOM Descripción Ubicación Guías SEOM 4 ASCO 2 EORTC 1 NCCN 3 Sociedad oncológica española Sociedad oncológica más grande del mundo con más de 23. 000 miembros Grupos de trabajo de especialistas dirigido por investigación básica y clínica Alianza de 19 centros oncológicos líderes de US Nacional Sí Énfasis en guías basadas en la evidencia Revistas afiliadas US Sí Énfasis en guías basadas en la evidencia Journal of Clinical Oncology - 1 EU Sí Énfasis en guías basadas en la evidencia European Journal of Cancer US Sí Énfasis en guías basadas en la práctica clínica Journal of the National Comprehensive Cancer Network http: //www. eortc. be; 2 http: //www. asco. org; 3 http: //www. nccn. org; 4 http: //www. seom. org

1. INTRODUCCIÓN A LAS GUÍAS DE NCCN, EORTC, ASCO Y SEOM Historia de las guías de factores de crecimiento Guías ASCO de uso de factores mieloides de crecimiento Actualización guías ASCO Actualización guías de ASCO Guías NCCN 1994 2000 Guías EORTC Guías SEOM 2005 2006

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 Principales recomendaciones de las guías NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006 LOS CAMBIOS DE LAS RECOMENDACIONES INCLUYEN: § Disminución del umbral de riesgo de NF del 40% al 20% por encima del cual el uso de G-CSF es beneficioso § Profilaxis secundaria con G-CSF tras un episodio de NF § Centrar la evaluación del riesgo de NF global en la decisión de administrar G-CSF profiláctico Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 A. Umbral de riesgo de NF EN 1994 Y 2000, ASCO RECOMENDÓ PROFILAXIS PRIMARIA CON G-CSF SI: n n Riesgo de NF > 40% Riesgo elevado de complicaciones infecciosas tras neutropenia inducida por la quimioterapia Estas recomendaciones se basaban en datos clínicos y modelos económicos disponibles en aquel momento ASCO. J Clin Oncol. 1994; 12: 2471 -2508 Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2000; 18: 3558 -3585

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 A. Actualización del umbral de riesgo de NF 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF 10%– 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF basada en: • Factores de riesgo del paciente • Intención del tratamiento Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM • Necesidad de minimizar retrasos y reducciones de dosis

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 A. Beneficios clínicos del tratamiento de G-CSF en pacientes con riesgo de NF > 20% Tres estudios mostraron una reducción significativa en la NF con el uso de G-CSF en pacientes en tratamiento con quimioterapia asociada con un 1 -3 índice de NF > 20% En un estudio, G-CSF profiláctico mostró beneficio 4 en esquemas asociados a un riesgo del 10%– 20% 1 Timmer-Bonte J, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 729 S. Abstract 8002 2 Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002; 20: 727 -731 3 Lyman G, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 4302 -4311 4 Vogel C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 1178 -1184

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 B. Profilaxis secundaria de G-CSF tras un episodio de NF ASCO 1994 -2000 n Tras un episodio de NF, la reducción de la dosis es la principal opción terapéutica SEOM, ASCO, NCCN E INDIRECTAMENTE EORTC* 2006 n Tras un episodio de NF, la profilaxis secundaria de G-CSF debe considerarse en el siguiente ciclo de quimioterapia • Si no se ha administrado previamente * Aunque las guías de la contemplan la profilaxis secundaria, consideranlas que haber • EORTC Enno situaciones dónde reducciones de dosis esté experimentado un episodio de NF es un factor de riesgo de NF en el actual ciclo de quimioterapia asociada a un mal pronóstico Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 C. El riesgo global de NF se ha de evaluar para cada paciente LA NECESIDAD DE SOPORTE DE G-CSF DEBE SER EVALUADA INDIVIDUALMENTE ANTES DE CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA n n n Identificar el riesgo de NF asociado con cada esquema de quimioterapia Identificar factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de NF del paciente, ej. edad 65 años Evaluar el riesgo global de NF SE RECOMIENDA PROFILAXIS CON G-CSF EN PACIENTES CON RIESGO GLOBAL DE NF 20% Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 El riesgo global de NF se debe evaluar en todos los. DEpacientes LA NECESIDAD SOPORTE CON G-CSF DEBE SER EVALUADA INDIVIDUALMENTE Paso 1: Identificar el riesgo de NF asociado con el esquema ANTES de DEquimioterapia CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA elegido Paso 2: Identificar otros factores de riesgo que pueden aumentar el riesgo de NF asociado al paciente Paso 3: Evaluar el riesgo global de NF. Se recomienda profilaxis con G-CSF en pacientes con un riesgo global de NF ≥ 20% Paso 4: Considerar otros factores, como intención de tratamiento, que pueden ayudar en la decisión de usar profilaxis primaria con G-CSF DECIDIR ADMINISTRAR O NO G-CSF PROFILÁCTICO

