Variations spatiales et spatiotemporelles de lincidence des LA

Variations spatiales et spatiotemporelles de l’incidence des LA de l’enfant en France – 1990 -2003 Stéphanie BELLEC – Jacqueline CLAVEL Inserm U 754 Journées du GDR « statistique et santé » 26 -27 novembre 2007 Hôpital Cochin – Paris 14

Les cancers de l’enfant • En France : – 1 enfant sur 500 est atteint avant l’âge de 15 ans – 1500 nouveaux cas par an (la moitié avant 6 ans) – 2ème cause de mortalité infantile Source : Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 2

Enregistrement des cancers de l’enfant • Deux registres à l’échelle nationale – Le Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant (RNHE) • http: //www. u 754. idf. inserm. fr/ • Créé en 1995 (U 170/U 754) • Enregistrement des cas diagnostiqués depuis 1990 chez des enfants âgés de moins de 15 ans et résidant en France métropolitaine au moment du diagnostic – Le Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE) • http: //www. chu-nancy. fr/rntse/ • Créé en 2000 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 3

Les leucémies aiguës de l’enfant • Environ 40 cas par million d’enfants et par an • 80% des leucémies aiguës sont des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), dont une majorité de LAL communes de la lignée B (LALBc) • <20% de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) • Les LAL présentent un pic d’incidence autour de 2 ans • Les LAM ont une incidence plus élevée avant un an Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 4

Facteurs de risque des LA • Peu de facteurs de risque établis – Rayonnements ionisants à forte dose – Certains traitements anti-cancéreux – Certains syndromes génétiques • Nombreuses pistes – Expositions environnementales in utero ou dans la petite enfance (CEM-EBF, pesticides, tabagisme passif, consommation maternelle de tabac et d’alcool pendant la grossesse, agents infectieux. . . ) – Facteurs génétiques prédisposants Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 5

Le problème particulier des clusters • Premiers signalements au début du 20ème siècle • Cas de leucémies signalés au sein d’une population restreinte sur une période de temps assez courte → Hypothèse : présence d’un agent infectieux ? → Aucune information sur la population à risque • 1960 : premier rapport statistique : tendance des LA à apparaître sous formes de petits groupes • Depuis, de nombreuses études sur l’hétérogénéité spatiale et spatio-temporelle ont été réalisées → Légère tendance à l’agrégation spatio-temporelle Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 6

Objectif de l’étude • Étude des variations spatiales et spatio-temporelles des LA de l’enfant en France, sur la période 1990 -2003 • Deux approches : – «clustering » : recherche d’une hétérogénéité globale • Hétérogénéité spatiale globale (tests de Potthoff-Whittinghill et de Rogerson) • Interaction spatio-temporelle (test de Knox) – « détection de cluster » : localisation d’une zone/période à plus fort risque de LA Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 7

Données • 6281 cas de leucémies aiguës (LA) sur la période 19902003 Les cas sont rattachés à leur commune de résidence au moment du diagnostic Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 8

Méthodes – Notations • Oi le nombre de cas observés dans la commune i (O le nombre total de cas observés) • Ei le nombre de cas attendus, dans la commune i, sous l’hypothèse de non hétérogénéité spatiale de l’incidence des LA (E le nombre total de cas attendus) • m le nombre d’unités géographiques considérées (36344 communes ou 3644 cantons) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 9

Méthodes – Hétérogénéité globale (1) • Hétérogénéité spatiale globale – Test de surdispersion (Potthoff-Whittinghill) Hypothèse: Oi suit une loi binomiale négative V(Oi)/E(Oi) = 1+β – Test d’hétérogénéité spatiale globale (Rogerson) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 10

Méthodes – Hétérogénéité globale (2) • Interaction spatio-temporelle (test de Knox) – Sous H 0 (absence d’interaction), la survenue des cas dans l’espace est indépendante de leur survenue dans le temps – Statistique de test basée sur les nombres, observés et attendus, de paires de cas proches dans l’espace et dans le temps : nombre total observé de paires de cas proches dans l’espace : nombre total observé de paires proches dans le temps. Paramètres de proximité : - espace (communes de résidence au diag) : 0, 5, 10, 15, 20, 30, 50 km - temps (dates de diag) : 1, 3, 6, 9, 12 mois Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 11

Méthodes – Détection de clusters (1) • Test de Kulldorff – Le territoire est parcouru par une fenêtre mobile circulaire, pour la détection de clusters spatiaux, ou cylindrique, pour la détection de clusters spatio-temporels. – Fenêtre centrée sur une commune, de taille variable – Tailles limites (dans l’espace et le temps) fixées arbitrairement (espace : 10% de la population, temps : 50%) t y y x x Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 12

Méthodes – Détection de clusters (2) • A chaque fenêtre est associée une zone z composée des communes dont les centres sont inclus dans la fenêtre • Pour chaque zone, rapport de vraisemblance sous l’hypothèse d’une distribution poissonnienne des cas, avec un risque p à l’intérieur de la zone, q à l’extérieur • Localisation de la zone de cluster la plus probable définie par: oz et ez les nombres de cas observés et attendus dans la zone z Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 13

