Vedvarende psykoser schizofreni dissosiative lidelser og tidlig relasjonsstress

  • Slides: 36
Download presentation
Vedvarende psykoser (schizofreni), dissosiative lidelser og tidlig relasjonsstress: Nevrobiologiske likheter og forskjeller Roar Fosse,

Vedvarende psykoser (schizofreni), dissosiative lidelser og tidlig relasjonsstress: Nevrobiologiske likheter og forskjeller Roar Fosse, Fo. U-avdelingen, Vestre Viken HF

Hjernen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten og vedvarende psykoser og dissosiative lidelser 4. Prefrontal

Hjernen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten og vedvarende psykoser og dissosiative lidelser 4. Prefrontal korteks 2. Hippocampus 3. Amygdala 1. HPAstress-aksen 5. Dopaminsystemet

Plastisitet - epigenetikk

Plastisitet - epigenetikk

Vedvarende psykoser (schizofreni) • Positive symptomer – Hallusinasjoner, realitetsbrist, vrangforestillinger, opplevelse av overvåkning, influens,

Vedvarende psykoser (schizofreni) • Positive symptomer – Hallusinasjoner, realitetsbrist, vrangforestillinger, opplevelse av overvåkning, influens, tankeoverstyring, tankekringkasting, mistenksomhet/ paranoia • Negative symptomer – Sosial tilbaketrekning, vanskelig med å uttrykke følelser, følelsesavflatning, manglende opplevelse av glede • (Nevro-)kognitiv svikt • Selvforstyrrelser

Dissosiative lidelser • Dissosiativ identitetsforstyrrelse (DID/ PTSD-DID); Depersonalisering/ derealiserings-lidelse (DPD); Dissociative disorders not otherwise

Dissosiative lidelser • Dissosiativ identitetsforstyrrelse (DID/ PTSD-DID); Depersonalisering/ derealiserings-lidelse (DPD); Dissociative disorders not otherwise specified (DDNOS) • Depersonalisering – følelse av å være atskilt fra kroppen, opplevelse av en selv som underlig eller uvirkelig Derealisering – følelse av det fysiske / mellom-menneskelige miljøet som ukjent / uvirkelig • • • Identitetsforvirring –forvirring og konflikt om ens personlige identitet Identitetsendringer – alternerende identiteter i samme person • Amnesi –for personlig informasjon / signifikante perioder i ens liv

Psykososialt stress i oppveksten • Dissosiativ identitetsforstyrrelse/ DID/ PTSD-DID – Alvorlig relasjonsstress tidlig i

Psykososialt stress i oppveksten • Dissosiativ identitetsforstyrrelse/ DID/ PTSD-DID – Alvorlig relasjonsstress tidlig i livet – Mest alvorlige, kroniske/ komplekse PTSD • Også (vedvarende) DPD/ DDNOS tett knyttet til relasjonsstress • Vedvarende psykoser (schizofreni) – – 60 -70% seksueller fysiske overgrep i oppveksten 70 -90% emosjonelt misbruk eller neglisjering i oppveksten Mobbing - 4 -5 -dobler psykoserisiko Sterk dose-respons-sammenheng (populasjonsstudier)

Utfordring: skjevhet i forskningen • Nokså lite om dissosiative lidelser • En del mer

Utfordring: skjevhet i forskningen • Nokså lite om dissosiative lidelser • En del mer om relasjonstraumatiserte • Svært mye om psykoser/ schizofreni Dissosiative lidelser Barndomstraumer Schizofreni 0 200 400 600 800 1000

Typiske symptombilder Trekk Vedvarende psykose/ schizofreni Dissosiativ identitetsforstyrrelse Persepsjon Multi-modale (pseudo-)hallusinasjoner inkludert hørsel og

