Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients
Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease - The LOVE-CD Trial Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. 1 AT/EYV/0719/0045
Hintergrund Studiendesign § Prospektive Studie an 110 Patienten mit aktivem Morbus Crohn basierend auf: - CD-Aktivitätsindex (CDAI) -Werten> 220 - Schleimhautulzerationen , die open-label Vedolizumab (300 mg) intravenös zu Woche 0, 2, 6 gefolgt von alle 8 Wochen bis Woche 52 in europäischen Tertiärzentren erhielten § Patienten erhielten zu Woche 10 eine zusätzliche Infusion, wenn sich ihr CDAI-Score nicht um 70 Punkte verringert hatte § Ileokolonoskopien mit Entnahme von Biopsien zu Studienbeginn und Wochen 26 und 52 § Lokale und zentrale Auswertung zur Bestimmung des simple endoscopic index for CD (SES-CD) § Verblindete Auswertung der histologischen Merkmale zu Woche 26 durch einen Pathologen § Serumkonzentrationen von Vedolizumab zu seriellen Zeitpunkten gemessen § Primäres Ergebnis war die endoskopische und histologische Remission zu Woche 52 Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 2
Patientencharakteristika zu Studienbeginn (Baseline) Total 110 Alter, Jahre 36 (28 -46) Weiblich, N (%) 77 (70%) BMI, kg/m² 24 (22 -27) Raucherstatus Raucher 30 (27%) Ex-Raucher 33 (30%) Nie geraucht 47 (43%) Alter bei Diagnose, Jahre 23 (19 -34) Krankheitsdauer, Jahre 9 (5 -16) Krankheitslokalisation, N (%) Ileitis 26 (24%) Kolitis 32 (30%) Ileokolitis 50 (46%) Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 3
Patientencharakteristika zu Studienbeginn (Baseline) - fortgesetzt Total 110 nässende Fisteln, % 9 (8%) Vorhergehende anti-TNFa Therapie, N (%) 97 (88%) Hochsensitives CRP, mg/L 9 (4 -22) Erhöhtes CRP zur Basislinie (N%) 75 (71%) Serum Albumin (g/d. L) 42 (38 -44) CDAI 261 (238 -312) SES-CD 12 (7 -17) Gleichzeitiger Einsatz von Kortikosteroiden, N (%) 45 (41%) Gleichzeitiger Einsatz von Immunomodulatoren, N (%) 22 (20%) Anmerkung: Werte entsprechen dem Median (Interquartilbereich) oder N (%). anti-TNFa, anti-Tumor Nekrose Faktora; BMI, body mass index; CDAI, Crohn´s disease activity index; CRP, C-reaktives Protein; SES-CED, simple endoscopic score für Morbus Crohn; VDZ, Vedolizumab. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 4
Sicherheit Unerwünschte Ereignisse > 5% der Patienten Unerwünschte Ereignisse Anzahl (%) Hautläsionen 16 (15) Kopfschmerzen 13 (12) Nasopharyngitis 11 (10) Arthralgien 6 (5, 5) Übelkeit 6 (5, 5) Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignisa 2 (1, 8) • 3/110 Patienten brachen die Therapie auf Grund von Nebenwirkungen ab • Kein Fall von C. difficile beobachtet a Subtotale Kolektomie mit ileosigmoidaler Anastomose auf Grund einer Stenose und Aufnahme eines Patienten auf Grund der. Verschlechterung der Symptome im Zusammenhang mit einem Schub des Morbus Crohn; C. difficile, Clostridium difficile. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 5
Ergebnisse § Zu Wochen 26 bzw. 52: 36 Patienten (29%) bzw. 34 Patienten (31%) in Kortikosteroid-freier klinische Remission* § Intent to treat Analyse: endoskopische Remission** zu Wochen 26 und 52 bei 36 Patienten (33%) und 40 Patienten (36%) § Endoskopisches Ansprechen*** zu Wochen 26 und 52 bei 44 Patienten (40%) und 50 Patienten (45%) § Höhere Vedolizumab Serumkonzentrationen zu Wochen 2, 10 und 22 bei Patienten mit niedrigeren SES-CDScores gezeigt § Histologische Remission zu Woche 26 bei 43/67 Patienten (64%; Geboes-Score) und 37/56 Patienten (66%; Robarts-Histopathologie-Index) § Woche 22: Vedolizumab Serumkonzentrationen über 10 mg/L mit endoskopischer Remission zu Woche 26 assoziiert *Kortikosteroid-freie klinische Remission: CDAI-Score <150; ** Endoskopische Remission: SES-CD score <4; *** endoskopisches Ansprechen: Abnahme SES-CD score ≥ 50%; SES-CD, simple endoscopic score für Morbus Crohn. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 6