Simulations de Monte Carlo (1) • P-values déterminées par simulations sous H 0 • A chaque simulation, répartition du nombre total de cas LA dans les communes à l’aide d’une distribution multinomiale de paramètres Ei/E (Tests de Potthoff-Whittinghill, Rogerson, Kulldorff version spatiale) OU • A chaque simulation, permutations des dates de diagnostic (conservation des structures spatiale et temporelle observées) (Tests de Knox, Kulldorff version spatio-temporelle) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 14

Simulations de Monte Carlo (2) • Pour chaque jeu de données simulé, calcul de la statistique de test Sk Sobs : valeur de la statistique calculée sur les données observées K : Nombre de simulations réalisées 1{. . } : fonction indicatrice Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 15

Etapes d’analyses • Analyse sur l’ensemble des données (LA, 0 -14 ans, 1990 -2003) • Analyse par diagnostic (LAL, LALBc, LAM) • Analyse par groupe d’âges (0 -4 ans, 5 -9 ans, 10 -14 ans, 1 -6 ans) • Analyses sur 3 sous-périodes (1990 -1994, 1995 -1999, 2000 -2003) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 16

Résultats – Hétérogénéité globale (1) • Test de Potthoff-Whittinghill sur 1990 -2003 Période âge au diagnostic LA O LAL β (p-value) O LALBc β (p-value) O LAM β (p-value) 0 -14 ans 6 281 0, 3% (0, 33) 5 122 0, 4% (0, 29) 4 092 0, 4% (0, 26) 0 -4 ans 3 137 -0, 1% (0, 52) 2 599 0, 0% (0, 43) 2 325 0, 4% (0, 24) 5 -9 ans 1 842 0, 9% (0, 91) 1 558 -0, 8% (0, 91) 1 114 -0, 5% (0, 74) 10 -14 ans 1 300 0, 9% (0, 11) 963 1, 5% (0, 03) 652 -0, 8% (0, 95) 1 -6 ans 3 725 0, 1% (0, 43) 3 234 0, 0% (0, 42) 2 780 0, 3% (0, 33) O 1 069 β (p-value) -0, 8% (0, 92) Quel que soit le diagnostic, quel que soit l’âge, aucune surdispersion mise en évidence sur la période 1990 -2003 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 17

Résultats – Hétérogénéité globale (2) • Test de Potthoff-Whittinghill par périodes (LA) Période âge au diagnostic 1990 -2003 O β (p-value) 1990 -1994 O β (p-value) 1995 -1999 O β (p-value) 2000 -2003 O β (p-value) 0 -14 ans 6 281 0, 3% (0, 33) 2 234 1, 3% (0, 05) 2 227 0, 7% (0, 14) 1 820 -0, 8% (0, 88) 0 -4 ans 3 137 -0, 1% (0, 52) 1 138 0, 5% (0, 21) 1 108 -0, 5% (0, 79) 891 -0, 4% (0, 66) 5 -9 ans 1 842 -0, 9% (0, 91) 668 -0, 3% (0, 55) 660 0, 1% (0, 29) 514 -0, 3% (0, 57) 10 -14 ans 1 300 0, 9% (0, 11) 427 -0, 1% (0, 50) 459 -0, 3% (0, 57) 414 -0, 1% (0, 44) 1 -6 ans 3 725 0, 1% (0, 43) 1 368 0, 5% (0, 20) 1 309 -0, 5% (0, 71) 1 048 -0, 5% (0, 75) Légère surdispersion sur la période 1990 -1994, pour les 0 -14 ans uniquement (retrouvée pour les LAL et LALBc) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 18

Résultats – Hétérogénéité globale (3) • Tests de Rogerson sur la période 1990 -2003 Période âge au diagnostic LA O LAL R (p-value) O LALBc R (p-value) O LAM R (p-value) 0 -14 ans 6 254 0, 62 (0, 26) 5 100 0, 75 (0, 30) 4 073 0, 97 (0, 26) 0 -4 ans 3 123 1, 25 (0, 26) 2 587 1, 46 (0, 37) 2 314 1, 62 (0, 39) 5 -9 ans 1 834 2, 07 (0, 35) 1 552 2, 39 (0, 40) 1 109 3, 77 (0, 14) 10 -14 ans 1 297 2, 80 (0, 46) 961 3, 53 (0, 63) 650 5, 66 (0, 37) 1 -6 ans 3 710 0, 91 (0, 64) 3 220 1, 10 (0, 50) 2 767 1, 23 (0, 59) O 1 064 R (p-value) 3, 02 (0, 77) Quel que soit le diagnostic, quel que soit l’âge, aucune hétérogénéité spatiale mise en évidence globalement sur la période 1990 -2003 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 19