Typiske symptombilder Trekk Vedvarende psykose/ schizofreni Dissosiativ identitetsforstyrrelse Persepsjon Multi-modale (pseudo-)hallusinasjoner inkludert hørsel og syn. Vanligvis ikke knyttet til vrangforestillinger Tenkning/ kognitiv funksjon Hørselshallusinasjoner, synshallusinasjoner, tidvis andre former (multimodalt). Knyttet til vrangforestillinger Ofte generell kognitiv svikt, vrangforestillinger Psykososial funksjon Svekket på flere områder Ofte intakt men varierende Emosjon Variabel, inkl. paranoia, avflatning og hyperemosjonalitet Opplevelsen av selv og Depersonalisering, derealisering, verden absorpsjon (hyper-refleksivitet), identitetsforstyrrelse/forvirring mv Ingen/ kun mindre kognitive vansker, særlig autobiografisk hukommelse. Distraherbarhet? Ikke omfattende vrangforestillinger, men til tider forbigående Variabel, tilstandsavhengig Depersonalisering, derealisering, absorbsjon, identitetsforstyrrelse/ endringer. Ofte somatisk dissosiasjon

1. HPA-stress-aksen Hypothalamus – hypofysen – binyrene • • • Hypothalamus PVN: CRH Hypofysen:

1. HPA-stress-aksen Hypothalamus – hypofysen – binyrene • • • Hypothalamus PVN: CRH Hypofysen: ACTH Binyrebarken: kortisol Reseptorer for kortisol: GR, MR Feedback fra: – Hippocampus (negativ) – Prefrontal korteks (negativ) – Amygdala (positiv) Prefrontal cortex

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Funksjonelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten •

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Funksjonelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Habituering: redusert responsgrad v/ kjente stressorer • Sensitivisering: HPA-aksen blir mer følsom for nytt stress

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Strukturelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten •

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Strukturelle endringer i HPA-aksen etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Hypothalamus PVN: – økt utrykk av kortikotrofinutløsende hormon (CRH), økt aktivitet i CRHnevroner, økt innervering fra noradrenalinsystemet økt responskapasitet • Hypofysen: – Økt størrelse i ungdomsårene, gjerne fulgt av redusert størrelse som voksen/ eldre

Vedvarende psykoser/ schizofreni HPA-aksen - vedvarende psykoser I • HPA-sensitivisering (for stress): – Tidlige

Vedvarende psykoser/ schizofreni HPA-aksen - vedvarende psykoser I • HPA-sensitivisering (for stress): – Tidlige faser - økt; • I tråd med økt oppfattelse av daglige hendelser som stressende – I senere faser ofte minsket sensitivitet (”utmattelse”? ) • Habituering? Ja - redusert HPA-responsnivå på nytt/ mer stress

Vedvarende psykoser/ schizofreni … HPA-aksen - vedvarende psykoser II • Hypothalamus PVN: – økt

Vedvarende psykoser/ schizofreni … HPA-aksen - vedvarende psykoser II • Hypothalamus PVN: – økt størrelse – større responskapasitet • Hypofysen: – Økt størrelse i ungdomsårene/ ved psykosedebut, gjerne fulgt av redusert størrelse i kroniske forløp • Kortisolnivå knyttet til positive og negative symptomer

Dissosiative lidelser HPA-aksen og dissosiative lidelser • Ingen studier av DID • Ingen studier

Dissosiative lidelser HPA-aksen og dissosiative lidelser • Ingen studier av DID • Ingen studier av volumendringer i PVN/hypothalamus eller hypofysen, eller av habituering og sensitivisering • Dog - kortisolnivåer knyttet til nivå av dissosiasjon hos (i) normalt friske og (ii) pasienter med depresjon og emosjonelt ustabil PF

2. Hippocampus • • • Hukommelse, romlig navigering, / orientering/ kognitive kart Bidrar til

2. Hippocampus • • • Hukommelse, romlig navigering, / orientering/ kognitive kart Bidrar til integrert bevisst opplevelse, helhetlig ”konstruksjon” av verden ”Negativ feedback”-regulering av HPA-aksen via reseptorer for kortisol