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Algoritmo de manejo de la NF de la NCCN, EORTC, ASCO y SEOM PASO 1: Evaluar el riesgo de NF del esquema de quimioterapia planificado n El riesgo de NF del paciente debe ser evaluado de forma rutinaria antes de cada ciclo de quimioterapia n Los esquemas de dosis densas deben ser considerados como de alto riesgo de NF (riesgo de NF ≥ 20%)1 n Los pacientes ≥ 65 años en tratamiento con quimioterapia cuyo riesgo de complicaciones neutropénicas sea superior al 10% deben Riesgo NF ≥ 20% Riesgo NF < 10% Riesgo considerarse de alto riesgo de NF 3 NF 10%– 20% PASO 2: Evaluar los factores que pueden incrementar el riesgo de NF n Episodios previos n Sexo femenino 2, 3, 4 G-CSF profiláctico G-CSF no de NF 1, 2 recomendado indicado n Hemoglobina < 12 n Mal estado g/dl 2 1, 2, 3, 4 funcional n Mal estado n Enfermedad nutricional 1, 2, 4 avanzada 1, 2, 3, 4 n Quimioradioterapi n Comorbilidades a combinada*, 1 1, 3, 4 graves Riesgo global de NF ≥ 20% Riesgo global de NF < 20% n Heridas abiertas n Citopenias debidas o infecciones * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 a sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada. activas 1, 3 Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 infiltración Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM Este algoritmo representa una combinación de las guías de G-CSF de NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006 1, 3 Crawford J, et al. JNCCN 2005 medular 1 1, 3 2 3 4

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 1: Evaluar el riesgo de NF ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA FRECUENTES EN CÁNCER DE MAMA Dose (mg/m , unless otherwise stated) Risk of grade 3– 4 neutropenia Risk of FN (%) 60 Q 3 W 87 10 Modera te 60/600 Q 3 W 81– 88 2– 10† Modera te A/Vinorel 40 d 1/20 d 1+8 Q 3 W 87 15 Modera te TX (doc) 75/2, 500 d 1– 14 Q 3 W 68 16 Modera te Epidox/C 100/600 Q 3 W – 13 Modera te (500/60)d 1+8/75 d 1– 14 Q 4 W 86– 98 9– 14 Modera te 1, 000 d 1– 3/90/175 Q 3 W 93 12 Modera te 60/600 → 100 Q 3 W 66 5 Low riesgo NF varía de acuerdo con el 60/600 estadio de→ 175 la enfermedad AC →Tde(pac) Q 3 W 43 5 Low AT (pac) 89 8 Low Chemotherapy regimen A AC FEC/CEF 120 (F/Epirub/C) G/Epirub/T (pac) AC →T (doc) 2 †el 50/220 Q 3 W Risk categor y Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 1: Evaluar el riesgo de NF ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA FRECUENTES EN LINFOMA Dose (mg/m 2, unless otherwise stated) Risk of grade 3– 4 neutropenia Risk of FN (%) Risk catego ry ACVB (A/C/Vindes/B/Pred/Me th) 75/1, 200/2 d 1+5/10 mgd 1+5/6 0 d 1– 5/15 mg Q 2 W 69 78 High CHOP-21 (C/A/Vincris/Pred) 750/50/1. 4/(50– 100 mg)d 1– 5 Q 3 W 55– 89 17– 50 High CNOP (C/Mitox/Vincris/Pred) 750/10/1. 4/(50– 100 mg)d 1– 5 Q 3 W 86 17– 50 High ESHAP (Epirub/S/Cyta/P) 40– 60 d 1– 4/500 mgd 1– 5/ 2, 000 d 5/25 d 1– 4 Q 3– 4 W 53 30– 64 High DHAP (P/Cyta/D) 100/4, 000 d 2/40 mgd 1– 4 Q 3– 4 W – 48 High VAPEC-B (Vincris/A/Pred/Epirub/ C/B) 1. 4/35/(0– 50 mg)d 1– 7/100 d 1 – 5/350/10 QW 85 44 High Chemotherapy regimen *G-CSF se ha de administrar siempre en esquemas de dosis densas y dosis intensas DD CHOP-14 (C/A/Vincris/Pred) 750/50/1. 4/(50– 100 mg)d 1– 5 Q 2 W Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006 – DD* High

