Vaskulitidy MUDr Michal Podrazil stav imunologie UK 2

Vaskulitidy MUDr. Michal Podrazil Ústav imunologie UK 2. LF, Praha INTERNÍ KLINIKA FAKULTNÍ NEMOCNICE V MOTOLE UNIVERZITA KARLOVA 2. LF

Vaskulitidy heterogenní skupina onemocnění zánět cévní stěny vede k destrukci, proliferaci a k zúžení až uzávěru lumen s následnou poruchou prokrvení v zásobované oblasti

Systémové vaskulitidy - etiologie § primární vaskulitidy § sekundární vaskulitidy § příčiny sekundárních vaskulitid - zevní antigeny - infekce, - alergické (polékové vaskulitidy, sérová nemoc) - vnitřní antigeny - systémové autoimunitní choroby, nádory - radiační vaskulitis

Klasifikace vaskulitid § § § kalibr cév histologická klasifikace patogenetická klasifikace serologická klasifikace nosologické jednotky Chapell-Hill Consensus on Nomenclature of Vaskulitis, 1992

Primární vaskulitidy Postihující velké a střední (zřídka malé) cévy Obrovskobuněčná temporální arteriitida Takayasuova arteritida Izolovaná angiitida CNS Postihující především střední a malé cévy Polyarteritis nodosa Churgův-Straussové syndrom Postihující převážně malé cévy Mikroskopická polyangiitida Henochova-Schönleinova purpura Kožní leukocytoklastická vaskulitida Wegenerova granulomatóza Ostatní vaskulitické syndromy Buergerova choroba, Bechcetův syndrom, Coganův syndrom, Kawasakiho choroba

Klasifikace primárních vaskulitid

Patogenetická klasifikace vaskulitid imunohistochemie IF depozita lineární GP, anti GBM granulární imunokomplexy pauciimunní ANCA

ANTIBODY MEDIATED GLOMERULONEPHRITIS Circulating anti-GBM antibodies with linear glomerular IF staining Anti-GBM glomerulonephritis Ch. Jennette, 2002 Glomerular immune Little or no glomerular IF complex localization with immunoglobulin staining granular IF staining Immune complex glomerulonephritis Idiopathic (pauciimmune) glomerulonephritis

ANCA - historie § § Wiik, GS-ANA, Ann Rheum. Dis 1974 Davies et al: Necrotizing GN with antineutrophil antibodies. . Br Med. J. 1982 van der Woude et al: ANCA in WG, Lancet 1985 Jenne et al: Wegener autoantigen decoded. Nature 1990

ANCA - antineutrophil cytoplasmic autoantibodies cílové antigeny - součásti granul PMN proteináza 3 (PR 3) myeloperoxidáza (MPO) protein zvyšující baktericidii a permeabilitu (BPI) laktoferin, elastáza, . . . C-, P-, A-ANCA

Patogenetická úloha ANCA Genetická predispozice (CFTR, A 1 AT, Fc. . ) Zevní prostředí (infekce, Si. O 2, léky) ANCA Stimulace O 2 -, degranulace + - Inhibice mikrobicidie Dysfunkce makrofágů +, - Poškození tkání (cévy, plíce. . ) Neadekvátní cytokinové prostředí, TH 1/TH 2 Granulomatózní zánět

Diagnostické asociace ANCA C-ANCA Dg / cílový antigen Wegenerova gr. / PR 3 Cystická fibróza / BPI P-ANCA Dg / cílový antigen Mikroskopická polyangiitis, i. RPGN / MPO RA, JCA/ MPO, LF C, P, A-ANCA Dg / cílový antigen UC / různé AIH / různé

Diagnostika vaskulitid klinický obraz - 1 § § § celkové příznaky: hubnutí, horečky, únava, artralgie, myalgie plíce: hemoptýza, kašel, dušnost, astma, infiltráty ORL: sinusitidy, otitidy, náhlá hluchota kůže: purpura, pyodermie, nekrózy, EN oční: uveitidy, iridocyklitidy, episkleritidy