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Hippocampus etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Redusert størrelse –

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Hippocampus etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Redusert størrelse – blir tydelig særlig i voksen alder • Gjelder alle underområder: CA 1 -CA 4, gyrus dendatus, subiculum • Svekket plastisitet (resistens mot læring) • Endrede synapseforbindelser (endret informasjonsflyt) • Tap av reseptorer for kortisol – svekket HPA-brems

Hippocampus etter alvorlig stress i oppveksten Alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Krymping (”atrofi”) av

Hippocampus etter alvorlig stress i oppveksten Alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Krymping (”atrofi”) av pyramidecellenes dendritter (”trær”, ”fangarmer” - figur til venstre) • Redusert antall og dempet funksjon i internevroner (basket-celler - figur til høyre) • Basket-celle: sentralt internevron for organisering av informasjonsflyt – kan fyre råhurtig (over 400 ganger i sekundet)

Hippocampus – vedvarende psykose (svært mange studier) • Redusert størrelse – kjent i 30

Hippocampus – vedvarende psykose (svært mange studier) • Redusert størrelse – kjent i 30 år – Gjelder alle underområder: CA 1 -CA 4, gyrus dendatus, subiculum – knyttet til positive og negative psykosesymptomer og til tidlig relasjonsstress • Tap av reseptorer for kortisol i alle underområder • Tap av fangarmer på pyramidecellene • Redusert antall, tetthet og aktivitet i basket-celle internevroner • Funksjonssvekkelser Vedvarende psykoser/ schizofreni

Dissosiative lidelser Hippocampus ved dissosiative lidelser • 3 gode studier av DID: Redusert størrelse

Dissosiative lidelser Hippocampus ved dissosiative lidelser • 3 gode studier av DID: Redusert størrelse (Chalavi, Ehling, Vermetten) – Chalavi et al: Gjelder alle underområdene i hippocampus • 1 studie av DDNOS: Redusert størrelse • 1 studie av DPD: Ingen forskjell • Korrelasjoner med redusert størrelse: – DID og DDNOS: graden av psykoform og somatoform dissosiasjon – DID: graden av relasjonstraumatisering i oppveksten • Ingen studier om detaljer i pyramideceller internevroner, eller om kortisolreseptorer

3. Amygdala • • • Frykt-funksjoner - aktivering, betingning, læring Også involvert i andre

3. Amygdala • • • Frykt-funksjoner - aktivering, betingning, læring Også involvert i andre følelser - aggresjon, tristhet, glede, belønning Integrerende senter for emosjonell hukommelse og emosjonell persepsjon Emosjonell modulering av andre deler av hjernen Regulering av emosjoner: samspill mellom amygdala og den midtre prefrontale korteks

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten • Størrelse: – Typisk

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten • Størrelse: – Typisk økt under og i tiden etter stresspåvirkning; med økte forgreninger på nervecellene – Fulgt av redusert størrelse en del år senere - i sen ungdom/ voksen alder, med tap av nerveceller – Sensitivt for ”timing” av stress; jo tidligere, dess større endringer • Konsistent funn: hyperaktivitet – Knyttet til økt forgrening i cellenes dendritt-trær – Bidrar til økt stress-sensitivitet

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten . . Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten • Forstyrret

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten . . Amygdala etter alvorlig stress i oppveksten • Forstyrret kontroll av amygdala fra midtre prefrontale korteks – Forstyrret regulering av følelser – Angstbetont atferd – Amygdala ”tar over” kontrollen i behandlingen av emosjonell informasjon

Vedvarende psykoser/ schizofreni Amygdala – vedvarende psykose • Mindre størrelse: konsistent funn både ved

