Variabilita lidsk krve Variabilita lidsk krve Sloen lidsk

  • Slides: 19
Download presentation
Variabilita lidské krve

Variabilita lidské krve

Variabilita lidské krve • • Složení lidské krve Hemoglobin a jeho alely Anémie Krevní

Variabilita lidské krve • • Složení lidské krve Hemoglobin a jeho alely Anémie Krevní skupiny AB 0 Rh faktor Další krevní skupiny Bílkoviny krevní plasmy

Krev Funkce: transport krevních plynů udržení homeostázy přívod živin, vitamínů, minerálů, hormonů odvod zplodin

Krev Funkce: transport krevních plynů udržení homeostázy přívod živin, vitamínů, minerálů, hormonů odvod zplodin metabolismu obranné mechanismy Prvek sodík draslík vápník hořčík Složení: transport krevních plynů udržení homeostázy přívod živin, vitamínů, minerálů, hormonů odvod zplodin metabolismu obranné mechanismy Fyziologický význam osmotický tlak, stálost objemu, udržení p. H, hlavní kationt ECT aktivace enzymů, dráždivost nervů a svalů, hlavní kationt ICT srážlivost krve, dráždivost, nervosvalový přenos, svalová kontrakce, činnost srdce, kostní tkáň aktivace enzymů, tlumivé účinky na nervový systém spolu s Na udržuje osmolalitu, stálý objem i p. H, žaludeční šťáva bikarbonát (HCO 3 -) transport CO 2, udržování p. H fosfor udržuje p. H, kostní tkáň chloridy

Krevní buňky - erytrocyty • 5 milionů na 1μl u dospělého jedince Absence jádra

Krevní buňky - erytrocyty • 5 milionů na 1μl u dospělého jedince Absence jádra (u mužů více než u žen) • Životnost v krevním řečišti asi 120 dní • Krvetvorba (hematopoéza, hemopoéza, hemopoesa) asi 7 dní, ovlivňována hormony: Pružná membrána erytropoetin, tyroxin, testosteron, estrogen, Bikonkávní tvar somatotropní hormon nutné železo, vitamín B 12 a kyselina listová Kmenová buňka → Proerytroblast → Basofilní erytroblast → Polychromatofilní erytroblast → Ortochromatický erytroblast → Retikulocyt → Erytrocyt

Krevní buňky - leukocyty Neutrofilní granulocyty Eosinofilní granulocyty Bazofilní granulocyty Monocyty Lymfocyty Trombocyty

Krevní buňky - leukocyty Neutrofilní granulocyty Eosinofilní granulocyty Bazofilní granulocyty Monocyty Lymfocyty Trombocyty

Krevní bílkoviny Funkce plazmatických bílkovin: • transport důležitých látek (např. hormony, vitaminy, lipidy, bilirubin,

Krevní bílkoviny Funkce plazmatických bílkovin: • transport důležitých látek (např. hormony, vitaminy, lipidy, bilirubin, léky) • nutriční funkce • udržování acidobazické rovnováhy • hemokoagulace a fibrinolýza • obranné reakce organismu – humorální imunita: specifická imunita (imunoglobuliny), nespecifická imunita (složky komplementu, bílkoviny akutní fáze) Koncentrace - 65 – 85 g l 35 – 50 g/l albumin 20 – 35 g/l sérové globuliny (transportní proteiny, reaktanty akutní fáze, globuliny) Biosyntéza: játra (většina ), lymfocyty (imunoglobuliny), enterocyty (např. apoprotein B-48) Odbourávání: Hepatocyty, mononukleární fagocytární systém (komplexy antigen protilátka, hemoglobinhaptoglobin) albumin - + a 1 a 2 g-globuliny Elektroforéza plasmatických bílkovin Bílkoviny se pohybují v elektrickém poli podle svého náboje a velikosti

Krevní bílkoviny Prealbumin vazba hormonů štítné žlázy a retinol vázajícího proteinu nejvýznamnější transportní protein,