Diagnostika vaskulitid klinický obraz - 2 § nervový systém: polyneuropatie, parézy, epileptické paroxysmy, psychotické stavy § ledviny: hypertense, proteinurie, erytrocyturie, renální selhání

Laboratorní a pomocná vyšetření § zvýšené zánětlivé parametry, normochromní anemie § imunologie, imunohistochemie § lab. nálezy vyplývající z postižení orgánů § zobrazovací metody- rtg, angiografie, CT, NMR § histologie

Terapie vaskulitid INDUKČNÍ § § § kortikoidy - pulsní, klasické imunosupresiva (CFA) plasmaferéza intravenózní imunoglobuliny Mo. Ab UDRŽOVACÍ § § § kortikoidy (klasické, alternativní) imunosupresiva (azathioprin, MTX) TMP/SMX

Prognóza vaskulitid § § Prim. systémové vaskulitidy jsou převážně závažná onemocnění s nejistou prognózou - ateroskleróza Prognóza pacienta závisí na včasné diagnostice Laboratorní diagnostika je možná u AAV Ne každá pozitivita ANCA znamená vaskulitidu (ani PR 3 -ANCA)

Žena vysoudila 600 tisíc za mylnou diagnózu rakoviny 24. listopadu 2008 3: 17 Máte rakovinu, budeme vás muset ozařovat, řekli lékaři pacientce. Bohužel se spletli. Žena rakovinu neměla. A zatímco ji lékaři ozařovali, skutečná choroba jí zničila ledviny. Žena, které ještě nebylo šedesát, by teď podle rozhodnutí soudu měla dostat odškodnění 600 tisíc korun. Chyba lékařů jí zřejmě zkrátí život. Potřebovala by totiž transplantaci ledvin, jenže ozařování jí organismus poničilo natolik, že by tak složitou operaci nezvládla. Žena trpí vzácnou Wegenerovou granulomatózou. Případ se stal v jedné velké pražské fakultní nemocnici. Právník pacientky Ondřej Dostál, který informace o verdiktu nyní poskytl MF DNES, však trval na zachování anonymity nemocnice, aby nebyl podezírán, že chce ovlivňovat soud. Spor pokračuje dál, protože žena se odvolala a žádá vyšší odškodné.

Vaskulitické syndromy 1 § Hortonova temporální § Takayasuova arteritida starší pacienti 3: 2 • větve karotidy • cefalea, čelistní klaudikace, oční postižení • polymyalgia rheumatica • ANCA negativní • • • mladší pacienti 9: 1 oblouk aorty, odstup renálních tepen maligní hypertenze ANCA negativní

Takayasuova a Hortonova arteritida

Vaskulitické syndromy 2 § Polyarteritis nodosa • muskulární arterie středního kalibru postižení různých orgánů- ledviny, svaly, kůže, nervy (P-ANCA) • • 4 podskupiny: 1. 2. 3. 4. klasická PAN s pozitivitou HBV mikroskopická PAN kožní forma PAN § Churg-Straussové syndrom • astma eosinofilie plicní infiltráty P-ANCA, MPO v cca 50% • • •

Polyarteriitis nodosa - zúžení muskulárních arterií středního kalibru

Churg-Straussové sy, před a po léčbě

Vaskulitické syndromy 3 § Wegenerova granulomatoza nekrotizující vaskulitida s tvorbou granulomů • sinusitis • plicní infiltráty • nefritis • biopsie ledviny nebo nosní sliznice • C-ANCA, PR-ANCA • GN s tvorbou srpků • § Mikroskopická polyarteritis- MPA • systémová ledvinová- RPGN kožní- LCK vaskulitida P-ANCA, MPO-ANCA kožní- ANCA ne • •

RPGN - „srpky“ (extrakapilární proliferace)