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 1: Evaluar el riesgo de NF en esquemas de dosis densas LOS ESQUEMAS DE DOSIS DENSAS DEBEN UTILIZARSE 1 n En n Si ensayos clínicos adecuadamente diseñados existen datos de eficacia que lo soporten CUANDO SEA APROPIADO, SE DEBE ADMINISTRAR G-CSF PROFILÁCTICO PARA PERMITIR LA ADMINISTRACIÓN DE ESQUEMAS A DOSIS DENSAS Y DOSIS INTENSIVAS 1, 2 1 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Crawford J, et al. JNCCN 2005 4 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 2 Aapro

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 2: Identificar factores de riesgo de NF relacionados con el paciente SE HAN IDENTIFICADOS LOS FACTORES DE RIESGO DE NF RELACIONADOS CON EL PACIENTE Los factores de riesgo de NF identificados por la SEOM, NCCN y EORTC es una evidencia basada en datos publicados 1– 6 Los factores de riesgo de NF identificados por ASCO se basan en la opinión de expertos de grupos de trabajo 1 Dubois RW, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 22: 554. Abstract 6154 RW, et al. Support Care Cancer. 2004; 12: 366. Abstract A-5 3 Crawford J, et al. Support Care Cancer. 2004; 12: 374. Abstract A-29 4 Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 4302 -4311 5 Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 4524 -4531 6 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 7 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 3187 -3205 2 Dubois n Los datos clínicos que soportan algunos

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 2: Identificar factores de riesgo relacionados con el CARACTERÍSTICAS QUE PUEDEN paciente INCREMENTAR EL RIESGO DE NF DEL PACIENTE n n n n Edad ≥ 65 años 1, 2, 3, 4 Episodios previos de NF 1, 2 Mal estado funcional 1, 2, 3, 4 Enfermedad avanzada 1, 2, 3, 4 Comorbilidades graves 1, 3, 4 Citopenias debidas a infiltración medular 1, 3 Sexo femenino 2, 3, 4 Hemoglobina <12 g/dl 2 Mal estado nutricional 1, 2, 4 * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada. 1, 3 n 1 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4 Crawford J, et al. JNCCN 2005 2 Aapro

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 3: Evaluar riesgo global de NF ≥ 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Profilaxis primaria con G-CSF recomendada 10%– 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA n Profilaxis primaria con G-CSF debe ser considerada n Evaluar el incremento del riesgo potencial de complicaciones infecciosas en pacientes de alto riesgo < 10% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Timmer-Bonte J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 22: 726. Abstract 8002 Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002; 20: 727 -731 Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: 4302 -4311 Vogel C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 1178 -1184

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 4: Intención de tratamiento SEOM, EORTC, ASCO Y NCCN RECOMIENDAN CONSIDERAR LA INTENCIÓN DEL TRATAMIENTO n Curativa o prolongar la vida vs. paliativo o control de síntomas n Evidencia fuerte y consistente que G-CSF debe ser utilizado para mantener la dosis de la quimioterapia y minimizar retrasos n G-CSF profiláctico recomendado especialmente donde la reducción y retraso de 1 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Crawford J, et al. JNCCN 2005 4 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 2 Aapro

Conclusiones LAS GUÍAS DE LA NCCN, EORTC, ASCO Y SEOM ESTÁN ALINEADAS: n Profilaxis primaria en el primero y subsiguientes ciclos en pacientes con un riesgo de NF 20% n Profilaxis secundaria con G-CSF tras un episodio de NF n Centrar la evaluación del riesgo de NF global en la decisión de administrar G-CSF profiláctico 1 Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 MS, et al. Eur J Cancer. 2006 3 Crawford J, et al. JNCCN 2005 4 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 2 Aapro