Krevní bílkoviny Prealbumin vazba hormonů štítné žlázy a retinol vázajícího proteinu nejvýznamnější transportní protein, udržení koloidně-osmotického tlaku, transport cholesterolu do jater ↓ malnutrice ↓ katabolismus, ↓ hepatopatie, ↓ ztráty bílkovin α 1 -lipoprotein o vysoké hustotě (HDL), transport cholesterolu do jater α 1 -antitrypsin inhibitor lyzosomálních proteáz (hlavně elastázy z polymorfonukleárních leukocytů), vrozená ↑ akutní zánět deficience může být příčinou onemocnění plic (emfyzém) a jater (cirhóza Albumin α 1 -kyselý glykoprotein α 1 -fetoprotein vazba lipofilních látek (např. progesteronu a některých léků), podílí se na regulaci imunitní ↑ zánět odpovědi ↑ hepatom, ↑ některé malignity GIT, ↑ fyziologicky produkován fetálními játry a žloutkovým váčkem, hlavní protein fetálního séra těhotenství Haptoglobin[p 1] vychytává volný hemoglobin ↑ akutní zánět, ↓ hepatopatie α 2 -makroglobulin inhibitor proteáz (trombin, trypsin, chymotrypsin, pepsin), transport malých proteinů (cytokiny, růstové faktory) a dvojmocných iontů (např. Zn 2+) ↑ akutní zánět Ceruloplasmin oxidoredukční aktivita (oxidace Fe 2+ na Fe 3+), vazba mědi (váže až 90 % Cu v séru) ↓ Wilsonova choroba Transferin transport a vychytávání volného železa ↑ nedostatek železa, ↓ malnutrice, ↓ hepatopatie, ↓ zánět Hemopexin vazba hemu lipoprotein o nízké hustotě (LDL), transport cholesterolu k buňkám, transport cholesterolu k buňkám β-lipoprotein C 4 složka komplementu C 3 složka komplementu součást komplementu ↑ zánět, ↓ autoimunitní stavy β 2 -mikroglobulin součást leukocytárních antigenů Fibrinogen C-reaktivní protein Ig. G součást koagulační kaskády, prekurzor fibrinu ↑ hematologické nádory, ↓ porucha tubulární resorpce ↑ zánět aktivace komplementu ↑ akutní zánět (bakteriální) pozdní protilátky ↑ (chronický) zánět Ig. A[p 2] Ig. M protilátky slizniční imunity ↑ záněty sliznic a jater časné protilátky ↑ akutní zánět

Hemoglobin 4 podjednotky: dvě alfa (α) a dvou ě (ß), každá podjednotka je tvořena

Hemoglobin 4 podjednotky: dvě alfa (α) a dvou ě (ß), každá podjednotka je tvořena bílkovinnou částí – globinem a prostetickou (nebílkovinnou) částí – hemem Hemoglobin dospělého typu (Hb. A): Je syntetizován v dospělosti. Skládá se ze dvou podjednotek α a dvou β. Tvoří 97 % veškerého hemoglobinu v dospělém organismu. Je tvořen z větší části Hb. A 0 (neglykovaný) a asi z 5 % Hb. A 1 (glykovaný). Hemoglobin dospělého typu (Hb. A 2): Také syntetizován v dospělosti. Místo ß podjednotek obsahuje dvě δ podjednotky. Podílí se 2, 5 % na celkovém hemoglobinu. Embryonální hemoglobin (Hb Gower 1, 2, Hb Portland): Fetální hemoglobin (Hb. F): Syntetizován ve větším množství u plodu (fétu) (u dospělých jen 0, 5 %). Místo ß podjednotek má dvě γ podjednotky. Má vyšší afinitu ke kyslíku.

Geny pro hemoglobin Skupina (cluster) genů příbuzných α-genu: 16 chromosomu (16 p 13), lokus

Geny pro hemoglobin Skupina (cluster) genů příbuzných α-genu: 16 chromosomu (16 p 13), lokus pro α-globin je tetraplikován a gen pro zeta globin duplikován Skupina (cluster) genů příbuzných β –genu je lokalizována na 11 chromosomu (11 p 15. 5) a je tvořena genem beta a delta, genem gama G a gama A a genem epsilon Hemoglobinopatie Způsobené mutací alfa (25%) nebo beta genu (75%) Dědičné choroby způsobují: • hemolytické anemie – srpkovitá anemie, nestabilní hemoglobiny • snižující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík – methemoglobinemie • choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie Vznik patologických forem hemoglobinu Nejčastější: Hb Kansas, Hb S, Hb C, Hb E, Hb D-Punjab, Hb GPhiladelphia, Hb Hasharon, Hb Lepore, Hb M Hb F http: //globin. cse. psu. edu/

Anémie čili chudokrevnost (anaemia) je snížení koncentrace hemoglobinu v krvi pod mez určenou pro

Anémie čili chudokrevnost (anaemia) je snížení koncentrace hemoglobinu v krvi pod mez určenou pro daný věk a pohlaví (136 – 176 g/l u mužů a 120– 168 g/l u žen) Morfologická - hemoglobinopatie (srpkovitá anémie, talasémie) Anémie může vzniknout z následujících příčin: • porucha tvorby hemoglobinu • porucha syntézy DNA • porucha kmenové buňky • útlak kostní dřeně • porucha tvorby erytropoetinu • krvácení, zvláště chronická • hemolytická anémie (z rozpadu červených krvinek tzv. hemolýza) • nadměrné odbourávání červených krvinek slezině

Malárie, infekce malarickým plasmodiem Přenašečem jsou samičky komára rodu Anopheles, kteří se vyskytují i