Anteil der Patientena: - in steroidfreier klinischer Remission* mit klinischem Ansprechen** mit endoskopischer Remission*** mit endoskopischem Ansprechen**** Anteil der Patienten (%) Behandlungsergebnisse zu Wochen 26 und 52: Woche 26 CDAI Remission a. Anteile CDAI Ansprechen Woche 52 endoskopisches Remission in der Non-Responder-Imputation Population bestimmt (N = 110); * CDAI <150 ; ** Verringerung des CDAI um mindestens 70 Punkte im Vergleich zur Basislinie; *** SES-CD < 4; **** 50% Verringerung des SES-CD im Vergleich zu Basislinie; CDAI, Crohn´s disease activity index; SES-CD, simple endoscopic score für Morbus Crohn. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 7
Endoskopisches Ansprechen und Remission W 26 - Talspiegel Mediane Vedolizumab Konzentration (mg/L) Vergleich medianer Vedolizumab Konzentration: Wochen endoskopische Remission Nein (n=39) Ja (n=35) T R IPC Wochen endoskopisches Ansprechen Nein (n=34) Ja (n=40) Endoskopische Remission: SES-CD<4; Endoskopisches Ansprechen: Abnahme SES-CD >50%; P-Werte auf Basis des Wilcoxon-Mann-Whitney Test berechnet. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 8
Effekt zusätzliche Woche 10 Dosis: Behandlungsergebnisse Anteil der Patienten (%) Kortikosteroid-freie klinische Remission* und endoskopische Ergebnisse Woche 26 CDAI Remission* CDAI Ansprechen** Woche 52 endoskopische Remission*** endoskopisches Ansprechen**** *CDAI <150 ; ** Verringerung des CDAI um mindestens 70 Punkte im Vergleich zur Basislinie; *** SES-CD < 4; **** 50% Verringerung des SES-CD im Vergleich zu Basislinie. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 9
Endoskopische Remission zu Woche 26 Anteil der Patienten (%) in endoskopischer Remission zu Woche 26 Remission in Darmsegmenten Ileum Colon ascendens Colon transversum Colon descendens Rectum Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, 10 Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045
Einteilung nach Krankheitsdauer Anteil der Patienten (%) in endoskopischer Remission Endoskopische Remission zu Wochen 26 und 52: Woche 26 Q 1: ≤ 5 Jahre (N=28) Woche 52 Quartile Erkrankungsdauer Q 2: 5 bis 9 Jahre (N=26) Q 3: 9 bis 15, 5 Jahre (N=26) Q 4: > 15, 5 Jahre (N=27) Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, 11 Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045
Assoziation endoskopischer und histologischer Remission Vergleich endoskopischer Daten mit histologischen Daten nach Geboes Score und Robarts Histologie Index Endoskopische Remission Woche 26 Total Histologische Remission Woche 26 (Geboes) Histologische Remission Woche 26 (RHI) Nein Ja Nein 20 (65%) 16 (17%) 19 (70%) 19 (18%) Ja 11 (35%) 78 (83%) 8 (30%) 84 (82%) 31 94 27 103 RHI, Robarts Histologiel Index. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045 12
Schlussfolgerung In einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass: § ein Drittel der Patienten nach 52 Wochen eine endoskopische Remission erreichte (36%) § zwei Drittel der Patienten zu Woche 26 eine histologische Remission erreichte (64% Geboes Score, 66% RHI) § höhere Serumkonzentrationen von Vedolizumab mit besseren Ergebnissen verbunden waren RHI, Robarts Histopathology Index Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, Hoentjen F, Franchimont D, Bossuyt P, Hindryckx P, Rispens T, de Vries A, Janneke van der Woude C, Berends S, Ambarus CA, Mathot R, Clasquin E, 13 Baert F, D'Haens G, Vedolizumab lnduces Endoscopic and Histologic Remission in Patients With Crohn's Disease, Gastroenterology (2019), doi: https: //doi. org/10. 1053/j. gastro. 2019. 05. 067. AT/EYV/0719/0045