Vedvarende psykoser/ schizofreni Amygdala – vedvarende psykose • Mindre størrelse: konsistent funn både ved psykosedebut og vedvarende tilstander – korrelerer med relasjonsstress i oppveksten og med symptomer som følelsesavflatning og sterotyp tenkning • Aktivitetsnivå: – Hyperaktivitet særlig ved paranoid schizofreni og ved prosessering av negative inntrykk – Hypoaktivitet ved prosessering av positive inntrykk – Negativt bias • Forstyrret forbindelse mellom amygdala og prefrontal korteks – korrelerer med symptomer

Dissosiative lidelser Amygdala - dissosiative lidelser • Tre studier av DID: to fant redusert

Dissosiative lidelser Amygdala - dissosiative lidelser • Tre studier av DID: to fant redusert størrelse, en fant ingen forskjell • En studie av DPD: Ingen forskjell • PTSD-DID (Nicholson et al 2015): – Sterkere forbindelse i hviletilstand mellom amygdala og midtre prefrontal korteks – Økt inhibisjon av amygdala fra prefrontal korteks ved eksponering for egne traumehistorier (trolig ANP)

4. Prefrontal korteks (PFC) • Oppmerksomhet, (arbeids)hukommelse, målrettet tenkning, problemløsning, fleksibilitet, realitetstesting, innsikt, mentale

4. Prefrontal korteks (PFC) • Oppmerksomhet, (arbeids)hukommelse, målrettet tenkning, problemløsning, fleksibilitet, realitetstesting, innsikt, mentale representasjoner osv • Kontroll av følelser og atferd • Kognitive deler – dorsolateral PFC + fremre anterior cingulate • Mer emosjonelle deler orbitofrontalt og ventromedialt

 «Trygt og greit» Ved stress Fra Arnsten et al, Nat Rev Neurosc, 10,

«Trygt og greit» Ved stress Fra Arnsten et al, Nat Rev Neurosc, 10, 410 -422, 2009

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten PFC etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Redusert størrelse: –

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten PFC etter alvorlig relasjonsstress i oppveksten • Redusert størrelse: – Ventralt og medialt, dorsolateralt, orbitofrontalt, anterior cingulate – Korrelerer med grad av stress-eksponering • Tap av fangarmer på nervecellene • Tap av basket-celle internevroner • Tap av kortisolreseptorer • Svekkelser – som tap av kontroll over amygdala, HPA- aksen, dopaminsystemet mv

Vedvarende psykoser/ schizofreni PFC – vedvarende psykose • Konsistent funn: redusert størrelse – Ventral

Vedvarende psykoser/ schizofreni PFC – vedvarende psykose • Konsistent funn: redusert størrelse – Ventral og medial, orbitofrontal og dorsolateral PFC og anterior cingulate – Korrelerer med relasjonstraumer i barndommen og kognitiv svikt • Alle områder - særlig anterior cingulate og dl. PFC • • Dendritt-atrofi – pyramideceller, basket-celler Tap av nerveceller – pyramideceller, basket-celler • Tap av reseptorer for kortisol • Svekket funksjon og kontroll

Dissosiative lidelser PFC ved dissosiative lidelser • PTSD-DID (Chalavi et al 2015): redusert størrelse

Dissosiative lidelser PFC ved dissosiative lidelser • PTSD-DID (Chalavi et al 2015): redusert størrelse i høyre orbitofrontal og venstre midtre PFC og bakre anterior cingulate Venstre hjernehalvdel Høyre hjernehalvdel (blått/ turkis/ grønt = redusert størrelse i DID-PTSD vs normalt friske personer) • NB! Ingen forskjell fra PTSD uten DID – så skyldes trolig PTSD • Men - høyt nivå av dissosiasjon knyttet til økt størrelse i øvre PFC • Og - Daniels et al 2015: økt størrelse i midtre øvre PFC ved DPD

5. Dopaminsystemet • • Positive følelser, belønning Nyhetsverdi – motivasjon til å undersøke –

5. Dopaminsystemet • • Positive følelser, belønning Nyhetsverdi – motivasjon til å undersøke – ”trekkes mot” NB! Aktiveres sammen med HPA-aksen ved stress Sentrale områder: – Nucleus accumbens – kommandosenter i striatum – Prefrontal korteks (rik på dopaminreseptorer) – Ventrale tegmentum (VTA) – «arousal»