Vaskulitické syndromy 4 Henochova-Schönleinova purpura - imunokomplexy s Ig. A (Ig. A nefropatie) - ANCA méně 10% - dětský věk, chlapci 2: 1 - purpura, břišní sympt. - artralgie, postižení ledvin - spontánní úprava, ATB, KS §

Vaskulitické syndromy 5 § Kawasakiho syndrom dětský věk horečka minimálně 5 dní oboustranná konjunktivitida • akutní nehnisavá krční lymfadenopatie • polymorfní exantém • změny rtů a dutiny ústní • většinou spontánní úprava příznaků • karditida • koronární aneuryzma- IVIG • • • Buergerova choroba (trombangiitis obliterans) § • • muži: ženy 8: 1 kuřáci migrující tromboflebitidy uzávěr cév

Kawasakiho syndrom

Takayasuova arteritida § § § 1908 japonský oční lékař Takayasu popsal asociaci retinálních AV anastomóz a chybění pulzu na HK vaskulitida velkých cév, synonyma: bezpulzová nemoc, syndrom aortálního oblouku, arteritida mladých žen Definice: chronické zánětlivé onemocnění postihující velké tepny, především aortu a její hlavní větve Etiologie: neznámá, genetická predispozice, souvislost se streptokokovou infekcí, hypersenzitivita na tuberkulinový test, možná role CIK, cirkulující protilátky proti složkám stěny tepen Epidemiologie: incidence 1: 1 000, ženy: muži 8 -9: 1 nejčastěji 2. -3. dekáda věku

Mikito Takayasu

Klinický obraz TA zpočátku celkové nespecifické příznaky typické příznaky: § § § § projevy cévní insuficience šelesty a oslabení až chybění pulsu nad karotidami a břišní Ao, vzácně nad podklíčkovými a stehenními tepnami tlakový rozdíl mezi HK větší než 30 mm. Hg posturální nevolnost zrakové poruchy renovaskulární hypertenze kožní léze (erythema nodosum, bércové vředy) kardiální postižení

Diagnostika TA Laboratorní nálezy: § zánětlivé parametry / FW, CRP, leukocytóza/ § mírná anémie § hypergamaglobulinémie Pomocné vyšetřovací metody: § angiografie Ao a jejich hlavních větví § histologie z bioptického vzorku § cirkulární postižení tepny, panarteritida, nejvýraznější postižení medie § chronický zánět cévní stěny vede k fibróze, cévním stenózám, trombózám, aneuryzmatu

Angiografické vyšetření Průřezy cévní stěnou Normální nález TA

Terapie TA § § § Kortikosteroidy v zánětlivé fázi 1 -2 mg/kg prednisonu Imunosupresivní terapie (MTX, azathioprin, CFA) Chirurgická léčba Prognóza pacientů dána přítomností specifických projevů § 15 -ti leté přežití je více než 95% § hlavními příčinami úmrtí jsou srdeční selhání a CMP

Kazuistika 18 -letá pacientka, sledovaná 3 roky pro zánětlivé parametry a hypergamaglobulinémii RA, GA, PSA: bezvýznamná OA: dosud vážněji nestonala NO: od 15 let věku po respiračním infektu přetrvává FW, CRP hypochromní anémie, hypergamaglobulinémie, pozitivita CIK Subj: bez potíží 3 roky bezvýsledně vyšetřovaná a důvod zvýšených zánětlivých parametrů nenalezen

Fyzikální vyšetření § TK na HK neměřitelný § pulzace na periferii HK zřetelně oslabená, vlevo téměř nehmatná § systolický šelest 2/6 v prekordiu s maximem na hrotě a podél sterna s propagací do karotid