Back-up 14 AT/EYV/0719/0045
Der Geboes Score zur histologischen Bewertung der Entzündung bei Colitis ulcerosa 1 Grade 0 Structural (architectural change) Grade 3 Neutrophils in epithelium 0. 0 No abnormality 3. 0 None 0. 1 Mild abnormality 3. 1 < 5% crypts involved 0. 2 Mild or moderate diffuse or multifocal abnormalities 3. 2 < 50% crypts involved 0. 3 Severe diffuse or multifocal abnormalities 3. 3 > 50% crypts involved Grade 1 Chronic inflammatory infiltrate 1. 0 No increase 1. 1 Mild but unequivocal increase 1. 2 Moderate increase 1. 3 Marked increase Grade 2 Lamina propria neutrophils and eosinophils 2 A Eosinophils A. 0 No increase A. 1 Mild but unequivocal increase A. 2 Moderate increase A. 3 Marked increase 2 B Neutrophils B. 0 None B. 1 Mild but unequivocal increase B. 2 Moderate increase B. 3 Marked increase Grade 4 Crypt destruction 4. 0 None 4. 1 Probable—local excess of neutrophils in part of crypt 4. 2 Probable—marked attenuation 4. 3 Unequivocal crypt destruction Grade 5 Erosions or ulcerations 5. 0 No erosion, ulceration, or granulation tissue 5. 1 Recovering epithelium + adjacent inflammation 5. 2 Probable erosion—focally stripped 5. 3 Unequivocal erosion 5. 4 Ulcer or granulation tissue § Scores reichen von 0 bis 5. 4; höhere Scores sind ein Hinweis auf eine schwerere histologische Entzündung § Hohe Werte in der Intrarater-Reliabilität, aber nicht so stark bei der Interrater-Reliabilität 2 1. Geboes K, et al. Gut. 2000; 47: 404 -9. 2. Mosli MH, et al. Gut. 2017; 66: 50 -8. Die Interrater-Reliabilität oder Urteilerübereinstimmung bezeichnet in der empirischen Sozialforschung das Ausmaß der Übereinstimmungen der Einschätzungsergebnisse bei unterschiedlichen Beobachtern. Intrarater-Reliabilität: an einem bestimmten Objekt wird durch ein Messinstrument zweimal dieselbe Messung vorgenommen. Die Ergebnisse sollten gleich sein. Beispiel: Ein Proband wird von einem Interviewer zweimal und zu unterschiedlichen Zeitpunkten befragt. AT/EYV/0719/0045 15
Robarts Histopathologie Index (RHI): Eine verfeinerte Version der Geboes-Skala für Colitis ulcerosa 0 = No increase RHI wurde unter Verwendung der 4 zuverlässigsten Geboes-Indizes entwickelt 1, 2 Chronisch entzündliche Infiltrate (1 x Score [0‒ 3]) 1 = Mild but unequivocal increase 2 = Moderate increase 3 = Marked increase 0 = No increase Lamina propria Neutrophile (2 x Score [0‒ 3]) 1 = Mild but unequivocal increase 2 = Moderate increase 3 = Marked increase 0 = None Jede Indexbewertung wird mit einer Konstanten multipliziert, wobei der Multiplikator auf der Zuverlässigkeit des Index basiert 1 Neutrophile im Epithelium (3 x Score [0‒ 3]) 1 < 5% crypts involved 2 < 50% crypts involved 3 > 50% crypts involved 0 = No erosion, ulceration or granulation tissue Erosionen oder Ulzerationen (5 x Score [0‒ 3]) 1 = Recovering epithelium + adjacent inflammation 2 = Probable erosion—focally stripped 3 = Ulcer or granulation tissue ≤ 33, mit einem Score ≤ 6 wird allgemein als Remission gewertet 1 RHI, Robarts Histopathology Index; UC, ulcerative colitis. 1. Mosli MH, et al. Gut. 2017; 66: 50 -8. 2. Pai RK, et al. Gastrointestinal Endoscopy. 2018; 88: 887 -98. AT/EYV/0719/0045 16
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