Résultats – Hétérogénéité globale (4) • Tests de Rogerson par périodes Période âge au diagnostic 1990 -2003 O 1990 -1994 R P-value O 1995 -1999 R p-value O 2000 -2003 R p-value O R p-value 0 -14 ans 6 254 0, 62 (0, 26) 2 224 1, 83 (0, 18) 2 216 1, 42 (0, 78) 1 814 2, 54 (0, 05) 0 -4 ans 3 123 1, 25 (0, 26) 1 134 4, 38 (0, 02) 1 102 3, 09 (0, 61) 887 3, 58 (0, 28) 5 -9 ans 1 834 2, 07 (0, 35) 664 4, 73 (0, 79) 657 6, 55 (0, 11) 513 7, 77 (0, 23) 10 -14 ans 1 297 2, 80 (0, 46) 426 9, 24 (0, 26) 457 6, 38 (0, 89) 414 8, 82 (0, 44) 1 -6 ans 3 710 0, 91 (0, 64) 1 362 3, 33 (0, 05) 1 304 2, 16 (0, 92) 1 044 3, 39 (0, 49) • Hétérogénéité spatiale sur la période 1990 -1994, pour les plus jeunes enfants (retrouvée pour les LAL et LALBc) • et sur 2000 -2003 pour les 0 -14 ans uniquement (et LAL) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 20

Résultats – Interaction spatio-temporelle • Test de Knox 0 -14 ans : aucune interaction mise en évidence 0 -4 ans : 3 mois – 15 et 30 km (+ LAL et LALBC et retrouvée sur 1995 -99) 5 -9 ans : uniquement pour les LALBc (et sur 2000 -2003) 10 -14 ans : 9 et 12 mois – 0 et 5 km (+ LAL et retrouvée sur 1990 -94) LAM 0 -14 ans : interaction significative (1 à 12 mois – 15 et 20 km) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 21

Résultats – Détection de clusters (1) • Test de Kulldorff 1990 -2003 LA - Deux clusters de LA sur 1995 -99, 0 -14 ans et 5 -9 ans - Aucun cluster de LAL significatif - Un cluster de LAM, 5 -9 ans sur 1996 -1998 → clusters « emboîtés » → cluster de LAM 5 -9 ans sur 96 -98 (11 cas, 2, 21 attendus) Analyses spatiales Analyses spatiotemp. 0 -14 0 -4 5 -9 10 -14 NS 1 60 30 1 442 8 554 2 OS 5 14 5 2 76 2 35 2 ES 0, 35 3, 37 0, 24 <0, 01 39, 2 0, 02 13, 2 0, 01 PS 0, 96 0, 67 0, 34 0, 24 0, 02 1, 00 0, 04 0, 80 NST T OST 442 1996 -99 65 833 1998 9 1344 1996 -99 50 886 1993 5 EST 31, 7 1, 54 25, 9 0, 41 PST 0, 78 0, 71 0, 40 0, 57 0 -14 0 -4 5 -9 10 -14 NS 142 1077 87 24 3994 3462 504 20 OS ES 12 2, 45 20 6, 77 3 0, 11 4 0, 24 50 24, 85 24 8, 75 9 1, 76 3 0, 07 PS 0, 51 0, 70 0, 96 0, 92 0, 20 0, 34 0, 69 0, 59 Nst T OST EST 4302 1994 -97 44 19, 18 645 1992 5 0, 58 913 1996 -98 11 2, 21 2712 1995 5 0, 43 PST 0, 83 0, 81 0, 01 0, 16 LAM Analyses spatiales Analyses spatiotemp. 1995 -1999 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 22

Résultats – Détection de clusters (2) Représentation du cluster de cas de LAM observé sur la période 1996 -1998 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 23

Synthèse des résultats • Très légère hétérogénéité des LA sur la période 19901994 (LALBc, plus jeunes enfants) • Interaction spatio-temporelle des LAL 0 -4 ans, 5 -9 ans et 10 -14 ans, ainsi que pour les cas de LAM. Mais résultats instables selon les périodes • Cluster de cas de LA de 5 -9 ans sur la période 19951999 (pas d’hypothèse actuellement) Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 24

Critiques • Méthodes soumises à des limites importantes – PW : contribution des communes ayant au moins deux cas – Knox : Forte influence de l’évolution de la population au cours du temps. Test adapté à une application à l’échelle individuelle • Multiplicité des tests – 4 familles de diagnostic, 5 groupe d’âges, 4 périodes – Paramètres de proximités définis arbitrairement → Augmentation du risque de faux-positifs Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 25

Conclusion • Concordance avec la littérature concernant l’existence d’une hétérogénéité spatiale des LA (en particulier LALBc) MAIS de très faible amplitude • Résultats à approfondir – Données plus précises (adresses des cas) – Echelle géographique différente ? – Autres méthodes ? Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26 -27 novembre 2007 26