Laboratorní vyšetření § FW 80/102 § KO mikrocytární hypochromní anémie /Hb 11. 4 g/dl/, ostatní parametry vč. hemokoagulace v normě biochemie CRP 98 mg/l imunologie výrazná hypergamaglobulinémie, / Ig. G 24. 17 g/l, Ig. A 9. 75 g/l, Ig. M 2. 69 g/l, Ig. D 136. 5 IU/ml, Ig. E 51 IU/ml/ pozitivita CIK / 96 j. /, buněčná imunita bez závažných odchylek, systémové autoprotilátky v normě moč chem+sed v normě § § §

Pomocná vyšetření § DSA oblouku, hrudní, břišní aorty a ilického řečiště: stenóza pravé podklíčkové a vertebrální tepny se stenózou až uzávěrem levé podklíčkové a vertebrální tepny § Mozková panangiografie: piliformní stenóza při odstupu a. vertebralis dx. , neplnící se a. vert. sin/ při uzávěru a. subcl. sin. při odstupu/, bez dalších změn na tepnách

Terapie § Kombinovaná imunosupresivní terapie glukokortikoidy + 2 roky CFA p. o. v dávce 100 mg/den § Antikoagulační a antiagregační léčba Na této terapii stabilizace onemocnění, ale výskyt NÚ: • § CFA : hemoragická cystitida, sekund. amenorrhea Udržovací terapie: GK + antikoagulace

Gynekologická anamnéza při th CFA – gravidita kontraindikována § sekundární amenorrhea od 22 let, tj. 2 roky po zahájení terapie CFA § 2000 ve 25 letech neúspěšný pokus o koncepci stimulací ovarií, diagnostikována sterilita § VI/2006 ve 31 letech dle UZ proliferační endometrium, funkční ovaria s rostoucími folikuly § IX/2006 vyšetřena pro ranní nevolnosti, th: Warfarin a 5 mg Prednisonu, zjištěna gravidita 17. GT, th: převedena na LMWH a ponechána dávka GK § vyšetření v graviditě v normě, vč. TK, gynek. a genet. vyš. § 7. 2. 2007 (38+4) porod SC zdravé dcery (2700 g, 48 cm) §

Diskuze I – gravidita u TA § § § § gravidita u 131 TA liter. od 1977 - 2000 5% doporučeno přerušení těhotenství 4, 8% smrt plodu intrauterinně, potrat – závislé na TK matky a postižení břišní Ao 12, 1% nižší porodní hmotnost dítěte ( pod 2500 g nebo 2 SD odchylky pro daný gest. věk) 17% nedonošených dětí (porod před 38. GT) 44, 3% komplikováno hypertenzí a nebo preeklampsií komplikace v těhotenství u matky s TA – srdeční selhání a krvácení do CNS • Sharma B. K. et al. , International Journal of Cardiology 2000 • Jacquemyn Y. , Obstetric case report 2002 • Vanoli M. et al. , Arthritis & Rheumatism 2005

Diskuze II – terapie CFA a její úskalí § § § CFA alkylační cytostatikum k léčbě malignit a autoimunitních onemocnění poškozuje DNA reparační mechanismy, imunomodulační efekt se supresí T buněk a snížením produkce protilátek amenorrhea 12 -83%, po 4 měsících, závislá na dávce CFA a věku pacientek v době terapie před terapií CFA doporučen odběr oocytů a spermií se zamrazením teratotoxicita Wetzels J. , The Netherlands Journal of Medicine 2004 Etteldorf J. N, et al. , J Pediatr 1977 Bermas B. L. et al. , Arthritis Rheumatism 1995

Diskuze III – studie u žen po CFM Huong et al. , The Journal of Rheumatology 2002

Závěry § § § nekomplikovaná gravidita a úspěšný porod pacientky s TA po terapii CFA a diagnostikovanou sterilitou důsledná kontrola TK matky v průběhu gravidity genetické vyšetření plodu v graviditě terapie kortikosteroidy a LMWH event. komplikace z dekompenzované arteriální hypertenze a postižení břišní Ao matky - srdeční selhání a hemoragická CMP u matky

Děkuji za pozornost DĚKUJI ZA POZORNOST