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Dopaminsystemet - alvorlig relasjonsstress • Akutt stress: dopamin i PFC

Alvorlig relasjonsstress i oppveksten Dopaminsystemet - alvorlig relasjonsstress • Akutt stress: dopamin i PFC svekker arbeidshukommelsen • Etter vedvarende, alvorlig stress: – Redusert dopaminaktivitet i prefrontal korteks – Økt utslipp av dopamin i striatum – Redusert størrelse på dopaminsenteret i ventrale striatum - nucleus accumbens

Vedvarende psykoser/ schizofreni Dopaminsystemet – vedvarende psykose • Redusert dopaminaktivitet i prefrontal korteks •

Vedvarende psykoser/ schizofreni Dopaminsystemet – vedvarende psykose • Redusert dopaminaktivitet i prefrontal korteks • Økt dopaminaktivitet i striatum • Assosiert med positive og negative symptomer • Metaanalyse: Redusert størrelse på nucleus accumbens • Sentral teori: positive psykosesymptomer beror på økt aktivitet i et nettverk mellom hippocampus og nucleus accumbens (Kapur, Grace, Lodge, mv) Fra Lodge & Grace, 2011

Dissosiative lidelser Dopaminsystemet ved dissosiative lidelser • Chalavi et al 2015: Ingen signifikant endring

Dissosiative lidelser Dopaminsystemet ved dissosiative lidelser • Chalavi et al 2015: Ingen signifikant endring i størrelsen på nucleus accumbens i PTSD-DID • Ingen øvrige studier av dopaminsystemet

Oppsummert 1: likheter Alvorlig stress Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon HPA-aksen Habituering, sensitivisering, PVN og

Oppsummert 1: likheter Alvorlig stress Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon HPA-aksen Habituering, sensitivisering, PVN og hypofysen endret Habituering, sensitivisering, PVN og hypofysen ditto endret ? Hippocampus Mindre, cellulære endringer Mindre, samme cellulære endringer Mindre Amygdala Først større, så mindre; hyperaktiv Mindre (voksen); hyperaktiv ved negative stimuli Mindre; aktivitet tilstandsavhengig Prefrontal korteks Mindre, cellulære endringer Mindre, samme cellulære Noe mindre, noe endringer større? Dopaminfunksjon Opp striat, ned PFC Ingen endring? ? Brems på amygdala fra PFC Svekket Styrket (for ANP) • Vedvarende psykoser svært likt alvorlig stress tidlig i livet stresslidelser? • DID og DPD avviker noe fra følgene av tidlig relasjonsstress – atypi? • Flere likheter mellom vedvarende psykoser og dissosiative lidelser

Oppsummert 2: forskjeller Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon Prefrontal korteks Omfattende krymping Svekkelse i pyramide-

Oppsummert 2: forskjeller Vedvarende psykose DID/ Dissosiasjon Prefrontal korteks Omfattende krymping Svekkelse i pyramide- og internevroner. Generell kognitiv svikt Noe har krympet men noe har vokst? Liten kognitiv svikt – er noen funksjoner også styrket? Dopaminfunksjon Redusert i PFC, økt i striatum. Ingen/ kun små endringer? Nucleus accumbens krympet Brems på amygdala fra Svekket/ forstyrret m. PFC Styrket for ANP (Ikke for EP) • NB! Prekær mangel på direkte sammenliknende studier

Hypotese om etiologi: individ-stress-interaksjon? • Tidlig foreliggende, ulik «disposisjon» – medfødt eller lært? Gå

Hypotese om etiologi: individ-stress-interaksjon? • Tidlig foreliggende, ulik «disposisjon» – medfødt eller lært? Gå bort fra, unnvike mentalt Dissosiative lidelser Alvorlig relasjonsstress i oppveksten «Bli værende i» mentalt Psykoser