Diapositivas de reserva

G-CSF formulación y dosificación EORTC 1 Filgrastim, lenograstim y pegfilgrastim: eficacia clínica en la prevención de NF y complicaciones relacionadas con NF Eficacia adicional puede ser conseguida con pegfilgrastim, pero requiere mayor aclaración ASCO 2 No recomendación en la elección de la formulación La desventaja del G-CSF diario justifica el desarrollo racional de pegfilgrastim Administración 24– 72 h post-quimioterapia; continuar hasta RAN al menos de 2– 3 x 109/L. Pegfilgrastim, administrado una vez, 24 horas postquimioterapia NCCN 3 Evidencia categoría 1 de la eficacia de filgrastim y pegfilgrastim y categoría 2 B para sargramostim 1 Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006. In press TJ, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: 3187 -3205 2 NCCN. Myeloid growth factors v 1. 2006 Available at: http: //www. nccn. org. Last accessed August 3, 2006 2 Smith

Evidencia de los diferentes tipos de G-CSF PEGILADO (PEGFILGRASTIM) n Una vez por ciclo; evita el inconveniente de la administración diaria EVIDENCIA DE LA EFICACIA DE PEGFILGRASTIM n Estudio no aleatorizado mostró una reducción significativa del índice de NF en pacientes tratados con pegfilgrastim en comparación con filgrastim 1 1 von n Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 731. Abstract 8008 2 Siena S, et al. Oncol Rep. 2003; 10: 715 -724 Un análisis retrospectivo de dos estudios

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? 1. - Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2. - Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente. ¿ Estable ? a. - Combinación previa de beta-lactamico + aminoglucosido y Datos de shock, infección de catéter o de partes blandas Glucopeptido b. - Monoterapia previa con beta lactamicos y No hay datos de foco Aminoglucosido c. - Aparición de clínica como dolor en hemiabdomen derecho Infección perianal, gingivitis necrotizante Metronidazol

Infecciones en el paciente con cáncer Infección en el paciente con neutropenia Tomado de BRUCE et al. Livestogne 2003. Hong-Kong. Pp 1073

¿Es necesario seguir con la combinación? Monoterapia vs Combinación. Metaanalisis 2003 Mical et al. : BMJ: 2003: 326, 1 -9

¿Qué antifúngicos?

Coste de la neutropenia febril en España Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

Dosis baja Dosis alta 50 Dale et al Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abs), Silver et. J Clin Oncol 1998; 16: 2392– 2400 . FAC-M CMFPT-VATHT †‡†‡†‡ †‡ AC 75 x 3 50 x 6 50 x 3 50 x 6 *Tam 50 x 6 100 ACMF CMFVP+AT *Con G o GM profiláctivo. †Uso de G-CSF a criterio del investigador. ‡Basado en el recuento sanguíneo tomado el día 1 del siguiente ciclo FEC FAC CDF Intensa CDF CAF Dosis baja CMFVP CNF LMF 0 *RT * Tam * RT Dosis media <65 años Leucopenia Neutropenia Budman-Wood 50 Toxicidad hematológica Granulocitopenia * “alta” (std. ) dosis CMF Pacientes (%) 100 (incluyendo dosis intensas y / o aumentadas) Toxicidad hematológica en los ensayos clínicos controlados del tratamiento del cáncer de mama inicial: Estudio del grupo ANC 0

Tratamiento MEDIDAS GENERALES Bajo riesgo: Monoterapia: Carbapenems ó cefalosporinas Alto riesgo: Beta-lactámico+ Aminoglucosido Persiste fiebre a los 3 días Vancomicina* Persiste fiebre a los 5 -7 días Antifúngicos*

Persistencia de fiebre. 48 - 72 h. ¿ Qué hacer ? ¿Se debe añadir un glicopeptido? Erjavec Z. J Antimicrob Chemother 2000, 45: 843 -849 114 pac. Randomizan: tiecoplanina o placebo. ND Cometta A. Clin Infect Dis 2003. 37: 382 -389 165 pac. Randomizan: Vancomicina ó placebo. ND No de forma empírica