Malárie, infekce malarickým plasmodiem Přenašečem jsou samičky komára rodu Anopheles, kteří se vyskytují i na Jižní Moravě! Plasmodium spp. – 5 druhů (P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi) Vývojové formy Plasmodia sporozoit – terminální stádium vývoje v přenašeči, infekční pro člověka merozoit - nezralé sexuální stádium – gametocyt – terminální stádium vývoje v člověku, infekční pro komára. latinsky česky onemocnění úmrtnost (-/±/+) Plasmodium vivax zimnička třetidenní malaria tertiana - Plasmodium ovale - malaria tertiana ± Plasmodium malariae zimnička čtvrtodenní malaria quartana ± Plasmodium falciparum zimnička tropická malaria tropica + https: //www. youtube. com/watch? v=Wo. IO-g 1 hi. So

Rozložení alely Hb. S ve světe Pozitivní selekce heterozygotů https: //www. youtube. com/watch? v=Wo.

Rozložení alely Hb. S ve světe Pozitivní selekce heterozygotů https: //www. youtube. com/watch? v=Wo. IO-g 1 hi. So https: //www. youtube. com/watch? v=Zsbhvl 2 n. VNE Evoluční výhoda Hb. S

Historie malárie 2700 BCP Čína Starobylý Egypt, Římská říše Hippokrates z Kosu popsal příznaky

Historie malárie 2700 BCP Čína Starobylý Egypt, Římská říše Hippokrates z Kosu popsal příznaky a systém relapsů Středověk – malá doba ledová, útlum malárie Malárie pravděpodobně nebyla v Americe, byla se zavlečena až v 16. století otroky 19. století Léčba chininem 1891 - Barvení krevních nátěrů – objev plasmodia 1887 – Odhalen vektor 20. století Syntetický chinin Odhalen životní cyklus plasmodia 50. léta – genetické rezistence DDT Artemisin

Geneticky podmíněná rezistence k malárii • • Srpkovitá anémie Thalasémie Deficience glukoso-6 -fosfát dehydrogenázy

Geneticky podmíněná rezistence k malárii • • Srpkovitá anémie Thalasémie Deficience glukoso-6 -fosfát dehydrogenázy Ovalocystóza Eliptocystóza Gerbichův antigen Duffy antigen

Srpkovitá anemie Autozomálně recesivně dědičná hemolytická anémie 90% pacientů zemře do 20. roku, v

Srpkovitá anemie Autozomálně recesivně dědičná hemolytická anémie 90% pacientů zemře do 20. roku, v roce 2013 na následky srpkovité anemie zemřelo 176 000 pacientů. Heterozygoti jsou klinicky zdraví (nebo mají velmi malé klinické projevy), při vyšetření jeví pouze část erytrocytů srpkovitost. Mutace je způsobena záměnou AMK v polypeptidu v βglobinovém řetězci. Na šesté pozici je zařazen Valin místo kys. glutamové. Změněný hemoglobin označujeme jako Hb. S. Příčinou záměny je změna jednoho nukleotidu (A–T) v tripletu GAG, která způsobí změnu isoelektrického bodu hemoglobinu. Při snížení parciálního tlaku kyslíku (tedy při vzniku deoxyhemoglobin) se molekuly Hb. S agregují do tyčkovitých polymerů, zmenší plasticitu a zvýší fragilitu erytrocytů. Srpkovité erytrocyty hůře procházejí kapilárami, mohou je ucpat a vyvolat lokální hypoxii a infarkt. Při průchodu plícemi a oxygenaci se tvar opět upravuje, ale za nějaký čas se fixuje patologický srpkovitý tvar. Subsaharská Afrika, Blízký východ, Keňa, Uganda, Tanzánie - až 40% obyvatelstva heterozygoti, 20% Indie a Řecko

Srpkovitá anemie Mechanismus ochrany organismu s heterozygotní sestavou není zcela objasněn, je však založen

Srpkovitá anemie Mechanismus ochrany organismu s heterozygotní sestavou není zcela objasněn, je však založen na více než jednom principu: Heterozoty Hb. A/Hb. S mají nižší riziko nákazy, nižší počet plasmodií po nákaze a jsou méně ohroženi úmrtími Selekce se projevuje hlavně u dětí, které po odstavení ztratily imunitu od matky, ale zároveň ještě nemají imunitu vlastní • Hb. S hemoglobin inhukuje expresi oxydázy (OH-1) hemu v hematopoetických buňkách. Při katabolismu hemu vzniká CO a brání akumulaci volného hemu po infekci plasmodiem a tím pádem i cerebrální formě malárie. Dále OH-1 brzdí růst parazita, protože translokuje Mikro. RNA hostitele do parazita a způsobí RNA interferenci. • Vazba parazita na povrch Hb. S erytrocytů je značně redukována Teorie původu srpkovité mutace Teorie jedné mutace x Teorie vícenásobné mutace

Talasémie Porucha syntézy α-globinového řetězce (α-thalasemie) nebo β-globinového řetězce (βthalasemie) Nejčastější příčinou jsou delece;

Talasémie Porucha syntézy α-globinového řetězce (α-thalasemie) nebo β-globinového řetězce (βthalasemie) Nejčastější příčinou jsou delece; přítomnost dvou identických genů α na 16. chromozomu zvyšuje pravděpodobnost inekvální synapse; následným crossing-overem vzniká triplikace genu α na jednom chromozomu a delece na druhém. V genotypu jsou dva geny (čtyři alely) pro α-globinový řetězec, stupeň závažnosti onemocnění odpovídá počtu postižených alel: 1 Alela – delece: bez klinických příznaků, 2 Alely – delece: thalasemia minor a mírnou anemie 3 Alely - delece 3: těžká hemolytická anemie, nestabilní hemoglobinu Hb. H (β 4), který precipituje na membráně a cytoskeletu erythrocytů jako Heinzova tělíska 4 Alely – delece: letální již v průběhu intrauternního vývoje Vysoké frekvence ve Středomoří , Africe, Blízkém Východě, Indii, jihovýchodní Asii, Melanesii a Pacifiku α-thalasemie: 30% západní Afrika β-thalasemie: 10% Itálie

Hemoglobin E na 26. pozici v řetězci beta je kyselina glutamová nahrazena lysinem (GAG

Hemoglobin E na 26. pozici v řetězci beta je kyselina glutamová nahrazena lysinem (GAG na AAG) 2. nejrozšířenější typ abnormálního hemoglobinu, alelová frekvence 55% Thajsko V oblastech JV Asie - Kambodža a Indie, Turecko, Řecko, Madagaskar na Filipíny Hb. E - odolnější proti malarické nákaze (zatím neidentifikovaná abnormalita ve vlastnostech membrány červených krvinek) Homozygoti Hb. EE nejsou postiženi tak silně Hemoglobin C Hb. C vzniká mutací v beta řetězci Hb. A 1, kde kyselina glutamová na 6. pozici je nahrazena lysinem. Jedná se o jedno a totéž místo jako v případě Hb. S, ale místo valinu je zde již zmíněný lysin. Lokalizován do západní Afriky, nejvyšší frekvence dosahuje v Burkině Faso a Mali (frekvence se zde pohybuje mezi 2 -30%) U nositelů hemoglobinu C se opět předpokládá větší rezistence k malarické nákaze Homozygoti CC trpí hemolytickou anémií, která však není tak nebezpečná jako anémie srpkovitá Heterozygoti AC jsou v podstatě bez zdravotních obtíží Plasmodium není schopno se množit v buňkách u homozygotů CC Heterozygotů AC je riziko onemocnění malárií o 29% nižší než u nositelů zdravého hemoglobinu, zatímco u homozygotů pro hemoglobin CC je riziko onemocnění nižší o 93% Na rozdíl od předchozích variant abnormálního hemoglobinu se ukazuje, že přítomnost hemoglobinu Hb. C chrání lidi před infekcí malárií lépe v homozygotním stavu (Hb. CC) než v heterozygotním stavu.

Další hemoglobinopatie Existují ještě další varianty hemoglobinu jako např. hemoglobin Hb. D, také zvaný

Další hemoglobinopatie Existují ještě další varianty hemoglobinu jako např. hemoglobin Hb. D, také zvaný hemoglobin Los Angeles nebo hemoglobin D-Punjab (mutace na 121. pozici - kyselina glutamová za glutamin), který dosahuje nejvyšších frekvencí v Indii v Pandžábu. Objevuje se také v Anglii a v afrických a amerických populacích afrického původu a v karibské oblasti. Tato mutace nezpůsobuje žádné klinické potíže, na rozdíl od ostatních hemoglobinopatií. Hb. D a další varianty jsou užívány ke studiu migrace populací v historii a změn v populační struktuře asijského obyvatelstva. K tomu bylo např. využito 24 abnormálních variant hemoglobinu, které se vyskytují podél Hedvábné stezky a zahrnují Hb. D, Hb. G-Taipei (na 22. pozici kyselina glutamová za glycin) a Hb. G-Coushatta (na 22. pozici kyselina glutamová za alanin). Tyto varianty měly vzniknout ve střední Asii, jsou rozšířeny mezi jednotlivými etnickými skupinami, které obývají oblast podél Hedvábné stezky v Číně. Podobně varianty Hb. S a Hb. J (59. pozice lysin za asparagin) a další varianty jsou afrického původu a rozšířily se do dalších oblastí prostřednictvím obchodních styků.